王元皓，魯際

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 放射科，湖北 宜昌 443000

引言

乳腺癌是全球最常見的癌癥之一，其發(fā)病逐漸年輕化，總死亡率逐年上漲，目前已成為女性癌癥死亡的最主要原因[1-2]。有研究表明，乳腺癌患者5 年相對(duì)生存率高達(dá)98.6%[3-4]，但存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Axillary Lymph Node Metastasis，ALNM）的乳腺癌患者生存率僅為84.4%[5]。因此ALNM 情況對(duì)患者的預(yù)后判斷、腫瘤分期、治療方式選擇具有重要意義[6]。目前臨床上常根據(jù)腋窩淋巴結(jié)清掃以及前哨淋巴結(jié)活檢來(lái)對(duì)ALNM情況進(jìn)行評(píng)估。但腋窩淋巴清掃由于具有侵入性，患者常伴有手臂水腫、神經(jīng)損傷、切口感染等并發(fā)癥；前哨淋巴結(jié)活檢相對(duì)創(chuàng)傷較小，但具有一定假陰性率。一項(xiàng)研究表明，前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性與ALNM 陽(yáng)性并不是完全對(duì)應(yīng)的，高達(dá)40%～70%的前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性患者并沒有發(fā)生ALNM，但卻接受了不必要的腋窩手術(shù)治療[7]。因此，開發(fā)一種新的非侵入性檢查方法以評(píng)估術(shù)前腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、指導(dǎo)臨床決策具有非常廣闊的前景[8]。

影像組學(xué)作為一種無(wú)創(chuàng)且能高通量挖掘影像特征的新技術(shù)，可將影像定量分析與機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合起來(lái)，被認(rèn)為是人工智能的一種形式。影像組學(xué)因能夠通過提取高維定量圖像特征來(lái)為臨床提供非侵入性生物標(biāo)志物而逐漸興起，成為近年來(lái)國(guó)際科技研究的前沿和熱點(diǎn)，在預(yù)測(cè)乳腺癌ALNM 方面具有巨大的潛能。在乳腺癌領(lǐng)域，較多文獻(xiàn)研究了基于MRI 影像組學(xué)的乳腺癌診斷、乳腺癌新輔助治療評(píng)估、乳腺癌分子分型預(yù)測(cè)等[9-12]。然而，目前關(guān)于MRI 影像組學(xué)對(duì)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)預(yù)測(cè)的研究較少，僅Ye 等[13]探討了影像組學(xué)在預(yù)測(cè)乳腺癌ALNM 中的應(yīng)用現(xiàn)狀，馬芹芹等[14]探討了MRI預(yù)測(cè)乳腺癌ALNM 的研究進(jìn)展。本文綜述了基于MRI影像組學(xué)在乳腺癌ALNM 評(píng)估中的研究進(jìn)展，以期促進(jìn)其在臨床上的應(yīng)用。

1 影像組學(xué)的概述及流程

影像組學(xué)研究大多關(guān)注其在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，通常第一步是獲取圖像。定量成像生物標(biāo)志物聯(lián)盟和定量成像網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)在定量成像領(lǐng)域定義了標(biāo)準(zhǔn)化的成像協(xié)議和建議[15]，以提高影像組學(xué)研究的可重復(fù)性，但這仍然是目前限制其臨床應(yīng)用的最大缺陷之一。

影像組學(xué)流程包括以下部分或全部步驟：① 對(duì)圖像進(jìn)行分割，是指對(duì)感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI）的分割，也就是在圖像上勾畫出ROI，從而針對(duì)這一特定區(qū)域計(jì)算出影像組學(xué)特征；② 圖像特征提取，圖像分割得到ROI 后，就可以進(jìn)行定量影像組學(xué)特征的提取和分析；③ 特征選擇，如最小絕對(duì)收縮和選擇器操作（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO），選擇圖像的最相關(guān)特征；④ 建立預(yù)測(cè)模型，通過建立的預(yù)測(cè)模型對(duì)來(lái)自不同患者的影像學(xué)圖像進(jìn)行預(yù)測(cè)[16]。

