劉潤紅，劉可，黃強(qiáng)，徐孝明，許惠

1. 內(nèi)江市第二人民醫(yī)院 放療科，四川 內(nèi)江 641000；2. 自貢市第一人民醫(yī)院 腫瘤科，四川 自貢 643000；3. 內(nèi)江市第六人民醫(yī)院 放射科，四川 內(nèi)江 641000

引言

直腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一[1]，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）可使腫瘤靶區(qū)和鄰近重要組織分別接受不同的劑量照射，目前已越來越廣泛地應(yīng)用于臨床[2]。在直腸癌放射治療過程中，放療物理師需要花很長的時(shí)間來優(yōu)化計(jì)劃系統(tǒng)上的放療劑量，反復(fù)嘗試，直到滿足臨床需求為止。這個(gè)過程費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且非常依賴物理師的工作經(jīng)驗(yàn)[3]。因此，放療劑量的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)對(duì)放療質(zhì)量控制來說至關(guān)重要。近年來，深度學(xué)習(xí)被廣泛應(yīng)用于放療工作的研究中，如靶區(qū)及器官勾畫[4]、自動(dòng)計(jì)劃[5]、圖像配準(zhǔn)[6]、放療劑量預(yù)測(cè)[7]。國內(nèi)外關(guān)于劑量預(yù)測(cè)的模型已有諸多報(bào)道[8-10]，鄭平等[8]預(yù)測(cè)了宮頸癌共面調(diào)強(qiáng)放射治療膀胱、直腸受量，發(fā)現(xiàn)其準(zhǔn)確度較高；Osman 等[9]提出了一種基于先驗(yàn)知識(shí)（Knowledge-Based Planning，KBP）的模型，該模型使用注意門控機(jī)制和3D-UNet來預(yù)測(cè)頭頸部腫瘤的3D 劑量分布，模型的總體預(yù)測(cè)性能優(yōu)于傳統(tǒng)的UNet；Chen 等[10]利用深度學(xué)習(xí)提出了一種基于DVHnet 的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)劑量體積直方圖（Dose-Volume Histogram，DVH），并將其與商用的軟件進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)使用DVHnet 預(yù)測(cè)的所有危及器官（Organs at Risk，OARs）劑量的平均差異為（0.30±0.95）Gy，但該基于KBP 的方法無法預(yù)測(cè)真實(shí)的三維空間體素級(jí)的劑量大小。因此，本研究以直腸癌為例，提出了一種基于3DRes-UNet 的深度學(xué)習(xí)方法，通過提取CT 圖像的特征及OARs 和靶區(qū)標(biāo)簽，建立三維空間的劑量預(yù)測(cè)模型，用于指導(dǎo)臨床放療工作。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取既往在內(nèi)江市第二人民醫(yī)院放療中心治療的168 例直腸癌術(shù)后患者為研究對(duì)象，年齡為40～78 歲（中位年齡58 歲）。所有患者此前均未接受過放療，無放療禁忌證。其中，處方劑量為50 Gy/25 F。使用熱塑膜及專用碳纖維板和頭枕固定患者，并使其在荷蘭Philips 大孔徑CT 模擬定位機(jī)下行增強(qiáng)掃描，CT 掃描層厚為5 mm，掃描范圍為腎臟下緣頂?shù)焦晒侵卸?。研究已?jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過（批準(zhǔn)文號(hào)：2024RP-328-04）。

1.2 計(jì)劃設(shè)計(jì)

在Monaco 5.11 放療計(jì)劃工作站進(jìn)行靶區(qū)勾畫。參照國際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)（ICRU）83 號(hào)報(bào)告，由臨床醫(yī)生勾畫直腸癌術(shù)后盆腔的臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV），由CTV 外放8～10 mm 獲得計(jì)劃靶區(qū)（Planning Target Volume，PTV），勾畫膀胱、小腸、左右股骨頭、骨盆等的OARs。在Monaco 計(jì)劃系統(tǒng)和瑞典Elekta Synergy 加速器上對(duì)每位患者制定VMAT 計(jì)劃。射線能量大小均為6 MV X 射線，射野等中心位置相同，劑量率統(tǒng)一為600 MU/min。所有計(jì)劃均為2 個(gè)全?。ㄒ粋€(gè)為181°～179°，另一個(gè)為179°～181°）。限制條件為：95%靶區(qū)體積達(dá)到100%處方劑量，靶區(qū)劑量最大值高于110%的處方劑量體積不超過1%。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

