萬志榮，馮濤

1982年Mclellan等[1]首次報道了一例59歲的帕金森病(PD)女性患者，患者在疾病初期對左旋多巴療效滿意，但5年后出現左旋多巴相關異動癥(LID)，開始是間斷發(fā)生，隨著疾病進展，異動逐漸加重，嚴重時持續(xù)2～3 h,作者稱該患者存在“脆性左旋多巴反應”?；颊邔τ谕庠葱宰笮喟偷木彌_能力極差，在正常劑量范圍內，極易出現左旋多巴誘導的LID[1]。但此后臨床對此現象關注度不高，相關綜述或研究類文章偏少。目前本概念并無統(tǒng)一的共識，譬如：哪些人群容易發(fā)生？有哪些因素參與其中？單次多大左旋多巴劑量發(fā)生LID符合脆性左旋多巴反應？如何區(qū)分脆性左旋多巴反應和普通異動癥(DK)？預防、治療方法有哪些？[1-3]?；谏鲜鲈?，本文系統(tǒng)介紹脆性左旋多巴反應的臨床特征和診治進展，以期有助于加深對此臨床現象的認識。

1 脆性左旋多巴反應現象的由來

首先提出“脆性”這個概念其實是指糖尿病中最嚴重的一種類型，臨床上又稱不穩(wěn)定性糖尿病，指患者的血糖忽高忽低導致病情難以穩(wěn)定的狀況，這些患者大多具有瘦弱、營養(yǎng)不良的特點[4]。Mclellan等[1]報道了1例體質量54 kg，病程12年的PD女性患者，她每天服用300 mg奧芬那君(抗毒蕈堿藥)和5片信尼麥(含左旋多巴、卡比多巴)，出現嚴重運動遲緩(關期)和異動(開期)，關期狀態(tài)患者四肢活動受限，而開期狀態(tài)異動劇烈，異動持續(xù)2～3 h，嚴重影響生活和工作。后通過每次服用40 mg左旋多巴和10 mg芐絲肼，每隔30～150 min服用一次，每天左旋多巴、芐絲肼總量分別為520 mg、120 mg情況下，異動得到了明顯控制。作者稱該患者屬于脆性左旋多巴反應，且發(fā)現異動出現與左旋多巴和芐絲肼單次劑量有關，如果每次左旋多巴和芐絲肼分別低于50 mg、12.5 mg，就不發(fā)生明顯異動。

2 脆性左旋多巴反應和DK

DK的臨床定義是在服用多巴胺能藥物之后出現的一系列的肌張力障礙或舞蹈樣的不自主運動，與疾病進展和多巴胺能藥物使用有關，是PD常見的并發(fā)癥，不同程度影響PD患者的日常生活，嚴重時具有一定致殘性[5]。本文討論的脆性左旋多巴反應現象屬于DK的一種特殊表現，它的要點是：(1)強調DK發(fā)生只是與左旋多巴藥物有關。我們知道，多巴能藥物除左旋多巴外，還包括多巴胺受體激動劑(DA)、選擇單胺氧化酶-B抑制劑(MAO-B)和兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑；(2)強調單次左旋多巴劑量和導致DK發(fā)生的嚴重程度。多數學者認為左旋多巴劑量與LID發(fā)生有直接的關系，有觀點認為最小劑量的左旋多巴[(0.66±0.08)mg/(kg·h)]就可產生LID[6]，也有觀點認為日累積左旋多巴劑量達300 mg就可發(fā)生LID[7]，甚至發(fā)現低于50 mg左旋多巴就可誘發(fā)LID[8]。Martinez-Ramirez等[2]指出脆性左旋多巴反應的定義是指：未曾接受腦深部電刺激(DBS)手術的PD患者，如單次左旋多巴劑量在100 mg或以下，就發(fā)生致殘性LID就表明該患者存在“脆性左旋多巴反應”現象，DK致殘性評定根據PD綜合評分量表(UPDRS)-Ⅳ部分第33項進行(需要達到中度及以上病殘)[8]。而單純DK并不強調單次多巴胺藥物劑量和殘疾程度。并將“脆性左旋多巴反應”程度分為中、重度:單次左旋多巴劑量在51～100 mg之間出現“脆性左旋多巴反應”的為中度，單次左旋多巴劑量在50 mg或更小劑量即出現“脆性左旋多巴反應”的則為重度[2]。但也有人指出，脆性左旋多巴反應的定義只是專指那些無法耐受每日最高左旋多巴單次給藥劑量的患者，如果他們能夠耐受更高的給藥劑量，將可以被排除“脆性反應”[2]。另外，該定義把DBS手術后仍然發(fā)生與LID排除在外。筆者結合自身臨床體會，考慮只要患者單次服用100 mg或以下左旋多巴就出現中重度DK表現就符合脆性左旋多巴反應現象，應該強調單次劑量偏小和由此有關導致的致殘性DK，提示患者對于外源性左旋多巴的緩沖能力極差。故還有待臨床更多的多中心研究來驗證該定義的適用性并進一步完善。