1.1 圖像分割

圖像采集后的輻射組學(xué)工作流程的第一步是ROI 分割。這是一個(gè)重要的步驟，因?yàn)樗泻罄m(xù)步驟都依賴于ROI 分割。分割可以通過手動(dòng)執(zhí)行、半自動(dòng)執(zhí)行或自動(dòng)執(zhí)行實(shí)現(xiàn)。ROI 分割的程度影響影像組學(xué)分析的結(jié)果，以整個(gè)腫瘤作為ROI 會(huì)包含更豐富的腫瘤特征。有研究表明3D 分割在腫瘤異質(zhì)性方面優(yōu)于2D 分割[16]。

1.2 圖像特征提取

影像組學(xué)特征通常從常規(guī)醫(yī)學(xué)圖像中提取，再將有關(guān)ROI 圖像的信息進(jìn)行解碼。ROI 可以手動(dòng)、半自動(dòng)或自動(dòng)勾畫，與手動(dòng)區(qū)域勾畫相比，自動(dòng)勾畫提取的紋理特征具有更高的可重復(fù)性[17]。從ROI 中提取特征是使用特定的算法進(jìn)行的，因此是客觀的成像特征，具有最常見特征的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)定義[18]。

1.3 圖像特征選擇

常將影像組學(xué)特征分為形態(tài)特征、一階統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、紋理特征、高階特征以及基于模型變換的特征[15]。形態(tài)特征描述了病變形狀的不同方面，如體積、表面積、凸度或邊界的異質(zhì)性?；谥狈綀D的特征表征體素強(qiáng)度的直方圖，包括平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和與直方圖形狀相關(guān)的參數(shù)，如偏度和峰度。紋理特征側(cè)重于體素強(qiáng)度的空間排列，試圖根據(jù)異質(zhì)性、隨機(jī)性、簇的存在或特殊的信號(hào)方向來(lái)捕捉其分布的不同屬性。以上所有特征都可以通過圖像本身計(jì)算出來(lái)，或者經(jīng)過數(shù)學(xué)變換，如小波的拉普拉斯高斯，從而得到所謂的基于變換的特征。雖然可以計(jì)算數(shù)百或數(shù)千個(gè)特征，但只需要選擇更少的特征來(lái)計(jì)算臨床有價(jià)值的影像組學(xué)特征即可。在相同的實(shí)驗(yàn)條件下重復(fù)獲取圖像時(shí)，其值不穩(wěn)定的特征（稱為不穩(wěn)定或不可重復(fù)的特征）應(yīng)通過相關(guān)研究在臨床環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試-再測(cè)試來(lái)識(shí)別、篩除[19]。

通常，研究中提取的特征數(shù)量（P）和實(shí)際招募的患者數(shù)量（N）之間仍然存在巨大的差距，通常P＞N。由于是對(duì)數(shù)據(jù)集“噪聲”而不是真實(shí)的生物學(xué)行為精確建模，具有在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集中建立高預(yù)測(cè)精度但結(jié)果普適性極差的影像組學(xué)模型的風(fēng)險(xiǎn)。為了克服這一問題，特征選擇和降維尤為重要，因此可以采用不同的方法，包括嚴(yán)格的算法、主成分分析、LASSO，并使用選定的特征構(gòu)建模型以滿足特定需要。對(duì)于分類問題（如良性病變與惡性病變），可使用包括支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）、XGBoost 以及隨機(jī)森林在內(nèi)的各種分類器。為了預(yù)測(cè)如生物標(biāo)志物的表達(dá)等連續(xù)變量，通常使用各種回歸方法，包括線性回歸、正則化線性回歸和隨機(jī)森林。為了預(yù)測(cè)生存率，最后建立帶有或不帶LASSO 方法的Cox 回歸模型。

1.4 建立預(yù)測(cè)模型

大多數(shù)影像組學(xué)研究涉及與信號(hào)處理相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)和適當(dāng)?shù)娜斯ぶ悄軕?yīng)用，這是一個(gè)廣泛的計(jì)算技術(shù)領(lǐng)域，包括機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)算法，后者通常是“黑盒”和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在模型建立步驟中對(duì)人工輸入的依賴性較低[17]?？紤]到影像組學(xué)研究中獲得的大量特征以及所涉及的往往是非線性關(guān)系，與傳統(tǒng)的推理統(tǒng)計(jì)學(xué)相比，這些技術(shù)在臨床預(yù)測(cè)建模中提供了更好的方法，如果應(yīng)用得當(dāng)，就可限制模型的過度擬合。由于許多針對(duì)乳腺癌的影像組學(xué)研究?jī)H限于單中心數(shù)據(jù)，缺乏外部驗(yàn)證，因此可以采用留一法、K 折法或自舉法進(jìn)行交叉驗(yàn)證，將數(shù)據(jù)分成訓(xùn)練組和驗(yàn)證組[17]。

