姜山，肖輝，陳隱漪

持續(xù)性姿勢-感知性頭暈[1](PPPD)是一種慢性前庭綜合征，以持續(xù)性非旋轉(zhuǎn)性頭暈和/或不穩(wěn)感為主要表現(xiàn)，持續(xù)時間>3個月，不能用現(xiàn)有的臨床證據(jù)解釋癥狀持續(xù)存在的一種功能性疾病。

1 PPPD的前身

PPPD的發(fā)展史是各種臨床綜合征的演變和重疊史。19世紀70年代，Benedikt等[2]描述了在廣場及視覺豐富的環(huán)境中出現(xiàn)頭暈和不適并伴有焦慮的綜合征，將其命名為“廣場恐怖癥”(Agoraphobia)強調(diào)了神經(jīng)-眼過程與心理交互的特點。1989年，Jacob等[3]提出了空間運動不適綜合征(SMD)這一概念，強調(diào)了空間定向和運動過程中的不安全感。1995年，Bronstein[4]描述了視覺性眩暈(VV)，強調(diào)了視覺誘發(fā)頭暈，且對視覺過度依賴。1996年，Brandt等[5]描述了姿勢和步態(tài)性頭暈/不穩(wěn)感，稱為“恐懼性姿勢性眩暈”(PPV)，強迫人格是PPV的重要特點。進入21世紀，Staab和Ruckenstein[6]總結(jié)前人經(jīng)驗，結(jié)合自身研究結(jié)果，提出了慢性主觀性眩暈(CSD)這一定義， CSD強調(diào)持續(xù)性不穩(wěn)感和頭暈癥狀，以及誘發(fā)癥狀的視覺刺激[7]。

Agoraphobia、PPV、VV、SMD、CSD的異同點見表1。2010年巴拉尼協(xié)會回顧了PPV、SMD、VV和CSD相關(guān)研究證據(jù)，經(jīng)過廣泛討論形成共識， PPV、SMD、VV及CSD均包括一組核心軀體癥狀，能代表一個明確的前庭異常綜合征。確定該綜合征名稱為PPPD,并寫入第 11 版國際疾病分類(ICD-11)中更新前庭疾病章節(jié)。

表1 Agoraphobia,PPV,VV、SMD、CSD的異同點名稱癥狀觸發(fā)或加重因素焦慮相關(guān)性治療疾病歸屬Agoraphobia[2]眩暈廣場、車站、機場等社會環(huán)境伴焦慮心理、藥物、認知行為療法精神疾病SMD[3]非旋轉(zhuǎn)性頭暈或不穩(wěn)感視覺豐富環(huán)境不伴焦慮藥物前庭中樞/周圍疾病VV[4]非旋轉(zhuǎn)性頭暈運動或運動環(huán)境常伴焦慮心理、藥物、認知行為療法未明確PPV[5]非旋轉(zhuǎn)性頭暈、不穩(wěn)感簡單活動、社會環(huán)境伴或不伴焦慮心理、藥物、認知行為療法未明確CSD[6]非旋轉(zhuǎn)性頭暈、不穩(wěn)感視覺豐富或運動環(huán)境伴或不伴焦慮心理、藥物、認知行為治療、前庭康復(fù)功能性疾病

2 PPPD的診斷

PPPD的診斷必須全部滿足5條標準[1]：(1)在 3 個月或以上的大部分天數(shù)內(nèi)，出現(xiàn)頭暈、非旋轉(zhuǎn)性眩暈、不穩(wěn)感中的一種或多種。(2)每次癥狀的出現(xiàn)不需要特異性觸發(fā)因素，但直立姿勢、主動或被動運動及暴露于移動或復(fù)雜的視覺環(huán)境下可加重。(3)這種失調(diào)往往由引起眩暈、不穩(wěn)、頭暈或平衡失調(diào)的急性、發(fā)作性前庭障礙或其他神經(jīng)、內(nèi)科或心理疾病引起。(4)癥狀導(dǎo)致顯著的焦慮或功能障礙。(5)癥狀不能由其他疾病解釋。

3 流行病學(xué)