從計(jì)劃系統(tǒng)上導(dǎo)出既往已治療批準(zhǔn)的放療計(jì)劃文件，包括計(jì)劃文件、CT 影像文件等醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和傳輸協(xié)議（Digital Imaging and Communications in Medicine，DICOM）格式的數(shù)據(jù)。由于不同醫(yī)生的命名方式不同，首先批量修改結(jié)構(gòu)名，使結(jié)構(gòu)名稱保持一致。影像經(jīng)過窗寬窗位調(diào)整，去噪處理得到滿意的CT 數(shù)據(jù)。用本研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的程序分析提取PTV 和OARs 的標(biāo)簽（mask），預(yù)處理流程圖如圖1 所示。第三方庫是Python3.8 的dicom2nifti、SimpleITK、Pydicom 等， 將DICOM 格式的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為“nii”圖像格式。為了方便深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練，需將圖片統(tǒng)一規(guī)格。圖片尺寸統(tǒng)一重采樣為128×128×128 大小，空間體素統(tǒng)一采樣為3 mm×3 mm×3 mm。將OARs 膀胱、左股骨頭、右股骨頭、小腸、骨盆的標(biāo)簽依次賦1、2、3、4、5，賦PTV 的標(biāo)簽為50。將CT 影像、OARs、PTV 輸入網(wǎng)絡(luò)，在模型輸出時(shí)與真正的劑量圖（ground truth）通過損失函數(shù)、梯度反饋、清零等操作實(shí)現(xiàn)OARs 及PTV 在CT影像上接近真實(shí)臨床分布的狀態(tài)。經(jīng)過若干訓(xùn)練后，最終以128×128×128×1 的大小生成一個(gè)“Dose.nii.gz”文件，實(shí)現(xiàn)VMAT 劑量的輸出。

圖1 數(shù)據(jù)預(yù)處理流程圖

1.4 3DRes-UNet模型的構(gòu)建

基于傳統(tǒng)的3DUNet，在編碼器Encoder 部分使用ResNet 網(wǎng)絡(luò)提取主干特征，采用3×3×3 的卷積核及經(jīng)過非線性激活函數(shù)（ReLU）層和正則化（BN）層增加模型的非線性表達(dá)能力，同時(shí)保證了感受野的相同，防止訓(xùn)練過程中出現(xiàn)過擬合或梯度爆炸現(xiàn)象。下采樣過程提取CT 影像、OARs 和PTV 及VMAT 全弧的360°射束信息。

編碼區(qū)由Encoder 模塊組成，每個(gè)Encoder 模塊均有一個(gè)殘差塊，殘差塊包括2 個(gè)卷積層，卷積核大小均為3×3×3，每一層的下采樣大小均為3×3×3、步長均為2×2×2、Padding 為1 的Maxpool 卷積操作。解碼器部分與經(jīng)典UNet 網(wǎng)絡(luò)的解碼器一致（圖2）。解碼區(qū)負(fù)責(zé)實(shí)現(xiàn)三維特征到劑量分布的回歸擬合。上采樣過程是4 層轉(zhuǎn)置卷積過程，其中每個(gè)模塊包含一個(gè)3×3×3 的卷積層，卷積核大小分別為3×3×3、步長為2×2×2，所有轉(zhuǎn)置卷積層均進(jìn)行激活函數(shù)操作。將168 例患者隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集120 例、驗(yàn)證集16 例和測(cè)試集32 例。將訓(xùn)練集的CT 影像和OARs 及靶區(qū)的掩碼2×3×128×128×128（2 為Batch_size 數(shù)量，3 為numpy 的concatenate 函數(shù)合成的PTV、OAR、CT 三通道數(shù)，128×128×128 為每個(gè)結(jié)構(gòu)的尺度）輸入網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練，輸出維度為1×128×128×128。每隔一個(gè)Epoch 驗(yàn)證一次，保存模型最好的權(quán)值文件。損失函數(shù)為平均絕對(duì)誤差（Mean Absolute Error，MAE），采用Adam 優(yōu)化算法；學(xué)習(xí)率下降策略采用余弦退火方式；數(shù)據(jù)增強(qiáng)的方式有隨機(jī)翻轉(zhuǎn)、旋轉(zhuǎn)和平移，每個(gè)卷積層的卷積核數(shù)量依次為16、32、64、128、256，其他參數(shù)如表1 所示。在測(cè)試集上將預(yù)測(cè)的劑量與臨床批準(zhǔn)的放療劑量進(jìn)行對(duì)比，評(píng)價(jià)放療劑量的預(yù)測(cè)精度。選用的深度學(xué)習(xí)框架為PyTorch 1.9 和Python 3.9。

