令 娟,羅向霞,謝卓霖,豆馭昕,張東鵬,楊 浩,張定華,吳保華

references for researchers in the field of uveitis, and promote further development in this area.

0 引言

葡萄膜炎是以眼部炎癥為特征的難治性致盲眼病,是一種包括虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜在內(nèi)的眼內(nèi)炎癥性疾病,還涉及到角膜、玻璃體、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)等相鄰結(jié)構(gòu),可導(dǎo)致多種眼部并發(fā)癥的發(fā)生,如青光眼、白內(nèi)障及黃斑水腫等,其中黃斑水腫是葡萄膜炎導(dǎo)致視力下降甚至失明的主要原因[1-2]。葡萄膜炎按照發(fā)病原因主要分為感染性和非感染性兩大類,感染性葡萄膜炎多由病毒、結(jié)核桿菌、梅毒螺旋體及弓形蟲引起,非感染性葡萄膜炎是目前最常見的葡萄膜炎類型[3]。隨著當代人們生活節(jié)奏的加快,工作及精神各方面壓力的不斷增加,葡萄膜炎的發(fā)病率也逐年上升,常引起不可逆性視力損害[4],其病因和類型復(fù)雜,診斷和治療相當棘手。據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計,在全球范圍內(nèi),葡萄膜炎可導(dǎo)致5%-10%的視力受損,約50%的患者會出現(xiàn)視力功能降低,10%-15%的患者會失明[5-6],給患者的生存質(zhì)量、家庭及社會帶來嚴重的不良影響。因此,葡萄膜炎的診斷及治療是眼科疾病領(lǐng)域的研究難點。

目前國內(nèi)外已有很多關(guān)于葡萄膜炎的文獻發(fā)表,但尚無相關(guān)基于全球大數(shù)據(jù)針對葡萄膜炎研究現(xiàn)狀、研究熱點及未來研究發(fā)展趨勢的相關(guān)研究發(fā)表?？茖W(xué)知識圖譜是一種通過圖像展示特定研究領(lǐng)域科學(xué)知識的發(fā)展過程和結(jié)構(gòu)關(guān)系的方法。相對于傳統(tǒng)的文獻綜述研究方法,科學(xué)知識圖譜具有直觀可視化、數(shù)據(jù)處理能力強大、分析角度多樣化、數(shù)據(jù)分析結(jié)果可信度高等優(yōu)勢[7]。本研究基于文獻計量學(xué)及可視化分析的方法對目前國內(nèi)外已發(fā)表的葡萄膜炎相關(guān)文獻進行可視化分析,以深入了解該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、研究熱點以及未來的發(fā)展趨勢,為后續(xù)葡萄膜炎領(lǐng)域的相關(guān)研究提供理論依據(jù)和思路。

1 資料和方法

1.1資料中文數(shù)據(jù)來源于中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫,以“葡萄膜炎”“虹膜炎”“虹膜睫狀體炎”“脈絡(luò)膜炎”“色素膜炎”為主題詞進行檢索。外文數(shù)據(jù)通過進入Web of Science數(shù)據(jù)庫的高級檢索進行檢索,文獻來源選擇Web of Science的核心合集數(shù)據(jù)庫,并限定關(guān)鍵詞進行檢索,檢索詞包括“uveitis”“Panuveitis”“Pars Planitis”“Panophthalmitis”“iritis”“iridocyclitis”及“choroiditis”等。排除的文獻類型包括會議報道、新聞資訊等。最終計算機文獻去重后獲取中文文獻5 950篇,英文文獻21 209篇,文獻檢索時間均為建庫截止2023-08-24。

1.2方法應(yīng)用GraphPad Prism 9對已發(fā)表的關(guān)于葡萄膜炎的研究進行文獻計量學(xué)分析,并采用CiteSpace 6.2.R2及VOSviewer軟件對中英文數(shù)據(jù)庫檢索獲取的文獻記錄進行數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換。運用VOSviewer軟件繪制作者合作網(wǎng)絡(luò)知識圖譜時,節(jié)點類型選擇相應(yīng)的聚類目標如Keywords及Authors等,計算方法選擇“Full counting”。在進行發(fā)文作者可視化聚類分析時,遇到中英文文獻為同一作者和標題的重復(fù)文獻時進行去重,剔除第一作者為中國的重復(fù)英文文獻,避免數(shù)據(jù)重復(fù)問題。依次以國家/發(fā)文機構(gòu)、研究作者、高頻關(guān)鍵詞及爆點關(guān)鍵詞等為分析節(jié)點對文獻進行可視化分析。

