施敏 魏佳明袁惠 郭志華

摘要? 目的：通過(guò)生物信息學(xué)從鐵死亡角度篩選治療心力衰竭的中藥，為心力衰竭的治療開(kāi)辟新途徑。方法：在GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索與心力衰竭相關(guān)的符合條件的數(shù)據(jù)集，利用R軟件進(jìn)行l(wèi)imma差異分析獲得心力衰竭的差異表達(dá)靶點(diǎn)，在FerrDb平臺(tái)收集與鐵死亡相關(guān)靶點(diǎn)，將鐵死亡靶點(diǎn)與心力衰竭差異表達(dá)靶點(diǎn)取交集后構(gòu)建蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)分析，利用R軟件對(duì)共同靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）及京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）富集分析。借助HERB數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共同靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的天然藥物成分和中藥，利用AutoDock軟件對(duì)天然藥物成分及其所對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)后進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果：GEO數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出數(shù)據(jù)集2個(gè)，通過(guò)limma差異分析后得到14 093個(gè)靶點(diǎn)，得到與鐵死亡相關(guān)靶點(diǎn)214個(gè)，鐵死亡與心力衰竭差異表達(dá)靶點(diǎn)取交集得到共同靶點(diǎn)176個(gè)，利用共同靶點(diǎn)構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)與拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)分析得到關(guān)鍵靶點(diǎn)抑癌基因（TP53）、原癌基因（JUN）、泛素C（UBC）、腺苷酸活化蛋白激酶（MAPK）14、MAPK3、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等。GO及KEGG富集分析顯示心力衰竭的發(fā)病從鐵死亡角度或與細(xì)胞對(duì)化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)、次級(jí)溶酶體、黑色素體、自噬體、線粒體外膜、基底質(zhì)膜核、氧化還原酶活性、鐵離子結(jié)合、脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化、叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoXO）信號(hào)通路等相關(guān)。檢索HERB數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果顯示，黃連素、醉茄素A、血根堿等近80種天然藥物成分以及白鮮皮、半枝蓮、蒼術(shù)、穿心蓮、防風(fēng)等100余種中藥或可通過(guò)作用于關(guān)鍵靶點(diǎn)治療心力衰竭。分子對(duì)接結(jié)果顯示JUN與黃連素、MAPK14與醉茄素A、MAPK3與血根堿結(jié)合較好。結(jié)論：通過(guò)生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃連素、醉茄素A、血根堿等天然藥物成分以及黃連、防己、黃柏、延胡索、牛膝、吳茱萸、黃芪、丹參等中藥或可作用于TP53、MAPK14、MAPK3、JUN、STAT3等靶點(diǎn)治療心力衰竭。

關(guān)鍵詞? 心力衰竭；鐵死亡；生物信息學(xué)；靶點(diǎn)；中藥

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.001

Chinese Herbs for Treatment of Heart Failure Based on the Perspective of Iron Death

SHI Min， WEI Jiaming， YUAN Hui， GUO Zhihua

Hunan Province Key Laboratory of TCM Intelligent Diagnosis and Prevention of Chronic Diseases， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， Hunan， China