PPPD 患者中女性多于男性，且發(fā)病年齡多在40～60歲之間[8-10]。但由于該病作為一項新的疾病被重新定義，目前神經(jīng)科、耳鼻喉科、精神科等均無準確的發(fā)病率及患病率數(shù)據(jù)。Staab等[11]分析了多項急性、發(fā)作性前庭綜合征患者隨訪3～12個月的結(jié)果，提示急性前庭綜合征有高達25%的比率發(fā)展為PPPD，發(fā)作性前庭綜合征這一比例也高達25%。最近Godemann等[12]有一項回顧性研究納入了292例在多學(xué)科眩暈診療中心就診的眩暈患者，其中129例被診斷為PPPD或合并PPPD。人群中PPPD的流行率和發(fā)病率尚不清楚。

4 病理生理學(xué)

目前PPPD的確切病理生理學(xué)機制尚不明確。PPPD的病理生理過程與多感覺整合系統(tǒng)的轉(zhuǎn)變，視覺信息輸入優(yōu)于前庭進而導(dǎo)致僵化的姿勢控制有關(guān)。軀體功能障礙常繼發(fā)或伴發(fā)心理障礙，最終形成心身交互性疾病。

對頭暈、眩暈或跌倒威脅的正常生理反應(yīng)是激活高風險的姿勢控制策略(例如僵化的姿勢，較小的步幅)，視覺信息輸入優(yōu)于前庭。Seunghee等[13]的研究表明PPPD患者的眩暈程度與視覺皮層的活動呈正相關(guān)，從側(cè)面反映了PPPD患者對于視覺信號輸入的過度依賴。生理狀態(tài)下，當威脅消退時，高風險策略就會被自然放棄。然而，在急性前庭綜合征后出現(xiàn)持續(xù)性頭暈的患者中，應(yīng)激導(dǎo)致這些患者高度焦慮、空間定向高度依賴于視覺，持續(xù)采用高風險策略。為什么威脅消除后仍會持續(xù)采用高風險策略呢？Brandt等[5]認為，這是條件反射的形成過程，是 PPV的病理機制，PPV患者對預(yù)期和實際姿勢改變過程中的短暫差異非常敏感。通常，這些對差異的感知被用于做出本能的運動校正。但刻意關(guān)注這些信號會強化對姿勢的控制，以減小這種偏差，從而導(dǎo)致姿勢的僵化。在這種狀態(tài)下，患者對眩暈和不穩(wěn)定感的預(yù)期被放大，使得感覺整合過程發(fā)生扭曲，這可以解釋PPV患者常伴有焦慮，且在前庭和視覺刺激下的頭暈和不穩(wěn)感加劇、姿勢更加僵化，這一病理生理過程為研究PPPD的確切機制提供了重要參考。

近年來快速發(fā)展的功能影像學(xué)為功能性疾病的病理生理學(xué)機制研究提供了客觀依據(jù)。多項關(guān)于VV、CSD和PPPD的神經(jīng)影像學(xué)研究表明，PPPD的發(fā)病與大腦皮質(zhì)整合多感覺信息功能失常有關(guān)(表2)。關(guān)于 PPPD 的分子病理學(xué)基礎(chǔ)，Cui等[19]研究表明，多巴胺受體D2 基因以及 DNA 的甲基化可能是PPPD發(fā)病的分子病理基礎(chǔ)。但是該研究樣本量小，尚需要進一步驗證。