左旋多巴用于治療PD已四十余年，依然是用藥金標準[5]。隨著左旋多巴的長期應用，帶來了多種多樣的運動并發(fā)癥，LID就是其中之一[5,10]?；诓煌呐R床研究，PD發(fā)病年齡在40～49、50～59、60～69、70～79和80歲以上的，LID發(fā)生率分別為40%、53%、26%、16%和14%[11]。在疾病的不同階段，LID發(fā)生率也不盡相同，Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)1～1.5期患者往往沒有異動，2～2.5期、3期、4～5期患者發(fā)病率分別為29%、43%和60%以上[11]。但存在脆性左旋多巴反應的患者在H-Y分級1～1.5期就可發(fā)生LID[2]。與左旋多巴應用時間也密切相關，應用左旋多巴1、2、3、4～6、9～15年之后LID發(fā)病率分別為7.5%、25.9%、28%、38.5%和87.8%[11]。但脆性左旋多巴的發(fā)病率目前研究甚少，Martinez-Ramirez等[2]研究是5.5%，期待今后更多的研究。

3 脆性左旋多巴反應的臨床特征和發(fā)病機制

Martinez-Ramirez等[2]曾對345例PD患者參照脆性左旋多巴反應定義分為脆性左旋多巴組19例和非脆性左旋多巴組326例。發(fā)現2組在性別、年齡、體質量、體質量指數(BMI)、病程、左旋多巴均次劑量、左旋多巴服用年限、UPDRS-Ⅲ、Ⅳ等方面都存在顯著性差異。非脆性左旋多巴組女性占29%、年齡(68.1±10.2)歲、體質量(79.6±18.5)kg、BMI(22.3±4.8)、病程(8.9±5.2)年、左旋多巴服用年限(5.9±4.3)年、左旋多巴均次劑量(180.2±72.5)mg、左旋多巴等效劑量(LED)(895.1±501.8)mg，而脆性左旋多巴組女性占58%、年齡(63.4±12.4)歲、體質量(63.5±16.7)kg、BMI(22.3±4.8)、病程(12.6±7.5)年、左旋多巴服用年限(9.8±7.5)年、左旋多巴均次劑量(78.3±25.6)mg、LED(601.6±321.3)mg(均P<0.05)，提示發(fā)生脆性左旋多巴反應現象的患者女性更多，起病年齡更輕，體質量更低，病程更長，左旋多巴服用年限更長，左旋多巴均次劑量和等效劑量更高，這與DK發(fā)生的高危因素相似。根據脆性左旋多巴反應嚴重程度對BR組進行亞組分析，重度組為6例(31.6%)，她們均為女性，病程更長(16.7±10.0)年，有更低的BMI值(19.7±2.9)，接受左旋多巴治療年限也更長，平均達14.6年，LID持續(xù)時間更長(每天達66.7%，中度組為46.2%)，LID致殘度更高，中重度致殘率高達66.7%[2]。提醒需重點關注低齡起病的低體質量女性人群，不要過早服用左旋多巴，如確因病情需要，其單次劑量和累積量均不宜過多。

進一步還發(fā)現脆性左旋多巴組UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評分明顯高于非脆性左旋多巴組(P<0.001)，提示脆性左旋多巴組LID持續(xù)時間更長，達53%，而非脆性左旋多巴組僅為9%；病殘度更高，脆性左旋多巴組中重度病殘達58%，非脆性左旋多巴組為4%；痛性LID發(fā)生率更高，達21%，而非脆性左旋多巴組為4%；肌肉晨痙攣現象發(fā)生率為53%，遠高于非脆性左旋多巴組的29%。這些均表明脆性左旋多巴組LID發(fā)生率及致殘度方面明顯重于非脆性左旋多巴組。而二組在人種、身高、家族史、震顫百分率、H-Y分級、貝克抑郁自評量表(BDI)、PD患者生活質量問卷(PDQ-39)、MAO-B、DA等其他多巴能藥物選擇等方面無差異[2]。