Corresponding Author? GUO Zhihua， E-mail： guozhihua112@163.com

Abstract? Objective：To screen traditional Chinese medicine for the treatment of heart failure（HF） based on the perspective of iron death.Methods：HF related eligible datasets in GEO database were retrieved，limma differential analysis were carry out to obtain HF differential expression targets using R software，iron death related targets were collected on FerrDb platform，protein-protein interaction network was constructed after intersection（PPI） of iron death targets and HF differential expression targets，and topological properties of the network were analyzed.Gene ontology（GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analysis were performed for common targets using R software.The HERB database was used to search the compounds and traditional Chinese medicine corresponding to the common target，and the small molecule compounds and their corresponding targets were used to carry out molecular pairs.Results：Two datasets were screened from GEO database，there were 14 093 targets? obtained through limma differential analysis，214 targets related to iron death were obtained through collection，176 targets were obtained through intersection of iron death and HF differential expression targets，and key targets TP53，JUN，UBC，MAPK14，MAPK3，STAT3，EGFR，etc. were obtained through PPI network construction and topological property analysis of common targets of iron death and HF differential expression.The enrichment analysis of GO and KEGG showed that HF was related to cell response to chemical stress，oxidative stress，secondary lysosome，melanosome，autophage，outer membrane of mitochondria，nucleus of basement membrane，oxidoreductase activity，iron binding，lipid and atherosclerotic，F(xiàn)oXO signal pathway，etc. from the perspective of iron death.The results of searching HERB database showed that nearly 80 kinds of compounds of natural drugs，such as berberine，withaferin A，sanguinarine，and more than 100 kinds of traditional Chinese medicines，such as cortex dictamni，scutellaria barbata，atractylodes，andrographis paniculata，and fangfeng could be used to treat HF by acting on key targets.Molecular docking results showed that JUN and berberine，MAPK14 and withaferin A，MAPK3 and sanguinarine could well combine.Conclusion：Through bioinformatics research，it is found that with berberine，withaferin A，sanguinarine and other compounds，as well as some traditional Chinese medicines such as Coptis，Radix Stephaniae，Cortex Phellodendri，Rhizoma Corydalis，Radix Achyranthes，F(xiàn)ructus Evodiae，Radix Astragali，Radix Salviae Miltiorrhizae can act on TP53，MAPK14，MAPK3，JUN，STAT3，and other targets to treat HF.

Keywords? ??heart failure; iron death; bioinformatics; targets; Chinese herbs

基金項(xiàng)目? 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.82174343）；湖南省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（No.2022SK2012）；“一方”研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（No.2023YF10）；湖南省研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（No.QL20230197）

作者單位? 湖南中醫(yī)藥大學(xué)慢病中醫(yī)智能診斷與治未病湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（長(zhǎng)沙 410208）

通訊作者? 郭志華，E-mail：guozhihua112@163.com

引用信息? 施敏，魏佳明，袁惠，等.基于鐵死亡角度治療心力衰竭中藥的篩選［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（2）：193-200.

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟疾病終末期表現(xiàn)的一種復(fù)雜的臨床綜合征，已成為21世紀(jì)最為重要的心血管病癥［1-2］。隨著我國(guó)人口老齡化的加速，心力衰竭的發(fā)病率日漸上升，且病人生存率極低［3-4］。鐵死亡是一種以鐵依賴(lài)性為主要的非凋亡形式的細(xì)胞死亡，涉及鐵代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝3個(gè)過(guò)程。研究表明，抑制心肌細(xì)胞的鐵死亡可預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，中藥在治療心力衰竭方面有一定優(yōu)勢(shì)［5］，但目前針對(duì)鐵死亡與心力衰竭的研究較少，仍有許多問(wèn)題亟待解決，探究鐵死亡的發(fā)生機(jī)制將為心力衰竭防治提供新的靶點(diǎn)。因此，本研究通過(guò)生物信息學(xué)從鐵死亡角度分析治療心力衰竭的靶點(diǎn)和通路，并篩選出相關(guān)中藥，以期為心力衰竭的治療提供新的思路和參考。

1? 資料與方法

1.1? 心力衰竭數(shù)據(jù)集收集及疾病靶點(diǎn)差異分析

通過(guò)GEO數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gds/）檢索與心力衰竭相關(guān)的數(shù)據(jù)集，以樣本量大于50，同時(shí)包含正常樣本以及疾病樣本為篩選標(biāo)準(zhǔn)。將篩選得到的數(shù)據(jù)集矩陣進(jìn)行規(guī)范化數(shù)據(jù)整理后，通過(guò)R軟件的limma包對(duì)數(shù)據(jù)集中的靶點(diǎn)進(jìn)行差異分析，設(shè)置錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）＜0.05及表達(dá)差異倍數(shù)（fold change，F(xiàn)C）＞1，得到靶點(diǎn)差異分析火山圖。