表2 多項關(guān)于VV、CSD和PPPD的神經(jīng)影像學(xué)研究參考文獻年份診斷樣本量評價指標結(jié)果結(jié)論Se-unghee等[13]2018PPPD15sMRIPPPD患者雙側(cè)前庭區(qū)皮質(zhì)的 LGI 顯著降低,后島葉皮質(zhì)、邊緣葉上部和顳上回后部明顯,眩暈嚴重程度與視覺區(qū)的LGI呈正相關(guān),與頂葉右上部的LGI呈負相關(guān)視覺依賴是PPPD的一個重要病理生理過程Van Ombergen等[14]2017VV10fMRIVV患者右顳上回內(nèi)的功能活動減少,枕極內(nèi)的功能活動增加VV患者中,視覺和前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的改變可能是典型的VV癥狀的基礎(chǔ)In-dovina等[15]2015CSD18fMRICSD患者后島葉、前島葉、前額葉、額下回、海馬和前扣帶皮質(zhì)的活動減少PIVC、海馬, 前島葉、額下回和前扣帶回皮質(zhì)的活動及聯(lián)系改變可能與CSD患者長期頭暈有關(guān)Lee等[16]2018PPPD38fMRIPPPD患者(1)胼胝體下皮質(zhì)與左枕后外皮質(zhì)及左側(cè)額中回的連通性增強(2)海馬與雙側(cè)島蓋中部、左島蓋后部、右島葉及小腦的連通性降低(3)右伏隔核與左前顳梭狀回連通性下降PPPD患者在涉及多感覺前庭處理和空間認知的區(qū)域之間的連接減少,但在連接視覺和情感處理的網(wǎng)絡(luò)中連接增加Ric-celli等[17]2017PPPD15fMRI相對于水平運動,健康對照組島葉中央溝前側(cè)在垂直運動時活動增強,在PPPD患者中未見。頭暈與PPPD患者的視覺皮質(zhì)的活動呈正相關(guān)PPPD患者視覺信息過度參與垂直方向運動,可能對平衡控制產(chǎn)生不利影響,尤其是高度依賴視覺的患者Wurth-mann等[18]2017PPPD42VBM-MRIPPPD患者PIVC、扣帶回、中央前回、海馬、額前回背外側(cè)、尾狀核和小腦的灰質(zhì)體積減少。病程與視覺、感覺整合區(qū)灰質(zhì)體積呈負相關(guān)PPPD患者多感覺整合區(qū)皮質(zhì)體積減少,病程越長,灰質(zhì)變化越明顯,這可能是病程內(nèi)的適應(yīng)不良機制 注: PIVC:頂-腦島前庭皮質(zhì);LGI:局部折疊系數(shù);sMRI: 結(jié)構(gòu)MRI;fMRI: 功能MRI;VBM-MRI:基于體素形態(tài)學(xué)MRI

5 治療

5.1 患者教育 治療始于患者教育，向患者說明發(fā)病機制及預(yù)后可有效的提高患者治療的信心，為后續(xù)治療打下基礎(chǔ)。溝通過程中應(yīng)注意以下幾點：(1)PPPD是一種具有特定診斷標準的常見診斷，而不是單純以陰性癥狀和陰性檢查結(jié)果為依據(jù)的排除性診斷；(2)雖然誘發(fā)疾病通常是導(dǎo)致PPPD發(fā)生的原因，但引起癥狀的并不是殘余損傷，所以即使檢測到殘留前庭損傷，也應(yīng)強調(diào)PPPD的可逆性；(3)雖然心理因素在疾病的進程中發(fā)揮了重要作用，但是醫(yī)生應(yīng)該意識到一些患者可能對過度的“心理治療”很敏感，認為醫(yī)生對疾病的認識過于簡單，所以醫(yī)生不能過于強調(diào)心理因素在病程中的作用。(4)PPPD確實是可以治愈的，但是治療需要足夠的時間及患者良好的依從性，醫(yī)生在與患者的溝通中不能將該病的治療過于樂觀化，以至于在初始治療失敗后打擊患者繼續(xù)治療的信心。根據(jù)Nigro等[20]的經(jīng)驗，分享典型的“病例”對解釋該病非常有效。即使該“病例”的所有癥狀不能與患者完全吻合，但是這些解釋卻能讓患者產(chǎn)生共鳴，認為其遇見了一位有經(jīng)驗的醫(yī)生，增加依從性及治療信心。分享“病例”，還可幫助病人回顧從發(fā)病到癥狀持續(xù)的動態(tài)過程，突出結(jié)構(gòu)和心理交互在發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用，這為引入物理治療、藥物治療、認知行為康復(fù)等治療手段做鋪墊。

