吳玉嬌　姜荊　劉學伍

患者，女，18歲，因“走路不穩(wěn)、寫字困難5年”就診于本院神經(jīng)內(nèi)科。5年前患者出現(xiàn)走路不穩(wěn)、寫字困難，行走需人攙扶，運動后加重，有晨輕暮重現(xiàn)象，擺臂正常，無肌肉萎縮，無四肢不自主抖動，無嗅覺減退、便秘、快速動眼期睡眠行為障礙，無飲水嗆咳、吞咽困難及言語不利。發(fā)病以來精神、食欲、睡眠、大小便正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級神經(jīng)活動正常，腦神經(jīng)檢查陰性，四肢肌力正常，四肢肌張力增高，直線行走不能，四肢腱反射（），雙側(cè)病理征陰性，深淺感覺正常，腦膜刺激征陰性，右足內(nèi)翻。眼科檢查未見K-F環(huán)。血常規(guī)、紅細胞沉降率、血生化、凝血功能、血清銅、血清銅藍蛋白、甲狀腺功能、風濕系列檢查未見明顯異常。顱腦磁共振平掃＋磁敏感加權(quán)成像未見明顯異常。診斷考慮：運動誘發(fā)肌張力障礙？多巴反應性肌張力障礙（DRD）？

給予患者美多芭（產(chǎn)自上海羅氏制藥有限公司，每片含左旋多巴200 mg，芐絲肼50 mg）早晚各口服1/4片， 服藥次日癥狀改善。取患者靜脈血3 mL送全外顯子組測序，結(jié)果顯示患者GCH1基因存在c.626＋2T＞A的雜合變異（圖1），HGMDpro數(shù)據(jù)庫未見報道。該變異在gnomAD普通人數(shù)據(jù)庫東亞人群中的頻率為0（PM2_Supporting）；存在功能缺失（LOF）致病機制的基因的經(jīng)典剪切位點變異（PVS1）?；谝陨献C據(jù)，判定該變異為疑似致病性變異（PM2_Supporting＋PVS1）?；颊吣赣H有相似癥狀，對患者父母進行Sanger測序，結(jié)果顯示患者母親GCH1 基因c.626＋2T＞A位點存在雜合變異，而其父親此位點未發(fā)現(xiàn)變異（圖1），結(jié)合基因檢測結(jié)果，該患者確診為DRD。

討論DRD患病率低，大約為5/1 000萬，具有常染色體顯性（AD）或常染色體隱性（AR）遺傳兩種方式，其中AD更為常見。目前發(fā)現(xiàn)與之有關(guān)的基因包括編碼三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1（GCH1）、酪氨酸羥化酶（TH）、6-丙酮酸四氫生物蝶呤合酶、墨蝶呤還原酶和醌二氫蝶啶還原酶的基因[1]。GCH1基因突變是AD中最常見的病因，所有DRD病例當中大約有50%是由GCH1突變引起的[2]。GCH1基因位于人類14號染色體（14q22.1-q22.2）上，GCH1是催化四氫生物蝶呤（BH4）合成的第一種酶，也是限速酶，將三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為D-赤7，8-二氫新蝶呤三磷酸。TH催化左旋酪氨酸生成左旋多巴，是催化多巴胺合成的限速酶，BH4是TH的輔因子，其缺乏會限制多巴胺或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成，從而導致肌張力障礙[3-4]。DRD的臨床癥狀具有晝夜波動的特點，這可能與BH4的半衰期短有關(guān)。GCH1雜合變異的患者通常合成的BH4水平較低，無法滿足全天BH4的消耗，導致癥狀晨輕暮重[5]。

DRD中最明顯的表型是發(fā)生在兒童早期的肢體為主的肌張力障礙，且小劑量左旋多巴即可明顯改善癥狀。這種疾病通常表現(xiàn)為由足部肌張力障礙引起的步態(tài)障礙，后期發(fā)展為帕金森綜合征和癥狀晝夜波動。初始癥狀通常為因足部屈曲-內(nèi)翻（馬蹄內(nèi)翻足姿勢）導致的步態(tài)困難。肌張力障礙可逐漸進展到全身，一般不發(fā)生智力、

小腦、感覺和自主神經(jīng)障礙[6]。本例家系先證者兒童期起病，表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，寫字困難，服用小劑量左旋多巴后癥狀明顯改善，符合DRD臨床特征。

DRD初始癥狀偶爾也會表現(xiàn)為手臂肌張力障礙、手的姿勢性震顫或動作遲緩，與帕金森?。≒D）癥狀相似。GCH1變異也是PD發(fā)生的危險因素之一，在GCH1基因突變的家族中有DRD和PD同時存在的現(xiàn)象，一些罕見的GCH1雜合變異與黑質(zhì)紋狀體細胞丟失有關(guān)，患者可在成年期表現(xiàn)為PD[7]。因此對于GCH1突變患者需長期隨訪。遺傳性痙攣性截癱（HSP）主要表現(xiàn)為下肢進行性無力和痙攣，與DRD具有相似癥狀。引起DRD、PD和HSP的GCH1突變發(fā)現(xiàn)于蛋白質(zhì)的重疊區(qū)域，從而降低了突變位點單獨影響表型的可能性，因此，其他遺傳或環(huán)境修飾因素可能在疾病表現(xiàn)和突變中起作用[8]。許多DRD患者可出現(xiàn)下肢深反射活躍、踝陣攣和（或）紋狀體趾（大踇趾的張力障礙性伸展），DRD臨床表現(xiàn)多樣，除運動癥狀外，還可伴隨焦慮、抑郁、強迫癥、睡眠障礙等非運動癥狀，因為DRD也是催化5-羥色胺合成的色氨酸羥化酶的輔助因子，其水平的降低與精神疾病共?。ㄈ缫钟舭Y）有關(guān)[9]。因此該病需與PD、HSP相鑒別，可通過患者的臨床表現(xiàn)、對小劑量左旋多巴的藥物反應性以及基因檢測進行鑒別診斷。

本例先證者基因檢測顯示GCH1基因c.626＋2T＞A位點存在雜合變異，為疑似致病點突變，該突變導致相應蛋白編碼錯誤，失去功能，從而發(fā)病。其母親有類似癥狀，且存在與先證者同樣的突變位點。先證者及其母親均為雜合子，符合AD發(fā)病機制。女性 GCH1變異攜帶者的外顯率（約 87%）明顯高于男性（約 38%）。雌性小鼠的5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺能神經(jīng)元中GCH1 mRNA表達水平低于雄性小鼠[10]。本例家系中的2例患者均為女性，符合之前報道。這些與性別相關(guān)的差異提示性激素或X連鎖修飾基因與GCH1突變基因功能之間的可能關(guān)系。

綜上，DRD患病率低，女性多見，具有臨床和基因異質(zhì)性，易與其他疾病混淆，致使診斷延遲，基因檢測有助于早期診斷。對于GCH1基因突變患者，需長期隨訪。

［關(guān)鍵詞］張力障礙；GCH1基因；左旋多巴；基因檢測；早期診斷

［中圖分類號］R745.1［文獻標志碼］B

作者聲明：吳玉嬌、劉學伍參與了研究設(shè)計；吳玉嬌、姜荊參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強）