表1 網(wǎng)絡(luò)相關(guān)參數(shù)

圖2 3DRes-UNet劑量預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

靶區(qū)的評(píng)價(jià)參數(shù)為D2、D98、Dmean、均勻性指數(shù)（Homogeneity Index，HI）。其中，HI 值越接近0，表明靶區(qū)的均勻性越好；適形性指數(shù)（Conformity Index，CI）越接近1，說明靶區(qū)的適形性越好。OARs 的評(píng)價(jià)指標(biāo)為膀胱V40、V50、Dmean，左右股骨頭V30、V40、V50、Dmean，骨盆V15、V25、V35、V45、Dmean，小腸V30、V40、Dmean、D0.1cc。采用相對(duì)誤差評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)值與臨床劑量的差異，劑量差異為臨床劑量與預(yù)測(cè)劑量的差值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用IBM SPSS 22.0 對(duì)實(shí)際值和預(yù)測(cè)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，若符合正態(tài)分布用配對(duì)t檢驗(yàn)，結(jié)果以±s表示；若不符合正態(tài)分布用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料用M[P25，P75]表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 劑量學(xué)指標(biāo)比較

深度學(xué)習(xí)模型3DRes-UNet 預(yù)測(cè)的劑量學(xué)參數(shù)與臨床放療計(jì)劃批準(zhǔn)的劑量學(xué)參數(shù)對(duì)比結(jié)果如表2 所示。靶區(qū)PTV 除了CI 外，其他劑量學(xué)參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；膀胱V50、Dmean預(yù)測(cè)劑量小于臨床劑量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），V40差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；左股骨頭V40預(yù)測(cè)劑量小于臨床劑量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），V30、V50、Dmean差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；右股骨頭Dmean預(yù)測(cè)劑量小于臨床劑量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），V30、V40、V50差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；骨盆V45和Dmean的預(yù)測(cè)劑量均小于臨床劑量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；小腸V30、V40、Dmean、D0.1cc差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 臨床劑量和3DRes-UNet模型預(yù)測(cè)劑量學(xué)對(duì)比

2.2 劑量圖及DVH比較

某例患者的臨床劑量與預(yù)測(cè)劑量比較圖如圖3 所示。由圖3 可知臨床劑量與預(yù)測(cè)劑量分布很接近，說明3DRes-UNet 模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)直腸癌三維空間的劑量。從臨床劑量與預(yù)測(cè)劑量的差值來看，靶區(qū)區(qū)域的誤差很小，在OARs 區(qū)域的誤差較大。在膀胱的誤差達(dá)到了10 Gy，主要是PTV 的位置相對(duì)固定，OARs 的位置相對(duì)不固定導(dǎo)致的，如膀胱的充盈程度變化很大。其他區(qū)域的誤差范圍為-10～10 Gy。DVH 對(duì)比圖如圖4 所示，深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)的結(jié)果基本滿足臨床需求，且預(yù)測(cè)值與臨床值曲線接近重合。

圖3 測(cè)試集臨床劑量與實(shí)際劑量及其差異比較

圖4 測(cè)試集臨床與預(yù)測(cè)DVH圖比較

3 討論

放射治療作為治療直腸癌的一種重要方式，被廣泛應(yīng)用于臨床。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)三維空間體素的劑量在臨床上有重要意義，放療計(jì)劃質(zhì)量直接決定了靶區(qū)的受量和正常器官的副反應(yīng)，因此，計(jì)劃質(zhì)量決定了臨床療效，物理師的經(jīng)驗(yàn)和人為因素影響了計(jì)劃質(zhì)量。若能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)放療劑量的受量，提取先驗(yàn)信息提前指導(dǎo)放療新計(jì)劃設(shè)計(jì)，排除因計(jì)劃設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)致的靶區(qū)劑量不夠或OARs 劑量過高，有助于減少腫瘤的復(fù)發(fā)及正常組織的放療毒副反應(yīng)發(fā)生率。本文提出3DRes-UNet 深度學(xué)習(xí)方法，將直腸癌CT 影像及標(biāo)注的靶區(qū)和OARs 的掩碼輸入模型，輸出放療劑量，最終通過測(cè)試集測(cè)試模型的準(zhǔn)確性。