5.2 認知行為治療(CBT) PPPD高度的心身交互作用特點，使得CBT在治療中的作用越來越突出[21]。 早期治療策略使用CBT的核心原則-幫助患者建立正確的認知并鼓勵通過暴露和適度的體育活動進行自我控制的脫敏[22-23]。多項針對慢性眩暈的CBT治療方案包括以下內(nèi)容：(1)患者教育，通常稱為“心理教育”，作為CBT治療的基礎(chǔ)，其作用及重要性前已述及。(2)在生理、情感和社會心理層面進行自我觀察的引導(dǎo)，是打破認知-行為不適應(yīng)循環(huán)的第一步。教育患者認識到異常的姿勢控制(僵化的姿勢，視覺依賴)以及對正常姿勢的過度反應(yīng)(如生理性晃動)，通過脫敏練習增加對不平衡的耐受性，減少自動的“高風險”姿勢策略。(3)及時識別和評估對頭暈的過度反應(yīng)，通過特定的放松的方式(如深呼吸/腹式呼吸)訓(xùn)練患者在頭暈時作出冷靜的反應(yīng)，可以減少患者的恐懼和不良心境。(4)識別患者社會心理層面的回避和安全行為(如公共場合害怕跌倒、姿勢僵硬、懼怕社交等)，可以使用逐漸增加暴露程度的療法進行糾正。(5)治療目標應(yīng)向減少殘障和日常生活正?；姆较蜣D(zhuǎn)變，而不僅僅是減輕癥狀。

目前已有幾項試驗評估了CBT治療PPPD及相關(guān)疾病的療效。Edelman等[24]一項納入41例慢性主觀眩暈患者的研究表明，每周1次，連續(xù)3周的CBT治療后[25]，75%患者癥狀顯著改善，且在1個月及3個月隨訪時療效仍然顯著。Best等[26]針對功能性眩暈患者的小型研究表明，使用CBT方法的心理治療干預(yù)導(dǎo)致靜態(tài)姿勢圖測量的姿勢行為正?；?。Yu等[27]的一項納入91例PPPD合并中度抑郁癥患者的臨床試驗表明，CBT聯(lián)合舍曲林在眩暈殘障、焦慮和抑郁方面的改善明顯優(yōu)于單用舍曲林，且聯(lián)合治療組舍曲林用量更小，不良反應(yīng)報告率更低。但該研究在為期8周的每周兩次的CBT治療后，缺乏隨訪來驗證CBT療效的持久性。雖然目前CBT的長期療效尚需要進一步驗證，但是其作為一種非藥物療法，其臨床療效已被多項研究證實，CBT聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練或藥物治療的療效仍有待進一步研究，可能是未來PPPD治療的方向。

5.3 前庭康復(fù)治療 前庭康復(fù)治療是一系列物理治療的總稱，旨在修復(fù)各種前庭疾病中受損的平衡控制。前庭康復(fù)訓(xùn)練被用于各種類型慢性眩暈已久，Thompson等[28]的一項回顧性研究表明，前庭康復(fù)訓(xùn)練也適用于PPPD，且其在對運動過敏的患者療效優(yōu)于對視覺過敏患者。在PPPD和相關(guān)疾病中，指導(dǎo)原則是通過使用習慣訓(xùn)練和放松技術(shù)使處于“高度警惕”狀態(tài)的平衡控制系統(tǒng)脫敏,它已經(jīng)發(fā)展成包含各種認知行為原則，如分級暴露和認知重構(gòu)，并且通常將認知行為測試和前庭訓(xùn)練結(jié)合成一種混合療法[28-29]。前庭訓(xùn)練應(yīng)循序漸進，從易到難，如：行走訓(xùn)練、頭眼訓(xùn)練、靶視訓(xùn)練、靜態(tài)平衡練習、動態(tài)平衡等。

