袁 路,楊衛(wèi)華,陸 斌

0 引言

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)是一種發(fā)生在兒童眼部的惡性腫瘤,其起源于視網(wǎng)膜光感受器前體細(xì)胞[1]。RB是兒童中最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率僅次于白血病。每15 000-20 000名活產(chǎn)兒中就有1例新發(fā)RB患兒,相當(dāng)于每年全球新發(fā)病例約9 000例,占所有兒童惡性腫瘤的10%以上[2]。有效的篩查和隨訪可以改善預(yù)后,提高患者生活質(zhì)量,歐洲地區(qū)RB患兒5 a生存率可超過90%[3],然而,在肯尼亞、洪都拉斯等資源有限地區(qū)因缺乏足夠的監(jiān)測,RB患兒死亡率可達(dá)70%以上[4-5]。

近年來,隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,人工智能(artificial intelligence,AI)技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用范圍越來越廣。AI可以根據(jù)個(gè)體化數(shù)據(jù)、病史和全球最新的臨床實(shí)踐,為患者提供個(gè)性化的治療方案和藥物選擇建議。常用的AI技術(shù)包括三大類:(1)依賴人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度學(xué)習(xí)的AI應(yīng)用類型,如反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、徑向基函數(shù)網(wǎng)絡(luò)、自動編碼器神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、混合堆疊自動編碼器網(wǎng)絡(luò)、深度信念網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)和極限學(xué)習(xí)機(jī)等;(2)依賴機(jī)器學(xué)習(xí)的各種應(yīng)用類型,如決策樹、模糊C均值、備選模糊C均值、支持向量機(jī)和決策樹分類器等;(3)取決于不同的圖像處理技術(shù)和基于Apriori的算法[6]。通過結(jié)合大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí),AI可以幫助醫(yī)生進(jìn)行疾病的風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)后檢測以及制定個(gè)體化治療方案。幫助提供更加精確和有效的治療方法,減少誤診和治療失敗的風(fēng)險(xiǎn),提高治療成功率[7]。我國專業(yè)兒童眼科醫(yī)生缺乏,且不同年資的醫(yī)生之間診斷水平存在差異,這可能會影響對兒童眼病的判斷和治療。作為協(xié)作的補(bǔ)充手段,AI可以提供更準(zhǔn)確、快速和方便的醫(yī)療服務(wù),幫助初級醫(yī)生更好地診斷和治療RB。

1 AI輔助RB篩查

RB的發(fā)病率低,難以為此開展大規(guī)模的社區(qū)篩查,RB患兒最常見的首發(fā)癥狀是瞳孔區(qū)失去正常的黑色而表現(xiàn)出白色,臨床上稱之為“白瞳癥”[8-10]。AI輔助RB篩查是一種將AI技術(shù)應(yīng)用于圖像篩查的方法。

首先,AI輔助RB篩查可以提高篩查的敏感性和準(zhǔn)確性。通過對兒童瞳孔照片的篩查和早期診斷可以改善RB的臨床結(jié)局。Henning等[11]利用CNN幫助實(shí)現(xiàn)“白瞳癥”的快速診斷,其準(zhǔn)確率超過97%。Bernard等[12]在埃塞俄比亞采集手機(jī)照片訓(xùn)練ImageNet(ResNet)機(jī)器學(xué)習(xí)模型并檢測了該模型的性能,圖像分析的敏感性為87%,特異性為73%,受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.93。上述研究證實(shí)了手機(jī)應(yīng)用程序聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)具有較好的RB識別潛力。深度學(xué)習(xí)算法將使得更多的患者在早期就能夠被篩查出來并接受及時(shí)的治療,避免病情惡化。

其次,AI輔助RB可以提高篩查的效率和速度,AI技術(shù)可以融合多種算法,克服圖像光線不足、膚色差異等困難[13]。傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜篩查需要專業(yè)訓(xùn)練的醫(yī)生進(jìn)行繁瑣的操作和圖像判斷,花費(fèi)大量的時(shí)間和精力。轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)模型(transfer learning models)可以在短時(shí)間內(nèi)自動分析大量的瞳孔圖像,實(shí)現(xiàn)快速而準(zhǔn)確的診斷,大幅縮短篩查的時(shí)間,提高工作效率,并降低醫(yī)療資源的消耗[14]。Munson等[15]用計(jì)算機(jī)輔助的手機(jī)應(yīng)用程序分析家長主動上傳的生活照片,結(jié)果發(fā)現(xiàn),對于80%患有眼部疾病的兒童,該應(yīng)用程序能夠在確診前1.3 a的生活照片中檢測到白瞳癥(95%置信區(qū)間為0.4-2.3 a)。說明AI輔助RB篩查能夠明顯提高臨床篩查效率。