最佳的驗(yàn)證方法仍然基于多中心研究外部數(shù)據(jù)集獨(dú)立驗(yàn)證，然而，獲得多中心的數(shù)據(jù)具有一定難度，除非建立一個(gè)如癌癥基因組圖譜計(jì)劃開放的數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)獲得外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

2 MRI影像組學(xué)在乳腺癌ALNM評(píng)估中的應(yīng)用

2.1 MRI多參數(shù)成像診斷ALNM

臨床評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)主要基于侵入性操作，效率較低，且可能導(dǎo)致假陰性率。術(shù)后發(fā)生的并發(fā)癥也會(huì)影響患者預(yù)后。非侵入性、精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)ALNM 可避免非必要的腋窩淋巴結(jié)活檢或清掃術(shù)，現(xiàn)已成為研究熱點(diǎn)。良惡性淋巴結(jié)在大小、邊界、淋巴結(jié)門是否存在、周圍脂肪間隙清晰與否、擴(kuò)散加權(quán)成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）信號(hào)和表觀擴(kuò)散系數(shù)值方面存在顯著差異。MRI 是檢測(cè)ALNM 最準(zhǔn)確的成像方式。MRI 中乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可疑特征包括淋巴結(jié)的大小、形態(tài)特征、周圍水腫與對(duì)側(cè)腋窩不對(duì)稱。影像組學(xué)從MRI圖像中提取人眼無(wú)法識(shí)別檢測(cè)到的特征。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（Dynamic Contrast Enhanced Magnetic Resonance Imaging，DCE-MRI）序列是原發(fā)性腫瘤鑒定的首選序列，也是影像組學(xué)中最常用的序列。因此，基于MRI 的影像組學(xué)比其他成像方式影像組學(xué)更受關(guān)注。在迄今發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)中，影像組學(xué)已被發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)方面具有中等到良好的診斷效能，曲線下面積（Area Under Curve，AUC）值為0.60～0.90。

2.2 影像組學(xué)預(yù)測(cè)ALNM

結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床特征進(jìn)行預(yù)測(cè)，進(jìn)一步改善了對(duì)淋巴結(jié)狀態(tài)的預(yù)測(cè)模型效能。Dong 等[20]首次使用基于T2-FS 和DWI 序列的影像組學(xué)來(lái)預(yù)測(cè)BC 患者的ALNM 狀態(tài)，表明T2-FS 和DWI 組合得出的特征的預(yù)測(cè)性能（AUC 值為0.805）在單獨(dú)使用時(shí)優(yōu)于T2-FS和DWI（AUC 值分別為0.770 和0.787）。Chai 等[21]比較了增強(qiáng)前和增強(qiáng)后MRI 成像序列的不同診斷能力，表明術(shù)前原發(fā)乳腺癌的影像組學(xué)特征與ALNM 相關(guān)。Liu等[22]的研究證明，通過應(yīng)用3種不同的分類器（SVM、logistic 回歸和XGboost），使用基于DCE-MRI 的影像組學(xué)預(yù)測(cè)ALNM，最終發(fā)現(xiàn)基于DCE-MRI 圖像的SVM結(jié)果具有最佳的分類效果（準(zhǔn)確度為85%，AUC 值為0.83)。在Cui 等[23]的研究中，與K-臨近算法和線性判別分析相比，SVM 的準(zhǔn)確度也最高（89.54%）。Cui 等[23]的研究表明，形態(tài)和紋理特征的組合具有最優(yōu)預(yù)測(cè)效能的表現(xiàn)，此外，Cui 等[23]還建立了一個(gè)對(duì)形態(tài)和紋理特征進(jìn)行評(píng)分的諾模圖，以計(jì)算發(fā)生ALNM 的概率。Han 等[24]開發(fā)了結(jié)合影像學(xué)特征、MRI 報(bào)告的腋窩淋巴結(jié)（Axillary Lymph Node，ALN）狀態(tài)和ALN觸診的諾模圖，該諾模圖顯示了比單純影像組學(xué)模型更好的預(yù)測(cè)結(jié)果，也研究了區(qū)分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目的影像組學(xué)特征（少于2 個(gè)陽(yáng)性結(jié)節(jié)/多于2 個(gè)陽(yáng)性結(jié)節(jié)）。MRI影像組學(xué)不僅能對(duì)腋窩淋巴結(jié)本身進(jìn)行評(píng)估，還能通過分析臨床與影像學(xué)特征預(yù)測(cè)ALNM，對(duì)于臨床工作有非常重大的意義。