由于PPPD患者常表述不同的臨床癥狀，故而治療應(yīng)個體化，采用針對性的康復(fù)訓(xùn)練手段，提高治療效率。針對視覺誘發(fā)眩暈的脫敏，可以使用模擬的頭戴式顯示器或墻壁投影練習[23],或采用更簡單的替代法，即患者坐著旋轉(zhuǎn)帶條紋雨傘，向上凝視雨傘15～30 s,然后停止，站立2 min。針對頭暈-警覺-焦慮反應(yīng)的脫敏，可以使用諸如膈呼吸或自體訓(xùn)練等放松練習[30-31]。針對功能性步態(tài)障礙，可以采用行走時分散患者注意力(如在患者行走時與患者交流)，以及難度更大的動作(如倒走、跑步、滑動)，然后逐漸建立正常的步態(tài)[32]?？紤]到前庭康復(fù)治療療程較長，在患者進行康復(fù)過程中，應(yīng)將康復(fù)治療師的指導(dǎo)治療與患者日常鍛煉相結(jié)合。 Thompson等[34]對26例前庭康復(fù)的PPPD患者進行電話隨訪表明，14例患者癥狀部分或完全緩解。Morisod等[33]觀察了53例進行前庭康復(fù)的CSD患者，其中42例報告有效，且基線地形圖異常率從79%將至33%。

5.4 藥物治療 五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)常用于伴或不伴精神癥狀的慢性功能性眩暈[7]。這兩種抗抑郁藥物治療CSD得到了許多前瞻開放性臨床試驗的支持，但缺乏隨機雙盲試驗，故而存在兩個問題：(1)在功能性疾病中，療效與癥狀預(yù)期是高度相關(guān)的，預(yù)期會有顯著的安慰劑反應(yīng)；(2)評價指標主觀性強，在非雙盲研究中結(jié)果的可靠性差。所以，仍需要隨機和雙盲試驗來為這一潛在有效的治療方案提供更有力的證據(jù)。由于PPPD的康復(fù)依賴于前庭和平衡控制系統(tǒng)的“再適應(yīng)”，前庭抑制劑如抗組胺藥和苯二氮卓類藥物可能不利于康復(fù)，應(yīng)盡量避免使用。

5.5 電刺激治療 基于PPPD患者出現(xiàn)皮層的功能及結(jié)構(gòu)改變[18,35]，經(jīng)顱直流電刺激被用于治療PPPD。Palm 等[36]對8例CSD患者進行為期5 d，1次/d，每次30 min，直流電刺激左背外側(cè)額前回皮質(zhì)，在治療期間癥狀改善，但停止治療后療效即消失?；赑PPD患者常合并交感神經(jīng)過度興奮，Ozan等[37]采用非侵入性迷走神經(jīng)刺激法治療PPPD，28例入組病例，排除脫落5例，12例治療組患者的生活質(zhì)量明顯提高,抑郁水平明顯下降，而空白對照組無明顯改變，但是該研究沒有通過假刺激來避免神經(jīng)刺激的安慰劑效應(yīng)。電刺激治療是治療功能性眩暈的創(chuàng)新方法，且其操作簡便，不良反應(yīng)可控，患者依從性好，但治療時間相對較長，且難以做到雙盲，仍需要進一步探索。另外，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，目前已被用于神經(jīng)心理、康復(fù)、睡眠障礙等多個領(lǐng)域，其對PPPD是否有效，值得研究。

對恐懼癥性體位性眩暈和慢性主觀眩暈，長期受益與早期治療有顯著相關(guān)性。病程越長，患者不適應(yīng)越為顯著，其殘障程度及認知扭曲越為嚴重，治療難度也越大。盡早識別并干預(yù)，對PPPD的預(yù)后尤為關(guān)鍵，故臨床醫(yī)生對于PPPD這一常見病應(yīng)保持足夠的警惕與關(guān)注。

6 展望

PPPD患者癥狀差異性較大，其常繼發(fā)于急性前庭綜合征，又常與急性前庭綜合征并發(fā)，臨床上常常不能用某一種眩暈解釋患者的癥狀，能否構(gòu)建眩暈診斷網(wǎng)絡(luò)，將眩暈這一診斷網(wǎng)絡(luò)化，值得探討。PPPD這一概念較為新穎，且癥狀相對不固定，診斷標準要求相對復(fù)雜，基層臨床醫(yī)生對于該病的知曉率低，臨床上其診斷率應(yīng)遠低于實際發(fā)病率。而該病的早期診斷對于治療尤為重要，將PPPD這一概念推廣開來仍任重道遠。