1.2? 鐵死亡相關(guān)靶點(diǎn)收集

通過(guò)FerrDb平臺(tái)（http：//www.zhounan.org/ferrdb/）收集與鐵死亡相關(guān)的靶點(diǎn)，包括鐵死亡驅(qū)動(dòng)因子、抑制因子、標(biāo)記因子。

1.3? 共同靶點(diǎn)的蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)

將收集得到的鐵死亡相關(guān)靶點(diǎn)與差異分析得到的心力衰竭靶點(diǎn)取交集得到二者之間的共同靶點(diǎn)。將共同靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//string-db.org/），設(shè)置物種為“Homo sapiens”，得到與鐵死亡相關(guān)的心力衰竭靶點(diǎn)間的PPI網(wǎng)絡(luò)，并將其導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1軟件對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)分析。

1.4? 共同靶點(diǎn)的基因本體（GO）及京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）富集分析

將分析得到的共同靶點(diǎn)借助R軟件進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，以了解分析得到的靶標(biāo)蛋白在信號(hào)通路中的作用，直觀地得到鐵死亡干預(yù)心力衰竭的可能途徑。

1.5? 治療心力衰竭的天然藥物成分和中藥篩選

在HERB數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//herb.ac.cn/）檢索共同靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的天然藥物成分和中藥，并將檢索得到的天然藥物成分導(dǎo)入中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫(kù)和分析平臺(tái)（TCMSP）數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選類(lèi)藥性（DL）≥0.18、口服生物利用度（OB）≥30%的天然藥物成分。

1.6? 分子對(duì)接

檢索PDB數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.rcsb.org/）下載共同靶點(diǎn)的3D結(jié)構(gòu)PDB格式，運(yùn)用PyMOL軟件和AutoDock軟件對(duì)靶標(biāo)蛋白質(zhì)進(jìn)行去水、加氫、原子類(lèi)型定義、電荷計(jì)算等預(yù)處理后輸出為pdbqt格式。在PubChem平臺(tái)（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下載天然藥物成分的2D結(jié)構(gòu)，將其導(dǎo)入到Chem3D軟件進(jìn)行能量最小化，保存為mol2格式，再將mol2格式文件導(dǎo)入AutoDock Vina1.5.6軟件加上電荷和非極性氫，保存為pdbqt格式文件，最后進(jìn)行分子對(duì)接，并將對(duì)接結(jié)果導(dǎo)入PyMOL進(jìn)行可視化處理。

2? 結(jié)? 果

2.1? 心力衰竭疾病靶點(diǎn)與鐵死亡相關(guān)靶點(diǎn)收集

通過(guò)GEO數(shù)據(jù)庫(kù)檢索得到GSE57345和GSE120895數(shù)據(jù)集。GSE57345數(shù)據(jù)集包含樣本量319例，標(biāo)題為“RNA-SeqI dentifies novel myocardial gene expression signatures of heart failure”，該數(shù)據(jù)集包含疾病樣本177例，正常對(duì)照樣本136例。GSE120895數(shù)據(jù)集包含樣本量55例，標(biāo)題為“Correlation of clinical parameters of heart failure with my ocardial gene expression indilated cardiomyo pathy”，該數(shù)據(jù)集包含疾病樣本8例，正常對(duì)照樣本47例，其發(fā)表于2021年10月5日。將篩選出的數(shù)據(jù)集下載導(dǎo)出并進(jìn)行數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理后進(jìn)行l(wèi)imma差異分析，共得到差異表達(dá)的靶點(diǎn)14 093個(gè)，見(jiàn)圖1。通過(guò)FerrDb平臺(tái)共收集到鐵死亡相關(guān)靶點(diǎn)214個(gè)。

