張晨，葛悅，魏艷，田丹，，楊毅，陳英耀

1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心 保障運維部，上海 200127；

2. 復(fù)旦大學 公共衛(wèi)生學院 國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室，上海 200032

引言

2023 年6 月，經(jīng)國務(wù)院批準，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《“十四五”大型醫(yī)用設(shè)備配置規(guī)劃》[1]，與“十三五”[2]相比，本次大型醫(yī)用設(shè)備配置規(guī)劃數(shù)量顯著提升。重離子放射治療（以下簡稱：重離子放療）是一類利用加速到快至光速的80%的重離子放射線治療腫瘤的高精尖前沿技術(shù)，具有倒轉(zhuǎn)劑量深度分布、拓展布拉格峰等特點，是一種被寄予厚望的新型癌癥療法。目前針對此類技術(shù)相關(guān)效果的評價研究較少，基于此，本研究旨在采用快速衛(wèi)生技術(shù)評估（Rapid-Health Technology Assessment，Rapid-HTA）方法對重離子放療系統(tǒng)的安全有效性和經(jīng)濟性開展評估，以期為科學合理開展重離子放療系統(tǒng)資源配置、推動重離子放療技術(shù)向好向快發(fā)展以促進人民健康水平提高提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻回顧

本研究采用PICOS 工具選取檢索詞“腫瘤患者”為研究人群，干預(yù)措施為“重離子放療系統(tǒng)”，對照技術(shù)為“單純手術(shù)”“傳統(tǒng)光子放療”“立體定向放療”以及“質(zhì)子放療”等其他治療手段，結(jié)局指標包括“急性放射副反應(yīng)發(fā)生率”“遲發(fā)型放射副反應(yīng)發(fā)生率”“健康組織并發(fā)癥發(fā)病率”等安全性結(jié)局指標，“總生存率”“疾病特異生存率”“無進展生存率”“局部控制率”“健康相關(guān)生命質(zhì)量”等有效性結(jié)局指標，以及“總成本”“直接成本”“初次治療成本”“復(fù)發(fā)成本”“增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio，ICER）”等經(jīng)濟性結(jié)局指標；檢索時間限定為建庫起至2023 年6 月30 日；檢索數(shù)據(jù)庫包括國際HTA 機構(gòu)數(shù)據(jù)庫（ 包括HTAi Database、NICE、ISPOR、CADTH、EUnetHTA、KCE、AHRQ、IQWiG 等）、CBM、CNKI、萬方、維普等中文期刊文獻數(shù)據(jù)庫，以及CRD Database、PubMed、OVID、EMBASE、Cochrane Library 等外文文獻數(shù)據(jù)庫；納入研究的文獻種類有HTA 報告、系統(tǒng)綜述與Meta 分析、隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）等高等級證據(jù)質(zhì)量效果相關(guān)文獻以及成本分析、成本效果分析等經(jīng)濟性相關(guān)文獻。

1.2 質(zhì)量評價

對本研究納入的文獻開展質(zhì)量評價，對于系統(tǒng)綜述和Meta 分析，根據(jù)荷蘭、加拿大研究機構(gòu)制定的AMSTAR2 量表評估文獻質(zhì)量，質(zhì)量等級分為高、中、低、極低[3]。經(jīng)濟學評價文獻采用CHEERS 量表評估，CHEERS 量表是由國際藥物經(jīng)濟學與結(jié)果研究協(xié)會良好文獻質(zhì)量工作組開發(fā)的指南性文件，是目前衛(wèi)生經(jīng)濟學質(zhì)量評價最常用的工具之一[4]。