2.3 影像組學(xué)結(jié)合臨床病理特征預(yù)測(cè)ALNM

Liu 等[25]評(píng)估了將DCE-MRI 影像學(xué)特征與臨床病理特征相結(jié)合以提高ALNM 的預(yù)測(cè)性能的首次嘗試，指出其預(yù)測(cè)性能與Dong 等[20]的預(yù)測(cè)性能相當(dāng)。研究顯示，并非所有醫(yī)院都會(huì)使用DWI，僅使用T2-FS 序列建立的模型性能也不如DCE-MRI。Tan 等[26]僅基于T2-FS 圖像預(yù)測(cè)了乳腺癌的ALNM，并采用線性回歸模型（AUC 值為0.805）建立了包含放射學(xué)特征和臨床病理特征的諾模圖，同時(shí)繪制了校準(zhǔn)曲線，以評(píng)估諾模圖預(yù)測(cè)的ALNM 概率與實(shí)際結(jié)果的一致性。Shan 等[27]驗(yàn)證了諾模圖模型來(lái)檢測(cè)侵襲性乳腺癌患者的ALNM，該模型包含了動(dòng)力學(xué)曲線模型和僅從DCE-MRI 中提取的5 個(gè)放射學(xué)特征，AUC 值為0.86。Yu 等[28]研究了早期乳腺癌患者，開發(fā)并驗(yàn)證了一種影像組學(xué)-臨床諾模圖，該諾模圖模型根據(jù)ALNM 風(fēng)險(xiǎn)成功地對(duì)患者進(jìn)行了分類。此外，該研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了諾模圖，以提供乳腺癌患者早期ALNM 和疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化預(yù)測(cè)。還有研究顯示，個(gè)體化模型的預(yù)測(cè)效能與臨床模型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]，其中影像組學(xué)標(biāo)簽的貢獻(xiàn)較小，可能由于紋理特征僅反映病灶特征，卻不能反映與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)脈管受侵及毛刺等周圍特征，即單純影像組學(xué)分析難以全面反映乳腺癌ALNM 的復(fù)雜病理生理機(jī)制。