此外,AI輔助RB篩查還可以促進(jìn)醫(yī)療資源的合理配置和優(yōu)化。由于傳統(tǒng)的篩查依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn),專業(yè)小兒眼科醫(yī)生的缺乏可能導(dǎo)致某些地區(qū)存在著誤診和漏診,導(dǎo)致某些患者無法得到及時(shí)治療,同時(shí)也造成了醫(yī)療資源的浪費(fèi)。AI算法升級更新較快,可以融合多種技術(shù),用于疾病影像學(xué)數(shù)據(jù)及分割,形成支持性診斷工具,減少人為因素的干擾,降低誤診和漏診的發(fā)生率[16-17]。這將有助于醫(yī)療資源的更加合理分配和利用。

2 AI輔助RB診斷和評估

早期的RB病灶較小且無癥狀,容易被忽視,通常難以被家長發(fā)現(xiàn),錯(cuò)失了治療的最佳時(shí)期。深度學(xué)習(xí)算法是一種基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法,其在圖像處理和模式識別領(lǐng)域展現(xiàn)出了強(qiáng)大的能力。在醫(yī)學(xué)影像診斷方面,深度學(xué)習(xí)也取得了顯著成果[18]。在RB診斷中,常用的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集是圖像,如眼底彩照、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)圖像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)圖像和磁共振(MR)圖像等。深度學(xué)習(xí)算法可以通過對大量的圖像進(jìn)行訓(xùn)練來自動檢測和診斷RB。

首先,深度學(xué)習(xí)算法可以提取視網(wǎng)膜圖像中的關(guān)鍵特征。傳統(tǒng)手工的特征提取方法依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn),在不同年資的醫(yī)生中準(zhǔn)確率波動很大[19]。而深度學(xué)習(xí)算法可以通過多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自動學(xué)習(xí)圖像中的重要特征,并將其編碼成高維向量。通過對已知的病例數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練,深度學(xué)習(xí)算法可以提取到與RB最相關(guān)的特征,從而實(shí)現(xiàn)自動診斷。Lin等[20]早在2003年就提出,Kohonen競爭學(xué)習(xí)(Kohonen competitive learning,KCL)算法應(yīng)用于磁共振成像(MRI)和磁共振血管成像(MRA)眼科分割在使用學(xué)習(xí)機(jī)制降低醫(yī)學(xué)圖像噪聲影響方面效果是顯著的,KCL算法被推薦用于MR圖像分割,有助于識別RB的微小病變。Ciller等[21]提出了一個(gè)在多序列MRI中自動分割眼部結(jié)構(gòu)和眼部腫瘤的新框架,通過引入了一種病理眼模型,采用CNN技術(shù)自動計(jì)算眼部疾病患者特異性特征,最終獲得更優(yōu)越的圖像分割算法。

其次,深度學(xué)習(xí)算法能夠?qū)崿F(xiàn)RB的自動檢測和分類。經(jīng)過訓(xùn)練的深度學(xué)習(xí)模型可以從大量的視網(wǎng)膜圖像中識別和定位潛在的RB病灶。通過對圖像中的病灶進(jìn)行特征匹配和分類深度學(xué)習(xí)算法可以根據(jù)不同的形態(tài)學(xué)特征和分布規(guī)律,判斷病灶的惡性程度并提供準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。Kumar等[22]提出了一種基于CNN算法的分類器,可以對RB的腫瘤區(qū)域和非腫瘤區(qū)域進(jìn)行分類,采用自動閾值法識別RB的腫瘤樣區(qū),之后使用ResNet和AlexNet算法與分類器對癌變區(qū)域進(jìn)行分類,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其分類準(zhǔn)確率為93.16%,具備較高的臨床參考價(jià)值。