2 研究結(jié)果

2.1 全球重離子放療系統(tǒng)配置情況

1993 年，日本國立放射科學研究所建成世界上首臺醫(yī)用重離子加速器，用于癌癥的重離子放療及放射醫(yī)學研究。德國于1997 年開始應(yīng)用重離子放療治療腫瘤。2005 年，中國科學院近代物理研究所基于蘭州重離子研究裝置建成了淺層腫瘤重離子治療終端，并于2006 年進行首次臨床治療試驗，中國成為國際上第4 個進行重離子臨床試驗的國家。2009 年，德國建成海德堡質(zhì)子重離子腫瘤治療中心（Heidelberg Heavy Ion Therapy Center，HIT），于2012 年正式運營。2015 年3 月，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查通過，上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院的質(zhì)子碳離子治療設(shè)備首次獲得批準注冊，并于2015 年5 月正式對外運營[5]。粒子治療非營利性全球合作小組最新數(shù)據(jù)顯示[6]，截至2023 年7 月，全球約有13 家重離子放療中心在運行（表1），另外還有5 個正在建設(shè)、2 個正在籌建。

表1 截至2023年7月全球重離子放療設(shè)備的配置情況

2.2 重離子放療系統(tǒng)安全有效性研究相關(guān)結(jié)果

2.2.1 文獻檢索與篩選

初步檢索到1025 篇中文文獻（其中CBM 來源88 篇、CNKI 來源199 篇、萬方來源699 篇、維普來源39 篇）及253 篇英文文獻，去除重復(fù)文獻（中文45 篇，英文69 篇），之后經(jīng)過閱讀文獻標題、摘要及全文，排除與主題無關(guān)的研究、非臨床治療性研究、非比較性研究、非以重離子放療為暴露因素的比較研究、回顧性研究、病例報告、評論、研究計劃等文獻，最終納入研究的安全有效相關(guān)文獻的共計10 篇，均為英文文獻，其中2 篇HTA 報告，2 篇Meta 分析，6 篇系統(tǒng)綜述。具體文獻檢索流程如圖1 所示。文獻基本特征及AMSTAR2 質(zhì)量評價結(jié)果如表2～3[7-16]所示。

圖1 重離子放療系統(tǒng)安全有效性相關(guān)文獻檢索流程圖

表2 重離子放療系統(tǒng)安全有效性研究納入文獻基本特征

表3 重離子放療系統(tǒng)安全有效性研究納入文獻的AMSTAR2質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.2 兩組頭對頭相關(guān)研究

Goetz 等[7]綜述發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)光子放療相比，重離子放療結(jié)合光子放療治療涎腺局部高分化腺樣囊性癌的總生存率無顯著差異，現(xiàn)有的證據(jù)還不足以說明重離子放療與傳統(tǒng)光子放療在頭頸部腫瘤、鼻腔和鼻旁竇腫瘤以及腺樣囊性涎腺癌患者中的效果優(yōu)劣（證據(jù)質(zhì)量中）；與質(zhì)子放療相比，重離子放療治療IB/IIA 非小細胞肺癌患者的總生存率、治療前列腺癌患者的不良事件發(fā)生率和6 個月生存質(zhì)量隨訪無顯著差異，現(xiàn)有的證據(jù)還不足以說明重離子放療與質(zhì)子放療在非小細胞肺癌以及前列腺癌上的效果優(yōu)劣（證據(jù)質(zhì)量中）。

Williams 等[8]發(fā)現(xiàn)重離子放療治療脊索瘤患者的3、5、10 年總生存率顯著高于傳統(tǒng)光子放療；1、2、4 年局部控制率與質(zhì)子放療相比無顯著差異，10年總生存率小于質(zhì)子放療，其他與重離子放療相比較的指標無顯著差異（證據(jù)質(zhì)量低）。

Igaki 等[9]比較了101 例接受重離子放療的肝癌患者和242 例接受質(zhì)子放療的肝癌患者的臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)對于＜50 mm 的腫瘤，二者的5 年局部控制率無顯著差異，而對于更大的腫瘤，重離子放療的5 年局部控制率略高于質(zhì)子放療（證據(jù)質(zhì)量極低）。

