宋 丹 董 瑛

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DN)是微血管疾病,以腎小球濾過率進行性降低、持久性蛋白尿及血壓升高癥狀為特點,是目前導(dǎo)致終末期腎病的最重要原因[1]。1型糖尿病通常在5年后出現(xiàn)DN,而2型糖尿病患者則往往提早出現(xiàn),甚至剛確診時就伴有DN。DN患者尿液中白蛋白升高,由于疾病的變化,可能導(dǎo)致嚴重的腎功能病變,甚至可能導(dǎo)致終末期腎臟病[2,3]。目前,西醫(yī)治療DN大多采取藥物療法,但還是無法有效地遏制疾病的進一步惡化,晚期腎臟病的危害也更加嚴重[4,5]。中醫(yī)學(xué)對DN的治療歷史較為久遠,根據(jù)DN特點將其歸結(jié)為“水腫、消渴”等范疇,指出此病的發(fā)生與患者身體虛弱、發(fā)病較久、耗氣傷陰、五臟損傷等關(guān)系密切;加之身體受到痰、熱、瘀、郁等因素的影響,疾病初期為氣陰兩虛,隨著時間推移,疾病持續(xù)惡化,最終發(fā)展至肝腎陰虛。損傷脾腎機能,造成晚期腎陽虛弱,濁氣內(nèi)停,五臟皆虛[6,7]。DN患者多見氣陰兩虛型,所以臨床治療的基礎(chǔ)是益氣養(yǎng)陰,兼活血化利水。前期研究發(fā)現(xiàn),參芪地黃湯加減對糖尿病大鼠腎功能有改善[8]。故本研究在此基礎(chǔ)上,采用參芪地黃湯加減與達格列凈聯(lián)合使用的治療方法,進一步研究早期DN的臨床作用,以期降低DN患者蛋白尿,更好地控制病情。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月—2022年12月貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院預(yù)防保健科管理的80例DN患者,隨機分成治療組和對照組,各40例。治療組中男28例,女12例;年齡52～71歲,平均(61.67±9.65)歲;病程4～9年,平均(6.83±2.68)年。對照組中男25例,女15例;年齡53～71歲,平均(62.07±9.06)歲;病程4～8年,平均(6.31±2.14)年。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)按照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[9]中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),具有以下特征:多飲、多食、多尿及體質(zhì)量下降,空腹血糖(FBG)≥7 mmol/L和(或)隨機血糖≥11.1 mmol/L?；驘o明顯癥狀,但血糖仍高于一般指標(biāo)。根據(jù)國際DN診斷標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[10]中有關(guān)規(guī)定,并按照Mogensen DN分期準(zhǔn)則,確診為Ⅲ～Ⅳ期。Ⅲ期:尿白蛋白排泄率(UAE)在20～200 μg/min(或～300 mg/24 h)以下,并伴有持續(xù)性少量白蛋白尿,經(jīng)病理檢驗后出現(xiàn)了腎小球體積基底膜的增厚,以及系膜層逐漸增寬。Ⅳ期:UAE≥200 μg/min,糖尿病臨床(顯性)階段,常發(fā)生為進展性顯性白蛋白尿,小部分也可發(fā)展為腎病綜合征,經(jīng)病理檢查腎小球病變顯著變化,如腎小球體積硬化,灶型腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。中醫(yī)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11],結(jié)合臨床治療慢性腎炎、糖尿病基本原則,應(yīng)符合濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:身體疲勞乏力、口干嗜飲、食少納呆、腰膝酸軟;次癥:四肢麻痹、顏面部浮腫、頭身困重、脘腹脹滿;舌脈:脈滑數(shù),舌質(zhì)暗紅、苔黃膩。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡45～73周歲;病程4～10年;意識清晰,依從度良好;已簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①臨床數(shù)據(jù)不足;②合并有血液病和免疫性疾病;③糖尿病合并妊娠,有相關(guān)放射性藥品應(yīng)用史;④并發(fā)急性腎盂腎炎、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、急性高血壓終末期腎病及其他腎臟病。

1.5 方法

1.5.1 治療方法對照組使用達格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,國藥準(zhǔn)字 HJ20170119,批號:2208103,規(guī)格:10 mg)治療,在開始時服用每次5 mg,每日1次,1周后擴增至每次10 mg,每日1次。聯(lián)合降壓、降糖、控制體脂代謝,少鈉鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白及糖尿病的飲食管理。蛋白質(zhì)攝入量為0.6 g/(kg·d)。

治療組在對照組基礎(chǔ)上,采用參芪地黃湯加減,方劑組成:黃芪30 g,黨參30 g,丹參30 g,金櫻子20 g,芡實20 g,云茯苓20 g,懷牛膝15 g,淮山藥12 g,生地黃12 g,當(dāng)歸12 g,澤瀉12 g,山萸肉12 g,牡丹皮10 g。用水600 ml煎至200 ml,早晚溫服。2組均連續(xù)治療約8周。

1.5.2 觀察指標(biāo)①2組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo):空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c);②2組患者治療前后尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、尿微量白蛋白(mAlb)水平;③臨床療效;④主要安全性指標(biāo):血常規(guī)、肝腎功能及可能存在的其他嚴重不良反應(yīng)。

1.5.3 療效判定方法按照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[12],對患者的治療結(jié)果進行評估。