AI可以幫助醫(yī)生在診斷階段進(jìn)行更準(zhǔn)確的判斷,通過分析患者眼底圖像或其他影像學(xué)檢查結(jié)果,輔助醫(yī)生判斷腫瘤的大小、位置和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵信息,提高早期發(fā)現(xiàn)和診斷的準(zhǔn)確性,避免了患者需要多次檢查。人機(jī)合作可以取得1+1>2的效果,眼科醫(yī)師與深度學(xué)習(xí)算法的協(xié)作大大提高了診斷和分級的準(zhǔn)確性,基于深度學(xué)習(xí)算法的篩查和監(jiān)測具有高性價(jià)比,并且可以納入遠(yuǎn)程醫(yī)療計(jì)劃[23]。然而,深度學(xué)習(xí)算法在RB診斷中也面臨一些挑戰(zhàn):(1)深度學(xué)習(xí)算法需要大量的標(biāo)注樣本進(jìn)行訓(xùn)練,單中心的數(shù)據(jù)集可能相對較小,并且需要耗費(fèi)大量的人力和時(shí)間進(jìn)行標(biāo)注,限制了推廣;(2)深度學(xué)習(xí)模型的解釋性較差,很難解釋模型在診斷過程中的決策依據(jù),而在醫(yī)療領(lǐng)域?qū)ν该餍院涂尚哦扔兄叨刃枨?造成了深度學(xué)習(xí)算法的普及性不夠。研究者正嘗試解決這個(gè)“黑匣子”問題,Aldughayfiq等[24]發(fā)現(xiàn)結(jié)合深度學(xué)習(xí)模型和可解釋的AI技術(shù)(LIME和SHAP)為AI提供局部和全局解釋,具有改善RB診斷和治療的潛力。

由于AI技術(shù)能夠處理海量的醫(yī)療數(shù)據(jù),因此,在長期數(shù)據(jù)培養(yǎng)后,AI可發(fā)現(xiàn)其中的模式和關(guān)聯(lián),為醫(yī)生提供更準(zhǔn)確的預(yù)后評估。數(shù)據(jù)挖掘和機(jī)器學(xué)習(xí)可以幫助醫(yī)生從大規(guī)模的數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)潛在的預(yù)后因素。進(jìn)入預(yù)測模型的數(shù)據(jù)集通常包括基因表達(dá)、腫瘤特征或人口學(xué)信息等[25]。通過分析患者的臨床特征、突變基因、生物標(biāo)志物等信息,可以識別與預(yù)后相關(guān)的保護(hù)因素和危險(xiǎn)因素。這些模式和因素可以幫助醫(yī)生更好地理解RB的發(fā)展和預(yù)后情況。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)可以構(gòu)建預(yù)測模型,用于預(yù)測患者的預(yù)后結(jié)果。通過將多個(gè)預(yù)后因素輸入到模型中,機(jī)器學(xué)習(xí)可以學(xué)習(xí)這些因素之間的復(fù)雜關(guān)系,并對新的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測。這樣的預(yù)測模型可以提供更準(zhǔn)確的預(yù)后評估,幫助醫(yī)生做出更好的治療決策。數(shù)據(jù)挖掘和機(jī)器學(xué)習(xí)可以用于早期轉(zhuǎn)移的檢測和診斷,通過分析患者的臨床資料和影像,可以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的存在和位置,這有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移并及時(shí)優(yōu)化治療方案,從而改善患者的預(yù)后。

3 AI輔助RB治療

RB的復(fù)雜性(罕見性、側(cè)位性、多病灶性、遺傳易感性、全球地理分布)使傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)受到干擾,個(gè)體化治療的目的在于最大限度提高治療效果,并減少治療帶來的副作用和并發(fā)癥。AI的智能算法和數(shù)據(jù)分析能力可以幫助醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化治療規(guī)劃,并實(shí)時(shí)監(jiān)測患者的病情?；贏I的治療規(guī)劃可以根據(jù)患者的個(gè)體情況和病理特點(diǎn)制定最佳的治療方案。Alvarez-Suarez等[26]利用人類轉(zhuǎn)錄組陣列2.0(human transcriptome array 2.0, HTA2.0)對原代RB進(jìn)行RNA分析,使用無監(jiān)督和有監(jiān)督的計(jì)算工具發(fā)現(xiàn)了7 681個(gè)基因,這說明了腫瘤的高度異質(zhì)性,對核心集群的蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了4個(gè)潛在的激酶治療靶點(diǎn)。這種新的分析方法通過腫瘤轉(zhuǎn)錄水平差異分析有助于發(fā)現(xiàn)治療新靶點(diǎn),實(shí)現(xiàn)針對性治療。