2 結(jié)果

2.1全球葡萄膜炎相關(guān)文獻發(fā)文量分析全球葡萄膜炎相關(guān)研究發(fā)文量情況見圖1。英文文獻整體呈波動上升趨勢,英文第一篇關(guān)于葡萄膜炎的文獻于1968年發(fā)表,并于2017年后發(fā)文量劇增,每年達1 000篇以上,于2022年達到頂峰(發(fā)文量為1 487篇);中文第一篇關(guān)于葡萄膜炎的文獻于1961年發(fā)表,中文文獻的發(fā)表量整體比英文文獻發(fā)表量少,呈比較平穩(wěn)的趨勢,2014年發(fā)文量最多(216篇)。

圖1 全球葡萄膜炎相關(guān)研究發(fā)文量。

2.2國家及發(fā)文機構(gòu)研究圖譜分析全球已發(fā)表葡萄膜炎相關(guān)研究國家聚類知識圖譜見圖2A。全球葡萄膜炎相關(guān)發(fā)文量位于前5位的國家分別為美國(7 585篇)、英國(2 412篇)、德國(1 679篇)、日本(1 620篇)及中國(1 615篇)。各個國家之間形成了分別以美國、德國、中國、土耳其等為中心的聚類團體。國外研究機構(gòu)發(fā)文量位于前3位的研究機構(gòu)分別為Harvard University(哈佛大學(xué))、Oregon Health &Science University(俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué))、Moorfield Eye Hospital(摩菲眼科醫(yī)院),見圖2B;國內(nèi)研究機構(gòu)發(fā)文量位于前3位的研究機構(gòu)分別為山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院(93篇)、重慶醫(yī)科大學(xué)(72篇)及中山大學(xué)中山眼科中心(67篇),見表1。

表1 國內(nèi)發(fā)文量居前10位的主要研究機構(gòu)

圖2 國家/發(fā)文機構(gòu)研究圖譜分析 A:全球葡萄膜炎文獻發(fā)表國家聚類知識圖譜;B:國外發(fā)文機構(gòu)合作圖譜。

2.3研究作者合作網(wǎng)絡(luò)分析國內(nèi)葡萄膜炎研究作者共形成6個作者聚類團體,分別是以畢宏生為主的第一聚類團體、以郝小波為主的第二聚類團體、以楊培增為主的第三聚類團體、以郭大東為主的第四聚類團體、以張有花為主的第五聚類團體、以莊曾淵為主的第六聚類團體等,各團體內(nèi)部科研合作頻繁,但團體及團體之間相互合作很少,中文文獻發(fā)表的作者各機構(gòu)之間的合作力度也相對缺乏,見圖3。

2.4高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

2.4.1國內(nèi)研究高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析高頻中文關(guān)鍵詞共形成6大聚類主題,主要集中在以下幾方面:(1)葡萄膜炎(如自身免疫性葡萄膜炎)的病因病機、生物制劑、細胞因子及免疫療法等臨床療效觀察的相關(guān)熱點研究;(2)葡萄膜炎的診療過程中存在的一些問題,如診斷不及時、誤診及漏診,突出了其精準診斷及治療的相關(guān)熱點研究;(3)葡萄膜炎繼發(fā)青光眼的臨床表現(xiàn)、治療及臨床療效觀察的相關(guān)熱點研究;(4)葡萄膜炎與其他疾病(強直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎等)的相關(guān)性及危險因素與預(yù)后的相關(guān)熱點研究;(5)葡萄膜炎并發(fā)白內(nèi)障的不同治療方式(人工晶狀體植入術(shù)、超聲乳化術(shù)等)的療效評價相關(guān)熱點研究;(6)針對葡萄膜炎中醫(yī)藥治療及中西醫(yī)結(jié)合治療臨床療效觀察的相關(guān)熱點研究,葡萄膜炎(前葡萄膜炎/急性虹膜睫狀體炎)的中西結(jié)合治療及激素治療的研究主題,見圖4A。