2 結(jié)果

2.1 血糖相關(guān)指標(biāo)2組患者FBG、2 h PG和HbA1c水平都較治療前減少(P<0.05),且治療組的改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者血糖相關(guān)指標(biāo)比較 (例,

2.2 UACR mAlb2組患者UACR、mAlb水平較治療前均有下降(P<0.05);治療組較對照組改善明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者 UACR mAlb 比較 (例,

2.3 臨床療效治療8周后,對照組總有效率為72.5%(29/40),治療組總有效率為82.5%(33/40),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.4 安全性評價所有患者都未發(fā)生其他肝腎功能損害或血常規(guī)檢測結(jié)果異常的情形。

3 討論

DN嚴重危害著人體健康,雖然全球每年DN的發(fā)病人群越來越多,但因為DN發(fā)病機制復(fù)雜,各通路及信號較多,使得治療DN的藥物研發(fā)面臨著巨大挑戰(zhàn)。DN的治療始終是全球范圍內(nèi)急需突破的難題。氧化應(yīng)激、炎癥和自噬是導(dǎo)致DN發(fā)作和病情惡化的主要因素,經(jīng)過對這3種主要發(fā)病機制的歸納總結(jié),不難發(fā)現(xiàn),上述機制并不是彼此獨立的,而是通過某種特殊的因子,在錯綜復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)中相互影響和相互促進,最終導(dǎo)致DN的進行性發(fā)展。

高血糖患者在胰島素抵抗、胰島β細胞產(chǎn)生功能或減少時,也可產(chǎn)生明顯的高血糖現(xiàn)象[13]。如未進行的干預(yù)處理,病情可能發(fā)展為DN,但早期DN是微血管慢性疾病,如及時進行適當(dāng)治療,臨床療效較好。由于早期患者的臨床表現(xiàn)比較隱蔽,在發(fā)生少尿或水腫等癥狀時,往往預(yù)示著病變已經(jīng)步入中晚期階段,并出現(xiàn)了不可逆的損害。早期DN的發(fā)生原因較復(fù)雜,單純依靠臨床癥狀無法對其病情進行準(zhǔn)確判斷。早期DN患者的血液黏度較高,會在一定程度上損傷腎臟功能,出現(xiàn)尿蛋白水平升高,凝血功能障礙。治療原則為改善腎小球的微循環(huán)病變情況及腎血流動力方面改善,并減少尿蛋白量。2017年進入中國降糖藥市場的“達格列凈”,與之前的降糖藥相比,降糖作用更強,使用也更方便,既通過排尿的方式來降低體內(nèi)血糖,這無疑讓患者的用藥服從度更高,同時也能降低對糖尿病患者的心、腎損害,因此也獲得了一眾好評[14]。達格列凈不像二甲雙胍類藥物和格列奈類降糖藥物那樣容易發(fā)生骨骼發(fā)育不全、胃腸道不適、神經(jīng)紊亂等一系列不良反應(yīng)。但其在早期DN治療中,整體效果不佳,不利于患者盡快康復(fù)。

近年來,中醫(yī)藥在治療DN領(lǐng)域已經(jīng)有著較多的方法,包括單味中藥及其提取物、辨證論治、經(jīng)方和中成藥等治療DN均取得了較好的效果[15]。多項研究說明參芪地黃湯能有效減緩腎衰竭速度,從而緩解疾病癥狀,臨床使用安全可靠[16-18]。早在晉代巢元方的《諸病源候論》中指出:“消渴,其久病變,或發(fā)癰疽,或成水疾”,《雜病源流犀燭·三消源流》記載:“有消渴后身腫者”,《圣濟總錄》云:“消渴病久,腎氣受傷,腎主水,腎氣虛衰氣化失常,開闔不利,水流聚于體內(nèi)而出現(xiàn)水腫”。此病可歸屬于消渴繼發(fā)水腫、脹滿、尿濁,“久病入絡(luò)”,腎為絡(luò)脈所匯集之處,故DN在本質(zhì)上是由于消渴病久治療不愈,耗傷氣陰,從而化熱,與瘀血結(jié)脈中,引發(fā)癥瘕。為此,在DN早期,可以采取中藥方進行防治;中醫(yī)講久病及腎,久病及虛,久病必瘀,久病入絡(luò),所以在這種情況下中醫(yī)藥的好處也就凸顯了。故臨床治療要以補氣血、養(yǎng)陰虛、活血為主要原則。

參芪地黃湯加減中,生地黃、懷山藥等,均有養(yǎng)陰并益肝血、補脾陰、泄腎濁的作用;牡丹皮、澤瀉和云茯苓有淡滲利濕的作用;黨參、黃芪能健脾益氣、升津止渴;川芎、丹參、當(dāng)歸等,均可活血散瘀;而芡實、金櫻子等則可抑制尿蛋白的產(chǎn)生,從而攔截式固源。諸藥合運時,標(biāo)本兼顧、主次分明,有固肝滋陰、健脾益氣、活血利水的功效。

故本研究使用參芪地黃湯加減聯(lián)合達格列凈的中西藥結(jié)合的治療方法,對DN患者的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、尿微量白蛋白(mAlb)均有明顯降低作用,臨床療效顯著,并可推遲延緩病情進展,從而提高生活質(zhì)量,為DN的治療提供依據(jù)。