2.2? 靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)分析

將心力衰竭差異表達(dá)靶點(diǎn)與鐵死亡相關(guān)靶點(diǎn)取交集得到共同靶點(diǎn)176個(gè)，見(jiàn)圖2。將共同靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)得到PPI網(wǎng)絡(luò)，詳見(jiàn)圖3，然后導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)的分析得到中介中心性（betweenness centrality）、接近中心性（closenesss centrality）、度值（Degree），通過(guò)2次篩選所有條件都大于中位值得到的核心靶點(diǎn)見(jiàn)表1，構(gòu)建的核心網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖見(jiàn)圖4。

2.3? 共同靶點(diǎn)的KEGG及GO富集分析

GO富集分析結(jié)果見(jiàn)圖5，其中生物過(guò)程中對(duì)刺激的反應(yīng)、代謝過(guò)程、生物調(diào)節(jié)等相關(guān)性較高；在細(xì)胞組分中，次級(jí)溶酶體、黑色素體、自噬體、線粒體外膜、基底質(zhì)膜核等所占比例大；在分子功能中蛋白結(jié)合、鐵離子結(jié)合、氧化還原酶活性影響相對(duì)靠前。

KEGG通路富集分析結(jié)果見(jiàn)圖6，主要與膀胱癌、脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化、叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoXO）信號(hào)通路、晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體（AGE-RAGE）信號(hào)通路等相關(guān)。

2.4? 治療心力衰竭的中藥及天然藥物成分篩選

借助HERB數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索得到核心靶點(diǎn)的對(duì)應(yīng)天然藥物成分，并將得到的化合物導(dǎo)入TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選得到滿(mǎn)足DL≥0.18、OB≥30%條件的100余種天然藥物成分以及中藥80余種。詳見(jiàn)表2。

2.5? 關(guān)鍵靶點(diǎn)和天然藥物成分的分子對(duì)接

將中藥網(wǎng)絡(luò)圖拓?fù)浞治龅玫降那?位核心靶點(diǎn)與其相關(guān)的前3位天然藥物成分進(jìn)行分子對(duì)接，得到的對(duì)接能量見(jiàn)表3。其中，原癌基因（JUN）與黃連素（berberine）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）14與醉茄素A（withaferin A）、MAPK3與血根堿（sanguinarine）結(jié)合較好。詳見(jiàn)圖7。

3? 討? 論

心力衰竭是由各種原因?qū)е碌男呐K疾病的終末階段，為當(dāng)今社會(huì)常見(jiàn)的嚴(yán)重疾病，具有發(fā)病率高和死亡率高的特點(diǎn)。許多中藥在治療心力衰竭方面具有一定療效，但具體有效成分和作用機(jī)制不明確。鐵是人體多種生理活動(dòng)所必需的微量元素之一，而鐵的代謝平衡對(duì)人體生命活動(dòng)至關(guān)重要［6］。鐵死亡是一種鐵依賴(lài)的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物積累引發(fā)的細(xì)胞死亡［7］，與細(xì)胞凋亡、程序性壞死等同屬受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展［8］，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)鐵的代謝與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展存在一定關(guān)系［9］。

本研究通過(guò)生物信息學(xué)分析篩選得到黃連、防己、黃柏、延胡索、牛膝、吳茱萸、黃芪、丹參等可能從鐵死亡角度治療心力衰竭前10位的靶點(diǎn)有抑癌基因（TP53）、JUN、MAPK14、泛素C（UBC）、MAPK3、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、Harvery鼠肉瘤病毒癌基因（HRAS）、甾體激素受體共激活因子（SRC）、選擇性自噬接頭蛋白（SQSTM1），GO功能分析及KEGG通路富集分析發(fā)現(xiàn)與對(duì)化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)、次級(jí)溶酶體、黑色素體、自噬體、線粒體外膜、基底質(zhì)膜核、氧化還原酶活性、鐵離子結(jié)合、脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化、FoXO信號(hào)通路等相關(guān)。