近年來,房水基因檢測在眼科領(lǐng)域逐漸得到應(yīng)用,其對于RB等眼部疾病的早期診斷和治療具有重要意義。Im等[27]發(fā)現(xiàn)借助機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)對RB患者房水樣本進(jìn)行分析,可提升對腫瘤活動性的評估、診斷準(zhǔn)確度與效率,這說明AI輔助可幫助評估患者病情,從而及時(shí)調(diào)整治療方案,改善預(yù)后。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群教授團(tuán)隊(duì)鑒定并命名了全新的長鏈非編碼RNA RBAT1(retinoblastoma associated transcript-1),發(fā)現(xiàn)這種RNA在RB中發(fā)揮著重要作用,通過靶向RBAT1/E2F3可顯著抑制RB的發(fā)生;同時(shí),范先群教授團(tuán)隊(duì)還積極探索了RB的新治療方法,他們利用GapmeR小干擾片段在人源移植性腫瘤動物模型(patient-derived tumor xenograft,PDX)中取得了顯著的治療效果,這為RB的臨床治療提供了新的靶點(diǎn);此外,范先群教授團(tuán)隊(duì)還建立了RB轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞系、結(jié)膜黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞系和眼惡性腫瘤PDX動物模型,這些模型對于研究眼腫瘤的發(fā)病機(jī)制和治療方法具有重要意義[28]。至于RB的自我退化(自愈)基因研究,目前還沒有明確的研究成果。有研究發(fā)現(xiàn)一些基因可能參與RB的自我退化過程,這些基因可能涉及細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過程,但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究和探索。Liu等[29]開發(fā)了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的房水代謝指紋圖譜RB監(jiān)測平臺,具有高重現(xiàn)性和靈敏度,并通過精確質(zhì)譜和串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)合通路分析確定了7種代謝物以監(jiān)測RB,說明AI輔助有助于眼科疾病的高級代謝分析,包括但不限于RB和篩選新的潛在代謝靶點(diǎn)進(jìn)行治療干預(yù)。

從理論上分析,通過輸入大量的臨床數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)資料,AI算法可以預(yù)測不同治療方案對患者的療效和副作用,這樣可以幫助醫(yī)生為每位患者制定最適合的治療方案,提高治療效果。同時(shí),AI算法可以分析和比較不同時(shí)間點(diǎn)的圖像,檢測病變的變化和進(jìn)展,可以幫助醫(yī)生及時(shí)調(diào)整治療方案,并提供個(gè)性化的監(jiān)測策略。但目前臨床關(guān)于AI算法預(yù)測副作用與療效的研究較少,其應(yīng)用有效性還需要進(jìn)一步分析。除個(gè)體化分析外,AI算法還可以解釋RB治療過程中可能的耐藥機(jī)制?；熌退幨荝B患者視力喪失的原因之一,提高對RB化療耐藥的認(rèn)識可為未來新藥研發(fā)及治療方式調(diào)整提供參考。Kakkassery等[30]采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法揭示了未來對依托泊苷耐藥的RB的潛在治療方案,為臨床藥物應(yīng)用提供參考。