2.4 影像組學(xué)結(jié)合瘤內(nèi)+瘤周特征預(yù)測(cè)ALNM

經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，截至目前，關(guān)于乳腺癌的影像組學(xué)研究大多都聚焦于瘤內(nèi)[29]，僅有少部分研究瘤周區(qū)域，Thrall 等[30]研究首次證明了用DCE-MRI 瘤內(nèi)和瘤周影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療病理完全緩解的可行性。Prud’ Homme[31]提取了肺結(jié)節(jié)和結(jié)節(jié)外30 mm的影像特征，其預(yù)測(cè)性能AUC 值從0.74 提高到0.80。Kim 等[32]利用瘤周和瘤內(nèi)的DCE-MRI 成像影像組學(xué)特征評(píng)估乳腺癌患者在新輔助化療后能否獲得病理完全緩解，結(jié)果顯示瘤內(nèi)影像特征結(jié)合瘤外2.5～5.0 mm 的瘤周影像特征可以預(yù)測(cè)乳腺癌患者獲得病理完全應(yīng)答的能力。有研究表明[33]，瘤周的DCE-MRI 強(qiáng)化模式與乳腺癌的化療反應(yīng)、局部復(fù)發(fā)和5年生存率相關(guān)。在Tozaki等[34]的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺M(fèi)RI 發(fā)現(xiàn)的瘤周水腫分級(jí)與腫瘤復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。目前瘤周影像特征的生物學(xué)機(jī)制及其與臨床病理學(xué)的關(guān)系尚不清楚。有研究表明，乳腺腫瘤周圍組織的生物學(xué)變化可能是潛在的預(yù)后標(biāo)志物，如腫瘤周圍淋巴管、微血管侵犯[35]，腫瘤周圍水腫等。Meisamy 等[36]認(rèn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C/D 誘導(dǎo)的瘤周淋巴管生成可能是導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一。在Bolan 等[37]的研究中，癌癥患者的預(yù)后與腫瘤壞死因子信號(hào)通路相關(guān)，該信號(hào)通路參與了微血管生成、癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。瘤周的影像組學(xué)特征如何反映潛在的生物學(xué)變化尚需要進(jìn)一步研究。腫瘤外5.0 mm 的瘤周DCE-MRI 圖像中包含了關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的有價(jià)值信息，瘤周微環(huán)境信息的添加可以顯著提高傳統(tǒng)瘤內(nèi)模型的預(yù)測(cè)效能。早期腫瘤在形態(tài)、大小和信號(hào)尚未出現(xiàn)明顯變化時(shí)已發(fā)生癌細(xì)胞浸潤(rùn)，并引起腫瘤微環(huán)境改變。傳統(tǒng)影像檢查在評(píng)估腫瘤微環(huán)境變化方面的價(jià)值有限，也難以早期診斷乳腺癌ALNM，因此，在未來(lái)的腫瘤影像研究中應(yīng)該高度重視并納入瘤周環(huán)境的評(píng)估，盡早應(yīng)用影像組學(xué)方法對(duì)瘤周微環(huán)境進(jìn)行特征提取，并對(duì)乳腺癌ALNM 進(jìn)行預(yù)測(cè)，以便個(gè)性化地早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療乳腺癌的ALNM。

3 總結(jié)與展望

隨著更多的研究展開，影像組學(xué)領(lǐng)域發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)量正在迅速增長(zhǎng)。在未來(lái)，影像組學(xué)可能成為基于MRI的腫瘤評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)，人工智能算法完全可以在放射科醫(yī)生的精確指導(dǎo)下進(jìn)行復(fù)雜數(shù)據(jù)的分析。

目前，影像組學(xué)是一種很有吸引力的研究技術(shù)，尚未完全應(yīng)用于臨床，仍需進(jìn)行多學(xué)科和轉(zhuǎn)化性研究，收集大規(guī)模實(shí)施影像組學(xué)所需的大量數(shù)據(jù)。首先，由于采集圖像的機(jī)器、機(jī)器所用參數(shù)、圖像重建算法沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，獲得的圖像質(zhì)量各異[38]，因此有研究如Zhou 等[39]提出了一些處理多中心數(shù)據(jù)的技術(shù)，基于方法透明度并使用標(biāo)準(zhǔn)化采集技術(shù)和高質(zhì)量數(shù)據(jù)開發(fā)的影像組學(xué)模型來(lái)克服由于中心工作流程差異而產(chǎn)生的混雜因素。其次，影像組學(xué)分析的樣本大小是預(yù)測(cè)模型中的另一個(gè)關(guān)鍵問題：樣本越大，預(yù)測(cè)精度越高，同時(shí)可以通過使用人工智能技術(shù)和深度學(xué)習(xí)算法來(lái)獲得更穩(wěn)定的結(jié)果。最后，研究的樣本還不夠大，目前研究的模型還需要進(jìn)一步在更大的多中心數(shù)據(jù)集中進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，影像組學(xué)在乳腺癌研究中的應(yīng)用具有廣闊的潛力和發(fā)展前景，但影像組學(xué)在臨床上的應(yīng)用仍然有一定阻礙。如果將來(lái)能在影像圖像標(biāo)準(zhǔn)化、擴(kuò)大數(shù)據(jù)量、建立多中心數(shù)據(jù)集、發(fā)展人工智能技術(shù)和深度學(xué)習(xí)算法方面進(jìn)一步研究突破，影像組學(xué)在臨床的應(yīng)用中將更值得信賴。