TP53基因位于17號(hào)染色體上，編碼蛋白對(duì)多種細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)或代謝改變，TP53活化后，誘導(dǎo)Bax轉(zhuǎn)錄，從胞漿轉(zhuǎn)移到線粒體中，促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［10］，而心肌細(xì)胞的凋亡和線粒體代謝異常都與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。Pipicz等［11］研究結(jié)果表明，在心肌細(xì)胞中STAT3可促進(jìn)心肌分化、血管成分形成和細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)，且可保護(hù)心肌免受缺血/再灌注損傷，證明STAT3的表達(dá)對(duì)心力衰竭有改善作用。MAPK存在于人體大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞的分化、增殖、凋亡及炎癥反應(yīng)等多項(xiàng)活動(dòng)，本研究結(jié)果也表明心力衰竭可能與MAPK3、MAPK14的表達(dá)異常有關(guān)。

通過(guò)關(guān)鍵靶點(diǎn)計(jì)算分析可得到天然藥物成分有黃連素、醉茄素A、血根堿等，分子對(duì)接結(jié)果顯示，JUN與黃連素、MAPK14與醉茄素A、MAPK3與血根堿結(jié)合較好。黃連素來(lái)源于黃連、防己、黃柏、延胡索、牛膝、吳茱萸等，曾志聰?shù)龋?2］研究表明黃連素可提高慢性心力衰竭左室射血分?jǐn)?shù)。何艷等［13-14］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證明黃連素可通過(guò)抑制Toll樣受體4（TLR4）信號(hào)傳導(dǎo)減少心肌損傷，減少心力衰竭后并發(fā)癥，抑制慢性心力衰竭炎性反應(yīng)。于丁等［15］研究報(bào)道黃連素可通過(guò)增加心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，增強(qiáng)心肌收縮力，發(fā)揮正性肌力作用而緩解心力衰竭。醉茄素A來(lái)源于醉茄，有調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化等功效，可通過(guò)促進(jìn)自噬體與溶酶體融合，抑制由缺血/再灌注導(dǎo)致的自噬水平升高，緩解心肌組織損傷，從而改善心功能和心力衰竭癥狀［16］。郭蕊［17］研究結(jié)果表明醉茄素A可改善缺血/再灌注損傷后的心功能，縮小心肌壞死區(qū)域面積，并可活化Bcl-2、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑制線粒體凋亡，降低心肌細(xì)胞凋亡率，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。血根堿來(lái)源于砂仁、桑白皮、延胡索、元胡等，可通過(guò)抑制活性氧產(chǎn)生、活化血紅素加氧酶-1（HO-1）/還原型輔酶氧化酶Ⅱ（NOX2）途徑改善微循環(huán)，恢復(fù)心肌缺血病變區(qū)血流量；此外，血根堿還可通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路減輕心肌組織炎癥反應(yīng)，通過(guò)降低心肌組織中炎性因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，減少缺血缺氧對(duì)心肌功能的損傷［18-19］。近年來(lái)，研究表明黃連、防己、延胡索等用于心力衰竭的治療可獲良效［20-23］。