Tian 等[10]納入3 項重離子放療和質(zhì)子放療治療非小細胞肺癌的研究，就1、2、3、4、5 年總生存率以及無進展生存率進行Meta 分析，得出重離子放療的5年總生存率低于質(zhì)子放療，其他指標無顯著差異，但由于回顧性研究的限制，對于二者的效果優(yōu)劣暫無可靠結(jié)論（證據(jù)質(zhì)量極低）。

Pennicooke 等[11]比較了脊柱脊索瘤患者接受重離子放療和單獨手術(shù)治療的臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)前者的5 年局部控制率為100%而后者僅為62.5%，前者未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)型神經(jīng)毒性且在治療后維持了泌尿和肛門直腸功能（證據(jù)質(zhì)量極低）。

Combs 等[12]發(fā)現(xiàn)腺樣囊性癌患者接受重離子放療和調(diào)強適形放療的4 年局部控制率分別為78% 和25%（證據(jù)質(zhì)量極低）。

Lodge 等[16]綜述發(fā)現(xiàn)重離子放療與質(zhì)子放療在頭頸部腫瘤、眼部腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的療效相似，與立體定向放療在肺部腫瘤中的療效相似（證據(jù)質(zhì)量極低）。

2.2.3 多組相互間效果對比研究

Di Maio 等[13]納入23 項觀察性研究，就5 年總生存率、5 年無進展生存率對重離子放療、伽馬刀、質(zhì)子放療、分次光子放療治療脊索瘤進行Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重離子放療的5 年無進展生存率高于伽馬刀治療，其他與重離子放療相比較的指標無顯著差異（證據(jù)質(zhì)量極低）。

Ramaekers[14]等納入86 項研究，就控制率、生存率、遲發(fā)型毒性對重離子放療、傳統(tǒng)光子放療和質(zhì)子放療治療頭頸部惡性腫瘤進行Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重離子放療治療黏膜惡性黑色素瘤的5 年生存率顯著高于傳統(tǒng)光子放療，重離子放療治療腺樣囊性癌的毒性低于傳統(tǒng)光子放療，其他與重離子放療相比較的指標無顯著差異（證據(jù)質(zhì)量極低）。

Grutters[15]等納入22 項研究，就2、5 年疾病特異生存率、總生存率以及副反應(yīng)發(fā)生率對重離子放療、傳統(tǒng)光子放療、立體定向放療和質(zhì)子放療治療非小細胞肺癌進行Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重離子放療的2、5 年總生存率高于傳統(tǒng)光子放療；相較于立體定向放療，重離子放療報告的副反應(yīng)事件更少；其他與重離子放療相比較的指標無顯著差異（證據(jù)質(zhì)量極低）。

2.3 重離子放療系統(tǒng)經(jīng)濟性研究相關(guān)結(jié)果

2.3.1 文獻檢索與篩選

初步檢索到與重離子放療系統(tǒng)經(jīng)濟性相關(guān)的研究233 篇，排除11 篇重復(fù)文獻后，閱讀文獻標題、摘要和全文，根據(jù)經(jīng)濟性文獻納排標準（包括研究對象為腫瘤患者；干預(yù)方式為重離子放療；結(jié)局指標為總成本、直接成本、復(fù)發(fā)成本、ICER、住院時長；研究設(shè)計為成本分析、成本效果分析、系統(tǒng)綜述和衛(wèi)生技術(shù)評估），排除217 篇，具體文獻檢索流程如圖2 所示。最后納入經(jīng)濟性研究相關(guān)文獻5 篇（表4[17-21]），均為成本效果研究。5 篇文獻的CHEERS 質(zhì)量評價結(jié)果如表5 所示。