除了上述影響因素外，脆性左旋多巴反應的發(fā)生可能還與其他多種危險因素相關，譬如遺傳因素、疾病亞型、環(huán)境等[2,5,9-18]?？梢愿鶕﨑K發(fā)生的危險因素將脆性左旋多巴影響因素分為可控因素與不可控因素[5]。主要不可控危險因素包括疾病嚴重程度、病程、性別等；可控危險因素為單次左旋多巴劑量和累積劑量、體質量、焦慮等[9-10]。其中，病程、疾病嚴重程度為最顯著的危險因素，提示DK可能與疾病本身最為相關[10-11]。但Martinez-Ramirez等[2]發(fā)現，是否發(fā)生脆性左旋多巴反應與疾病嚴重程度、PD亞型并無明顯相關性(P>0.05)，而與前面所述的女性、低BMI、體質量輕、病程長、單次左旋多巴劑量偏大、LED劑量大等相關，尤其是女性、體質量輕、BMI低是發(fā)生脆性左旋多巴反應的獨立高危因素。諸多研究均表明女性、低體質量是DK發(fā)生的獨立危險因素，這可能是因為女性患者的體質量較低，如果是攝入同等劑量的藥物，體質量低的患者與體質量高的患者比較，藥物在體內的生物利用度要高[5,9-11,17-18]。但關于性別、體質量在LID的發(fā)生機制闡釋方面卻是存在爭論的。Zappia等[19]認為體質量是左旋多巴外周藥代動力學性別差異的重要影響因素，性別對LID的影響，是用體質量/基因差異來間接闡釋。體質量的變化可能導致藥物的外周藥代動力學發(fā)生實質性變化，體質量較輕的PD患者在長期治療過程中，可能會獲得更大的左旋多巴累積劑量。實際工作中，左旋多巴往往又并不根據體質量差異來調整劑量。從而導致我們在臨床上觀察到LID與性別的差異，因為女性患者往往體質量更輕。但2018年的一項關于PD進展標志物預測因子的隊列研究分析，性別是獨立于體質量/基因的獨立預測LID發(fā)生的風險因子，其HR為1.61, 95%CI為1.05～2.47[20]。左旋多巴累積劑量、運動功能嚴重、非震顫表型、遺傳風險評分、焦慮和尾狀核DATPET明顯不對稱多巴胺能減少是其他6個LID預測因子[20]。筆者認為，就目前來看，性別、體質量和基因多態(tài)性這三者對于LID的影響是互相的，這些也是發(fā)生脆性左旋多巴反應的重要影響因素，尤其是女性患者。我們期待今后有更多有關脆性左旋多巴的臨床研究去驗證這些可能的高危因素，去深入了解其與DK在高危因素方面的異同。

脆性左旋多巴反應的主要臨床表現是LID，故發(fā)病機制與DK是相似的，可分為突觸前機制和突觸后機制[21]。兩個因素相互作用，即紋狀體多巴胺神經元的丟失和外源左旋多巴治療中產生的脈沖樣刺激共同作用的結果[12-13]。筆者認為，發(fā)生脆性左旋多巴反應的患者可能突觸后受體較一般DK更敏感，外源左旋多巴治療中產生的脈沖樣刺激也更明顯。其他影響機制還包括炎癥(TNF-α、誘導型一氧化氮合成酶等含量增加)、阿片肽受體等[22]。

4 脆性左旋多巴反應的臨床評估和治療原則

目前尚無針對脆性左旋多巴反應的臨床評估量表，因其屬于DK特殊表現，故評估手段與當前對DK的評估相似?？山柚鶯ID相關評估量表、功能MRI、便攜式傳感器等協(xié)助評估[9,23]。但需要特別指出因脆性左旋多巴強調單次左旋多巴劑量和LID出現致殘性的嚴重度，故建議結合每日左旋多巴最低劑量和UPDRS-Ⅳ部分32-35項來進行[2]。

治療重點是預防運動并發(fā)癥的發(fā)生，對高危人群的藥物起始治療應在DA、MAO-B、非多巴胺能藥物(NMDA受體拮抗劑金剛烷胺、安坦)等藥物中篩選。一旦發(fā)生LID，可考慮通過減少單次左旋多巴劑量，增加服藥次數、添加金剛烷胺等方式控制疾病[10,16,24]。對嚴重LID，調整藥物難以改善者，多項研究表明DBS手術是一種行之有效的治療手段[2-3]，有報道以蒼白球內側部(GPi)為靶點要優(yōu)于丘腦底核(STN)，多個經雙側STN手術后出現脆性左旋多巴反應的患者，后更換GPi靶點后異動消失，其中年齡<50歲，病程和病情嚴重程度是行STN手術后發(fā)生脆性左旋多巴反應的高危因素[3]。

5 總結與展望

總之，脆性左旋多巴反應現象臨床并不少見，突出的臨床特征就是較小劑量的左旋多巴就能發(fā)生致殘性LID，女性、發(fā)病年齡輕、病程長、體質量輕、BMI低、LED累積劑量大、非震顫表型、遺傳風險是可能的影響因素。如一旦發(fā)生，藥物處理方案比較復雜，故防大于治。當運動功能障礙影響患者生活質量，需要添加左旋多巴藥物治療時，也應該注意在治療中避免過度追求療效，以免左旋多巴劑量過大，建議采取多靶點治療理念，盡可能延長治療時間窗。通過上述學習希望醫(yī)生對脆性左旋多巴反應有一個較清晰的理解和認識，并在以后的臨床工作中進一步地總結和驗證。