本研究篩選得到的中藥還可通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝過(guò)程減少鐵死亡達(dá)到治療心力衰竭的效果。鐵是人體內(nèi)必需的微量元素之一，參與氧輸送、線粒體呼吸功能以及DNA的合成。廖君等［24］研究發(fā)現(xiàn)以黃芪為君藥組成的腦泰方可以通過(guò)抑制鐵調(diào)節(jié)蛋白Hepcidin分泌，促進(jìn)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Fpn表達(dá)，增加鐵離子外排，減少細(xì)胞內(nèi)鐵聚集。健脾生血片中含有黃芪、茯苓等，李貴平等［25］研究發(fā)現(xiàn)健脾生血片可通過(guò)抑制鐵調(diào)素高表達(dá)、增加鐵利用， 提供足量鐵元素，從而治療慢性心力衰竭伴貧血。氨基酸是心肌能量代謝的底物之一，是氧化代謝生成三磷酸腺苷（ATP）的主要來(lái)源，氨基酸不僅可減輕心肌在缺血再灌注、心力衰竭和心肌梗死中的損傷，還有調(diào)節(jié)血脂、清除氧自由基的作用，可阻止缺血時(shí)的心肌損傷［26］。鐘凌云等［27］研究發(fā)現(xiàn)黃連可調(diào)節(jié)大鼠氨基酸代謝。姬海南等［28］研究表明吳茱萸湯可調(diào)節(jié)大鼠氨基酸代謝、能量代謝及脂代謝等。脂質(zhì)代謝異常會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，分泌多種促炎介質(zhì)和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和斑塊的生長(zhǎng)，進(jìn)一步導(dǎo)致心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，成為心力衰竭的高危因素之一［29］。心元膠囊中含有丹參等，景秀梅等［30］臨床研究發(fā)現(xiàn)其可有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝水平，改善心功能，緩解心力衰竭。芪藶強(qiáng)心膠囊主要由黃芪、丹參等組成，可提高脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)及利用率，改善心肌能量代謝紊亂，治療心力衰竭［31］。

本研究通過(guò)生物信息學(xué)分析得到了從鐵死亡角度治療心力衰竭的靶點(diǎn)、中藥和天然藥物成分。其結(jié)果在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中均有相關(guān)研究證明，與心力衰竭的治療有一定的關(guān)聯(lián)性。但關(guān)于上述成分是否能明確成為治療心力衰竭的天然藥物成分及其發(fā)揮作用的具體機(jī)制，仍需要探究和證明。在臨床試驗(yàn)中，中藥成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)多、途徑豐富，研究方向可能不明確。通過(guò)生物信息學(xué)對(duì)其關(guān)鍵成分、靶點(diǎn)進(jìn)行探討，則可使“藥物-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)可視化，也為未來(lái)的研究指明了方向，在臨床研究中具有一定意義。

參考文獻(xiàn)：

［1］? TIAN J，YAN J J，ZHANG Q，et al.Analysis of re-hospitalizations for patients with heart failure caused by coronary heart disease：data of first event and recurrent event［J］.Therapeutics and Clinical Risk Management，2019，15：1333-1341.

［2］? 中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告編寫(xiě)組.中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019概要［J］.中國(guó)循環(huán)雜志，2020，35（9）：833-854.

［3］? 胡盛壽，高潤(rùn)霖，劉力生，等.《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》概要［J］.中國(guó)循環(huán)雜志，2019，34（3）：209-220.

［4］? 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專(zhuān)家委員會(huì)，中國(guó)藥師協(xié)會(huì).心力衰竭合理用藥指南（第2版）［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2019，11（7）：1-78.

［5］? 彭可玲，賈曉艷，王華，等.鐵死亡與心力衰竭的研究進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2022，43（5）：432-434;449.

［6］? 趙悄雅，常恒瑞，常彥忠.細(xì)胞鐵死亡的形態(tài)學(xué)特征及相關(guān)疾病治療［J］.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2023，50（6）：1286-1295.

［7］? BROWN C W，MERCURIO A M.Ferroptosis resistance mediated by exosomal release of iron［J］.Molecular & Cellular Oncology，2020，7（3）：1730144.

［8］? 段玉，公永太.鐵死亡與年齡相關(guān)性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2022，30（7）：131-134.

［9］? 王新羽，張霖柯，符艾青，等.鐵死亡在心血管疾病中的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2022，32（17）：61-66.

［10］? 龔朝建，黃宏斌，徐柯，等.microRNAs與TP53基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展［J］.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2012，39（12）：1133-1144.

［11］? PIPICZ M，DEMJN V，SRKZY M，et al.Effects of cardiovascular risk factors on cardiac STAT3［J］.International Journal of Molecular Sciences，2018，19（11）：3572.

［12］? 曾志聰，吳偉，林豐夏，等.黃連素治療慢性心力衰竭的Meta分析［J］.吉林中醫(yī)藥，2018，38（7）：836-839.