圖2 重離子放療系統(tǒng)經(jīng)濟性相關(guān)文獻檢索流程圖

表4 重離子放療系統(tǒng)經(jīng)濟性研究納入文獻基本特征

表5 重離子放療系統(tǒng)經(jīng)濟性研究納入文獻的CHEERS質(zhì)量評價結(jié)果

2.3.2 頭顱基底部脊索瘤

Sprave 等[17]開展的成本效果研究顯示，一次完整的重離子放療需要花費31538.21 歐元（包括50%的融資成本），除去融資成本與隨訪成本的直接成本為18957.78 歐元，重離子放療后腫瘤復(fù)發(fā)成本為人均134335.97 歐元；用重離子放療和光子放療的初次治療直接成本差除以二者的質(zhì)量調(diào)整生命年差值，算得二者初次治療的ICER 為：（18957.78-4700.00)/1.61=8855.76 歐元/質(zhì)量調(diào)整生命年，小于意愿支付閾值（105135 歐元/質(zhì)量調(diào)整生命年），也小于高成本效果閾值（35045 歐元/質(zhì)量調(diào)整生命年），一定程度上說明重離子放療具有成本效果。

Jakel 等[18]開展的成本效果研究顯示，包括手術(shù)、住院、術(shù)后重離子放療在內(nèi)的花費為人均43600 歐元，重離子放療相較于傳統(tǒng)光子放療，每增加1 個無疾病生存年需要多花費16500 歐元，每增加1%的總生存率需要多花費2539 歐元。

2.3.3 頭頸部腺樣囊性癌

Jensen 等[19]對（調(diào)強適形放療+重離子放療）vs.單純調(diào)強適形放療的成本效果分析顯示，（調(diào)強適形放療+重離子放療）的人均總成本比單純調(diào)強適形放療多花費18076（95%CI：13416～22922）歐元，ICER 為26863 歐元/質(zhì)量調(diào)整生命年，除去疾病復(fù)發(fā)導致的成本后，ICER 為20638 歐元/質(zhì)量調(diào)整生命年。

2.3.4 局部復(fù)發(fā)直腸癌

Mobaraki 等[20]對傳統(tǒng)療法（三維適形放療+ 化療+ 熱療）vs.重離子放療的成本效果進行分析，結(jié)果顯示每增加1%的生存率，重離子放療比傳統(tǒng)療法多花費6428 日元；重離子放療相較于傳統(tǒng)療法在延長壽命方面的ICER 為4397 日元/質(zhì)量調(diào)整生命年。他們對比其他研究也發(fā)現(xiàn)每增加1 個無疾病生存年，重離子放療比傳統(tǒng)療法多花費13454 日元；每增加1%的生存率，重離子放療比傳統(tǒng)療法多花費13221 日元。

2.3.5 非小細胞肺癌

Grutters 等[21]利用馬爾可夫模型比較了重離子放療、質(zhì)子放療、傳統(tǒng)放療、立體定向放療治療不可手術(shù)非小細胞肺癌以及重離子放療、立體定向放療治療可手術(shù)非小細胞肺癌的成本效果，結(jié)果顯示對于不可手術(shù)非小細胞肺癌，重離子放療和立體定向放療都優(yōu)于質(zhì)子放療和傳統(tǒng)放療（成本更低、效果更好）；每增加1 個質(zhì)量調(diào)整生命年，重離子放療比立體定向放療多花費67.257 歐元；對于可手術(shù)非小細胞肺癌，立體定向放療則優(yōu)于重離子放療。

3 討論與總結(jié)

重離子放療具有高劑量、高精度等特點，具備較為前沿的創(chuàng)新技術(shù)，是一種新型癌癥治療方法[22]。本研究通過Rapid-HTA 方法對重離子放療技術(shù)的安全有效性和經(jīng)濟性開展評價。總體治療人群方面，重離子放療治療非小細胞肺癌的文獻較多，其中一項Meta 分析[10]將重離子放療和質(zhì)子放療對Ⅰ期非小細胞肺癌的療效進行比較，發(fā)現(xiàn)質(zhì)子放療的5 年總生存率高于重離子放療，但由于該研究僅納入了3 項回顧性研究進行分析，研究數(shù)量不足，結(jié)論并不可靠，還需要更多同質(zhì)的前瞻性數(shù)據(jù)和多中心隨機試驗來驗證。另一項研究[15]顯示重離子放療的總生存率大于傳統(tǒng)光子放療，且對于Ⅲ期非小細胞肺癌在減少副反應(yīng)方面可能存在優(yōu)勢，但是由于納入研究的患者數(shù)量、隨訪時長有限，其結(jié)論須謹慎對待?？傮w證據(jù)強度方面，Goetz 等[7]研究證據(jù)等級相對較高，其研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的證據(jù)還不足以說明重離子放療與傳統(tǒng)光子及質(zhì)子放療在頭頸部腫瘤、鼻腔和鼻旁竇腫瘤、腺樣囊性涎腺癌、非小細胞肺癌患者中的效果優(yōu)劣?？偟膩碚f，目前重離子放療應(yīng)該被視為一種實驗性的療法，對于重離子放療與其他放療方法在臨床療效上的優(yōu)劣，還需要更多高質(zhì)量的比較性研究來評估。