圖4 高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 A:中文高頻關(guān)鍵詞聚類分析圖譜;B:英文高頻關(guān)鍵詞聚類分析圖譜。

2.4.2國外研究高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析高頻英文關(guān)鍵詞共形成5大聚類主題,主要集中在以下幾方面:(1)葡萄膜炎流行病學(xué)與危險因素的相關(guān)熱點研究;(2)葡萄膜炎與關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎及強直性脊柱炎等的相關(guān)熱點研究;(3)葡萄膜炎在視網(wǎng)膜及房水等部位的眼部表現(xiàn)及細胞因子的表達相關(guān)熱點研究;(4)葡萄膜炎推薦的不同治療方式(如阿達木單抗、英夫利昔及依那西普等)的療效評估相關(guān)熱點研究;(5)針對葡萄膜炎不同的治療選擇相關(guān)熱點研究,如超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)及玻璃體切除術(shù)等,見圖4B。

2.5爆點關(guān)鍵詞分析爆點關(guān)鍵詞分析是通過突現(xiàn)詞的關(guān)聯(lián)強度進行排名來揭示分析某一關(guān)鍵詞的興衰變化趨勢,紅線代表關(guān)鍵詞的興起與衰落時間。中文高頻關(guān)鍵詞近年主要集中在“細胞因子”“白塞病”“視力”及“黃斑水腫”等,強度值位于前5位的高頻關(guān)鍵詞分別為“睫狀體(11.43)”“色素膜炎(10.84)”“超聲乳化(9.67)”“曲安奈德(8.57)”及“地塞米松(8.29)”,見5A。英文高頻關(guān)鍵詞近年主要集中在“case report(病例報告)”“standardization(標準化)”“nf kappa b(核因子kB信號通路)”“multicenter(多中心)”“adalimumab(阿達木單抗)”“ocular manifestations(眼部表現(xiàn))”及“optical coherence tomography(光學(xué)相干斷層掃描)”等,強度值位于前5位的高頻關(guān)鍵詞分別為“uveitis-clinical/animal model(葡萄膜炎/動物模型,152.79)”“inflammiation(炎癥,59.48)”“tumor necrosis factor(腫瘤壞死因子,48.44)”“experimental autoimmune uveoretinitis(實驗性自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎,40.31)”“endotoxin induced uveitis(內(nèi)毒素誘導(dǎo)的葡萄膜炎,35.75)”,見圖5B。此外,本研究發(fā)現(xiàn),目前關(guān)于葡萄膜炎的診斷研究以“光學(xué)相干斷層掃描(強度值29.92)”和“眼部表現(xiàn)(24.75)”為新診斷技術(shù)和趨勢。同時,針對葡萄膜炎治療的相關(guān)研究熱點向分子生物水平相關(guān)研究內(nèi)容過渡,如分子生物信號通路(核因子κB信號通路,強度值為22.89)、生物制劑[阿達木單抗(Adalimumab),強度值為32.21]及腫瘤壞死因子(強度值為48.44)等,相關(guān)研究也多向相關(guān)大鼠的基礎(chǔ)實驗進行擴展。

圖5 爆點關(guān)鍵詞分析 A:前30位中文爆點關(guān)鍵詞分析圖;B:前30位英文爆點關(guān)鍵詞分析圖。

2.6關(guān)鍵詞時間線分析根據(jù)中文文獻關(guān)鍵詞時間線結(jié)果發(fā)現(xiàn),目前國內(nèi)對該領(lǐng)域的研究熱點逐漸過渡到葡萄膜炎的發(fā)病機制及個體分類研究方面的內(nèi)容,從籠統(tǒng)的臨床治療向較為具體的疾病機制進行轉(zhuǎn)變,發(fā)展趨勢近年向體質(zhì)、白內(nèi)障及大鼠的方向延申擴展,以細胞因子、炎癥及治療效果為主要熱點內(nèi)容展開,見圖6。