深度學(xué)習(xí)作為人工智能領(lǐng)域中機(jī)器學(xué)習(xí)的一個(gè)子領(lǐng)域，在醫(yī)學(xué)圖像處理中已得到了廣泛應(yīng)用。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是計(jì)算機(jī)視覺任務(wù)中最受歡迎的深度學(xué)習(xí)框架[11]。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過卷積核提取輸入數(shù)據(jù)的重要信息，并通過激活函數(shù)如sigmoid 和tanh 函數(shù)進(jìn)行非線性處理。通常深度學(xué)習(xí)框架由大量的人工神經(jīng)元多層網(wǎng)絡(luò)組成，這些多層網(wǎng)絡(luò)可自動(dòng)捕捉原始圖像中與分割任務(wù)或分類任務(wù)有關(guān)的圖像特征。相比于傳統(tǒng)的3DUnet 網(wǎng)絡(luò)，本研究提出的3DRes-Unet 模型引入了ResNet 特征提取模塊，不僅提升了模型在下采樣過程的全尺度特征提取能力，還通過設(shè)計(jì)兩階段的訓(xùn)練策略，加快了模型收斂，也進(jìn)一步提升了模型的預(yù)測(cè)能力。

近年來，人工智能被廣泛應(yīng)用于放療劑量預(yù)測(cè)，并取得了重要的成果。早期，Ma 等[12]開發(fā)了一種通量圖預(yù)測(cè)方法，該方法可直接生成給定所需劑量分布的通量圖，無需對(duì)VMAT 計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化。Zhu 等[13]以前列腺為例，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，根據(jù)解剖信息和膀胱、直腸的特征關(guān)系，利用主成分分析法提取顯著特征以預(yù)測(cè)OARs 劑量。何強(qiáng)等[14]提出一種新型的基于多模態(tài)特征及多分類器融合的預(yù)測(cè)模型，并以前列腺癌放療為例，構(gòu)建了直腸并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型。本研究將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于劑量預(yù)測(cè)，對(duì)模型的特征提取編碼部分采用的是先進(jìn)的殘差網(wǎng)絡(luò)[15]。王文成等[16]利用3DRes-UNet 預(yù)測(cè)了食管癌的調(diào)強(qiáng)放射治療（Intensity-Modulated Radiation Therapy，IMRT）計(jì)劃，通過依次增加每個(gè)編碼層的殘差塊個(gè)數(shù)，大大增加了模型的參數(shù)量，加大了模型的復(fù)雜程度，而本研究中的每一層編碼層只有一個(gè)殘差塊，網(wǎng)絡(luò)計(jì)算量減少，且本研究為VMAT，射束配置為0°～360°間隔一個(gè)角度出束，細(xì)化了束流配置信息。此外，本研究還加入了ReLU層及BN 層，加快了網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練速度和收斂穩(wěn)定性，防止權(quán)重在訓(xùn)練過程中被破壞的同時(shí)，大大提高了模型的綜合特征提取能力。周解平等[17]利用3DRes-UNet預(yù)測(cè)了直腸癌的IMRT 計(jì)劃，每個(gè)編碼模塊由不同數(shù)量的殘差模塊組成，殘差塊加大了模型的計(jì)算量，而本研究簡(jiǎn)化了模型，同樣取得了準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié)果。早期，Zhong 等[18]利用基礎(chǔ)的3DUNet 預(yù)測(cè)了直腸癌，每層卷積核的數(shù)量依次是32、64、128、256、512，而本研究每個(gè)卷積層的卷積核數(shù)量是16、32、64、128、256，而且與臨床劑量相比，預(yù)測(cè)的HI、D2、D98、Dmean差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），靶區(qū)CI 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），這與Song 等[19]的研究基本一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)膀胱、左右股骨頭、骨盆、小腸等多數(shù)劑量學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有個(gè)別的指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Wu 等[20]的研究基本一致。既往的研究多是基于KBP 并根據(jù)以往的患者預(yù)測(cè)新患者的DVH[21-22]，但因?yàn)闊o法得到三維的空間信息，故存在一定的局限性。本研究提出的深度學(xué)習(xí)模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)三維體素級(jí)的空間劑量，該方法可拓展到其他腫瘤的預(yù)測(cè)研究中。

綜上所述，本研究以直腸癌術(shù)后VMAT 為例，提出了基于3DRes-Unet 的深度學(xué)習(xí)模型，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)直腸癌的放療劑量，為臨床提供參考。