4 AI用于RB的病理輔助分析

RB的高危組織病理學(xué)特征有助于評估全身轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),但高危RB的定義并沒有統(tǒng)一。較為一致的全身轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)因素包括篩板后視神經(jīng)浸潤、視神經(jīng)斷端陽性和鞏膜外受累[31]。一些新的高危表型也在不斷被發(fā)現(xiàn),如新的菊形團(tuán)[32],病理上的新發(fā)現(xiàn)有助于指導(dǎo)RB的治療。 然而,傳統(tǒng)的病理分析方法需要大量的時(shí)間和人力,而且可能受到主觀性和誤差的影響。AI技術(shù)可以提供自動化的病理分析工具,通過圖像處理和深度學(xué)習(xí)技術(shù)可以快速、準(zhǔn)確地進(jìn)行病理特征的識別和量化。Zoroquiain等[33]利用算法生成全視野數(shù)字切片(whole slide imaging,WSI),相比于常規(guī)的光學(xué)顯微鏡讀片,WSI分析表現(xiàn)出100%的一致性,100%的敏感性和特異性。說明AI輔助的數(shù)字病理學(xué)診斷具有和傳統(tǒng)病理學(xué)相當(dāng)?shù)脑\斷能力,有助于臨床醫(yī)生更直觀和更快地理解腫瘤。此外,AI還可以用于病理資料的分析和解讀。如通過自然語言處理技術(shù),可以自動提取和分析大量的醫(yī)療文獻(xiàn),幫助醫(yī)生了解最新的治療方法和研究進(jìn)展。

5 小結(jié)

AI在RB中的應(yīng)用已取得了顯著進(jìn)展。在篩查方面,AI不僅提高了RB篩查的敏感性和準(zhǔn)確性,還提升了效率,促進(jìn)了醫(yī)療資源的優(yōu)化配置。在診斷和評估環(huán)節(jié),AI通過對大量圖像的訓(xùn)練,實(shí)現(xiàn)了自動檢測和分類,為醫(yī)生提供了更準(zhǔn)確的判斷依據(jù)及預(yù)后評估。在治療階段,AI的智能算法和數(shù)據(jù)分析能力助力醫(yī)生制定個(gè)體化治療方案,并實(shí)時(shí)監(jiān)控病情,確保治療的有效性和安全性。此外,AI在病理輔助分析中也展現(xiàn)出優(yōu)勢,通過自動化工具快速準(zhǔn)確地識別和量化病理特征[34-35]。總之,AI技術(shù)在RB的全流程管理中發(fā)揮了重要作用,提高了診療效率和精準(zhǔn)度,優(yōu)化了醫(yī)療資源配置,為患者帶來了更好的治療體驗(yàn)和生存預(yù)后。

雖然AI技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用可以帶來很多便利,但也存在一些不足之處:(1)AI系統(tǒng)訓(xùn)練和性能在很大程度上依賴于大量高質(zhì)量數(shù)據(jù)。對于RB等罕見疾病,獲取足夠數(shù)量和多樣性的病例數(shù)據(jù)可能是一個(gè)挑戰(zhàn),這可能限制了AI模型的準(zhǔn)確性和泛化能力。迄今為止,AI的應(yīng)用只局限于圖像形態(tài)學(xué)上的診斷,未來有望結(jié)合病理切片圖像和臨床表現(xiàn),進(jìn)行多模態(tài)機(jī)器學(xué)習(xí)來提高準(zhǔn)確率。(2)目前許多深度學(xué)習(xí)模型,尤其是“黑箱”模型,雖然能夠做出準(zhǔn)確的預(yù)測,但往往無法提供明確的解釋。在醫(yī)療決策中,缺乏透明度可能導(dǎo)致醫(yī)生和患者對AI系統(tǒng)的不信任。(3)隨著AI技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,涉及患者隱私和數(shù)據(jù)安全的問題也日益凸顯。(4)AI系統(tǒng)也可能在不公平地處理某些人群(如不同種族、性別或年齡段)時(shí)產(chǎn)生偏見,這需要仔細(xì)考慮和監(jiān)管。

總體而言,AI在RB評估中的應(yīng)用正在呈現(xiàn)出巨大的潛力,其可以提高篩查、診斷的準(zhǔn)確性和效率,促進(jìn)個(gè)體化治療的發(fā)展,但目前AI還存在一些不足之處。相信在不久的將來,隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床實(shí)踐的積累,AI有望成為臨床醫(yī)學(xué)中的強(qiáng)有力工具。隨著RB領(lǐng)域AI臨床研究的普遍開展,使用眼科AI臨床研究模型評價(jià)指標(biāo)和方法[36],可提升臨床RB診斷的準(zhǔn)確性和效率,為患者提供更好的醫(yī)療服務(wù)。