圖6 中文文獻關(guān)鍵詞時間線圖。

3 討論

高頻關(guān)鍵詞指共現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞[8],一定時期內(nèi)高頻出現(xiàn)的某個關(guān)鍵詞可能是當時某領(lǐng)域的研究熱點或研究重點,通過可視化分析軟件對關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)分析,所得的高頻關(guān)鍵詞可揭示某個研究領(lǐng)域的主題結(jié)構(gòu)和熱點問題,更有利于綜合分析某個領(lǐng)域的研究熱點[9]。本研究借助GraphPad Prism 9及CiteSpace和VOSviewer等軟件對全球已發(fā)表的關(guān)于葡萄膜炎的相關(guān)文獻進行可視化分析,并以共現(xiàn)圖譜的形式進行呈現(xiàn)。目前全球葡萄膜炎的研究熱點主要集中在針對葡萄膜炎不同發(fā)病機制的探討和不同治療方式等內(nèi)容[10],針對葡萄膜炎并發(fā)癥治療的相關(guān)研究也較熱門,如白內(nèi)障作為葡萄膜炎最常見的并發(fā)癥之一,在臨床上針對葡萄膜炎合并白內(nèi)障的患者,醫(yī)生通常采取超聲乳化術(shù)聯(lián)合人工晶狀體植入的治療方法,這種聯(lián)合治療方式顯示出良好的療效[11-12]。同時中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療葡萄膜炎的相關(guān)研究也較熱門,中西醫(yī)結(jié)合治療葡萄膜炎可以有效降低復(fù)發(fā)率,并減少藥物不良作用,進而提高患者的生活質(zhì)量[13-16],與單純采用西醫(yī)療法相比,中西醫(yī)結(jié)合治療葡萄膜炎具有明顯優(yōu)勢,其能夠減少葡萄膜炎的復(fù)發(fā)率,減輕西藥的不良反應(yīng),提升患者的免疫力,縮短疾病的病程并減少復(fù)發(fā)次數(shù)。然而,需要指出的是,中醫(yī)療效標準仍有待進一步完善,這也是其目前存在的劣勢[17]。此外,目前的研究熱點還集中于葡萄膜炎與其他疾病之間的相關(guān)性,如葡萄膜炎與潰瘍性結(jié)腸炎、強直性脊柱炎及脊柱關(guān)節(jié)炎等,也有相關(guān)的國內(nèi)外研究對此主題開展了深入研究[18-21]。

本研究進行研究作者合作網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn),國內(nèi)葡萄膜炎研究作者共形成6個作者聚類團體,各團體內(nèi)部科研合作頻繁,但團體與團體之間相互合作很少,各機構(gòu)之間的合作力度也相對缺乏,建議今后國內(nèi)的研究者加強學(xué)科間的相互合作,且多學(xué)科、多中心的合作研究將會成為一種主流趨勢,故建議同時加強與國外研究者的合作,做到與國際接軌,達到更高水平。