［13］? 何艷，張恩浩，鐘國(guó)強(qiáng)，等.黃連素抑制慢性心衰大鼠心肌炎性反應(yīng)［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，33（6）：718-721.

［14］? 吳慶玲，周祖玉，徐建國(guó).黃連素對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17（13）：1956-1958.

［15］? 于丁，李倩，于永燕，等.小檗堿聯(lián)合卡托普利預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.河北醫(yī)藥，2011，33（10）：1445-1447.

［16］? 郭蕊，宋慧芳，康毅.醉茄素A通過(guò)調(diào)節(jié)自噬緩解心肌細(xì)胞缺血/再灌注（缺氧/復(fù)氧）損傷［J］.中國(guó)病理生理雜志，2021，37（8）：1361-1366.

［17］? 郭蕊.醉茄素A在心肌缺血/再灌注損傷中的保護(hù)作用與尼古丁致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的機(jī)制研究［D］.太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2019.

［18］? 葉楨干，王雪靜.血根堿通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路減輕心肌缺血再灌注損傷［J］.河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，37（1）：18-21.

［19］? 王玲，干學(xué)東.血根堿對(duì)脂多糖致H9C2細(xì)胞氧化損傷的改善作用［J］.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2018，35（10）：1451-1456.

［20］? 劉卓超，黃小靖，曾志聰.黃連生物堿改善心力衰竭的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制研究［J］.西部中醫(yī)藥，2022，35（4）：42-47.

［21］? 李白雪，吳文軍，黎桂玉，等.木防己湯對(duì)野百合堿誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓致右心衰模型大鼠的改善作用及基于核受體LXR調(diào)控的作用機(jī)制研究［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2021，32（6）：1324-1327.

［22］? 郭俊玲，吳曼，李穎，等.基于MAPK/ERK信號(hào)通路探究延胡索乙素對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠的心肌保護(hù)作用［J］.中國(guó)藥師，2022，25（5）：765-771.

［23］? 李樹(shù)榮，范有龍，丁麗紅，等.吳茱萸熱罨包治療虛寒型心衰并發(fā)胃腸功能紊亂的療效觀察［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2020，39（11）：68-69.

［24］? 廖君，王建君，余清平，等.益氣活血腦泰方干預(yù)腦缺血后鐵代謝相關(guān)機(jī)制研究［J］.世界中醫(yī)藥，2021，16（22）：3331-3336.

［25］? 李貴平，歐陽(yáng)慧，楊曉云.健脾生血片治療慢性心力衰竭伴貧血的臨床效果［J］.世界中醫(yī)藥，2019，14（1）：149-153.

［26］? 楊春陽(yáng)，黃鈺婷，樊官偉.支鏈氨基酸代謝與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2022，20（14）：2558-2560.

［27］? 鐘凌云，廖智慧，龔千鋒，等.基于代謝組學(xué)研究姜制對(duì)黃連藥性的影響［J］.中草藥，2013，44（22）：3177-3181.

［28］? 姬海南，王朋倩，吳茵，等.基于UHPLC-MS的吳茱萸湯影響虛寒嘔吐大鼠尿液代謝譜的研究［J］.中草藥，2019，50（18）：4352-4363.

［29］? 王威儀，張彬，季漢華，等.脂滴與心力衰竭的研究進(jìn)展［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2018，49（1）：69-73.

［30］? 景秀梅，張敏，儲(chǔ)紅梅，等.心元膠囊聯(lián)合體重管理對(duì)慢性充血性心力衰竭肥胖病人脂質(zhì)代謝、心功能的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2021，19（1）：115-118.

［31］? 王亞紅.芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心梗后心力衰竭大鼠脂質(zhì)代謝的影響及作用機(jī)制分析［J］.中國(guó)合理用藥探索，2018，15（11）：37-41.

（收稿日期：2023-03-11）

（本文編輯王麗）