經(jīng)濟性研究方面，在納入研究的5 篇成本效果分析文獻中，有2 篇文獻[17-18]是同一家研究機構(gòu)相隔11 年發(fā)表的對重離子放療和光子放療治療脊索瘤的成本效果比較，其中第2 篇[17]給出了基于德國人均GDP 計算出的意愿支付閾值和高成本效果閾值，而重離子放療相對于光子放療的ICER 均在兩閾值以下，說明重離子放療在德國具有較優(yōu)的成本效果，值得被推廣。剩下3 篇[19-21]分別為關(guān)于頭頸部腺樣囊性癌、局部復(fù)發(fā)直腸癌和非小細胞肺癌的治療研究。關(guān)于頭頸部腺樣囊性癌的治療研究[19]發(fā)現(xiàn)，由于目前腺樣囊性癌的療法有限，重離子放療帶來的成本增加也許是可接受的，進一步的結(jié)論可能還需要關(guān)于生存質(zhì)量的調(diào)查來支持。關(guān)于局部復(fù)發(fā)直腸癌的治療成本效果分析[20]較為全面地涵蓋了直接成本，而間接成本分析還需要更多的前瞻性研究。目前比較重離子放療和質(zhì)子放療對局部復(fù)發(fā)直腸癌治療成本效果的數(shù)據(jù)較少。關(guān)于非小細胞肺癌的治療成本效果分析[21]，研究顯示重離子放療和立體定向放療都優(yōu)于質(zhì)子放療和傳統(tǒng)放療（成本更低、效果更好）；對于可手術(shù)非小細胞肺癌的治療成本效果，立體定向放療優(yōu)于重離子放療；對于不可手術(shù)非小細胞肺癌的治療成本效果，重離子放療相對于立體定向放療的ICER 為67.257 歐元/質(zhì)量調(diào)整生命年，研究未注明閾值。

綜上所述，重離子放療技術(shù)作為現(xiàn)代醫(yī)療領(lǐng)域的重要組成部分，正逐漸展現(xiàn)出其深遠的臨床治療意義和廣闊的研究空間。不僅僅是其治療效果，其經(jīng)濟性評價和個體化治療方案的設(shè)計也備受關(guān)注。但擴大其應(yīng)用領(lǐng)域仍然需要解決部分技術(shù)難題，例如劑量劃分方法、微劑量動力學模型的優(yōu)化以及與其他療法的結(jié)合等[23-24]。另外，鑒于對國際市場和技術(shù)的依賴的局限性，國產(chǎn)化的技術(shù)替代已顯現(xiàn)為明確趨勢。政策支持和技術(shù)創(chuàng)新可促進國產(chǎn)化重離子放療設(shè)備和治療方法的推廣使用，為國內(nèi)醫(yī)療領(lǐng)域提供更具經(jīng)濟性和精準性的選擇[25]。盡管如此，目前關(guān)于重離子放療的安全有效性和經(jīng)濟性研究仍然有限，且鮮有國內(nèi)的重離子放療經(jīng)濟性相關(guān)研究，未來探索的關(guān)鍵是更深入的研究和多中心的隨機試驗，以推動該技術(shù)的持續(xù)進步和廣泛應(yīng)用。