隨著近年學(xué)者們對葡萄膜炎的關(guān)注,全球葡萄膜炎相關(guān)研究的研究熱點內(nèi)容逐漸向以下內(nèi)容擴展延申:(1)葡萄膜炎的精準診斷。由于葡萄膜炎的復(fù)雜性和多樣性,其診斷具有較大難度,需要科學(xué)合理、精準高效的診療思維,從而提高對疾病的認識和鑒別。目前葡萄膜炎仍面臨著診斷不及時、誤診、漏診等諸多窘境,其精準診斷已成為眼科領(lǐng)域亟待解決的問題。未來針對葡萄膜炎的精準診斷需借助眼內(nèi)液檢測、基因檢測及更先進的影像學(xué)技術(shù),有助于對該病進行更全面的認識。期望在人工智能大爆發(fā)的時代,借助人工智能在葡萄膜炎診斷方面取得更多成果。因葡萄膜炎極易誤診、漏診,如能恰當?shù)剡\用人工智能技術(shù),尤其在基層醫(yī)院,有利于醫(yī)生少走彎路,及早做出正確診斷。其中,Vogt-小柳原田綜合征(VKH綜合征)是我國最常見的高致盲性全葡萄膜炎類型之一,是一種由自身免疫反應(yīng)引起的攻擊黑色素細胞抗原的致盲眼病,目前VKH綜合征的診療面臨三大難題,即早期診斷困難、發(fā)病機制不清、治療靶點不明確。有研究從葡萄膜炎的診斷流程及診斷方法的角度出發(fā),致力于結(jié)合葡萄膜炎的理論認知和臨床實踐,協(xié)調(diào)共性特征與個體特性,融合客觀現(xiàn)實和哲學(xué)思維的觀點,以提高葡萄膜炎的診斷準確性,提升診斷效率,推動科技創(chuàng)新和精準醫(yī)療的發(fā)展[22-23]。一項國外研究顯示,建議所有患有全身性疾病的患者接受定期眼科篩查,以利于及早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防眼部疾病,并認為采用房水分析是診斷葡萄膜炎的有效方法,同時重視隨訪,可以減少疾病復(fù)發(fā)和并發(fā)癥的風險[24]。因此,臨床醫(yī)生不僅需要關(guān)注葡萄膜炎的病因和類型,更需重視患者個體差異,加強醫(yī)患溝通,實施個性化精準診斷,為精準治療奠定科學(xué)基礎(chǔ)。(2)葡萄膜炎的發(fā)病機制及更加有效的治療手段。目前研究顯示,白塞病、小柳原田綜合征、結(jié)節(jié)病引起的葡萄膜炎,發(fā)病機制均為T細胞驅(qū)動[25]。治療葡萄膜炎的藥物療法主要分為局部治療和全身治療。局部治療包括使用滴眼液治療眼前段炎癥,但存在角膜穿透性差、角膜毒性等問題;全身治療則通過口服藥物處理眼后段炎癥,但可能導(dǎo)致全身毒副作用等問題。本研究中爆點關(guān)鍵詞分析發(fā)現(xiàn),“曲安奈德”“地塞米松”等糖尿病激素治療的強度值較高,糖皮質(zhì)激素是非感染性葡萄膜炎治療的首選藥物,可通過多種途徑和方案進行給藥,具有出色的抗炎和抗過敏作用,并具備免疫抑制等多種功效。因此,糖皮質(zhì)激素可以有效緩解癥狀,促進視力恢復(fù),成為目前研究的熱點之一。近年研究也提出了一些新的治療方法。中山大學(xué)研究團隊的最新研究通過對實驗性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)進行單細胞RNA測序(scRNA-seq)顯示靶向PIM1激酶治療可能是葡萄膜炎的一種新的潛在療法[26]。此外,隨著生物制劑研發(fā)的快速發(fā)展,最新的葡萄膜炎診療指南也已推薦生物制劑用于非感染性葡萄膜炎的治療,也有研究表明阿達木單抗與地塞米松聯(lián)合使用可以增強治療效果,明顯促使黃斑水腫減退,減輕玻璃體炎性混濁,改善視力[27]。目前國內(nèi)針對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)靶點的已上市的生物制劑主要有依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗及賽妥珠單抗等,另有其他生物制劑如利妥昔單抗(CD20單抗)及托珠單抗(IL-6拮抗劑)等。阿達木單抗已在美國、中國、歐盟等多個國家獲批用于治療非感染性葡萄膜炎。VISUALⅠ、Ⅱ、Ⅲ期研究也顯示阿達木單抗可降低非感染性葡萄膜炎治療失敗率并減少激素使用劑量[28-30]。對于葡萄膜炎的治療,除了西醫(yī)療法外,中醫(yī)藥也扮演著重要角色。金明[31]通過循證研究和古籍文獻查詢,總結(jié)并聚類分析了葡萄膜炎在發(fā)作期、遷延期和恢復(fù)期的方劑使用規(guī)律,建議在機體抵抗力下降或出現(xiàn)肝腎陰虛情況時可以考慮使用六味地黃湯滋補肝腎;在陰虛火旺的情況下,可以選擇知柏地黃湯滋陰降火;如果葡萄膜炎遷延不愈導(dǎo)致脾腎陽虛證,可以配合使用右歸丸、人參養(yǎng)榮湯以及附子理中湯溫腎固陽,益氣升陽,實現(xiàn)陰陽平衡的治療效果。這些治療方案為臨床醫(yī)生提供了有益的參考。希望未來能夠有更多學(xué)者致力于葡萄膜炎的研究,并取得新的突破和進展,通過更多大樣本、多中心的臨床研究提供更高質(zhì)量的研究證據(jù)。