羅之彥 劉小虹 江 勇

支氣管擴(kuò)張癥是一種常見的慢性呼吸道疾病,臨床上以長期慢性咳嗽、咳膿痰、咯血為特征,病情常遷延不愈,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。支氣管擴(kuò)張咯血是支氣管擴(kuò)張患者的一種常見就診癥狀,據(jù)統(tǒng)計(jì),57%～75%的患者在病程中會(huì)出現(xiàn)反復(fù)不愈的咯血,亦有部分患者僅有咯血癥狀[2]。一項(xiàng)研究表明,有咯血經(jīng)歷的支氣管擴(kuò)張患者出現(xiàn)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。因此,積極干預(yù)患者的咯血癥狀對(duì)于改善其預(yù)后尤為關(guān)鍵。西醫(yī)治療常用的垂體后葉素、抗生素等藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重,且復(fù)發(fā)率高,而介入、外科手術(shù)等治療具有一定風(fēng)險(xiǎn)[4]。中醫(yī)辨證治療支氣管擴(kuò)張咯血的療效確切,可明顯改善臨床證候,并且能夠有效避免西藥的不良反應(yīng)。但中醫(yī)用藥靈活,藥物之間的組合因醫(yī)者臨床經(jīng)驗(yàn)而異,因此給后人總結(jié)、傳承經(jīng)驗(yàn)增加了一定難度。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)治療支氣管擴(kuò)張咯血的處方,對(duì)于探討其用藥規(guī)律及挖掘新處方具有一定臨床意義。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源進(jìn)入中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫,選擇高級(jí)檢索,檢索詞:“支氣管擴(kuò)張咯血”“中醫(yī)”。檢索項(xiàng)選“主題”并模糊檢索詞,文獻(xiàn)檢索時(shí)間為:2022年4月30日以前。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合支氣管擴(kuò)張咯血的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》[5],中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中咯血及肺癰的診斷依據(jù)[6,7];②中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證論治支氣管擴(kuò)張咯血的相關(guān)文獻(xiàn);③含有中醫(yī)藥論治支氣管擴(kuò)張咯血的理論探討、專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①未完整介紹方藥組成的文獻(xiàn);②文獻(xiàn)中方藥為膠囊、注射劑等劑型;③應(yīng)用少數(shù)民族醫(yī)藥論治的文獻(xiàn)。

1.4 中藥名稱規(guī)范化根據(jù)《中華人民共和國藥典》[8],對(duì)處方中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。如丹皮、牡丹皮統(tǒng)一為牡丹皮,生地、生地黃統(tǒng)一為生地黃,制半夏統(tǒng)一為半夏,云苓統(tǒng)一為茯苓等。

1.5 數(shù)據(jù)庫的建立將篩選出的處方通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V 2.5)“平臺(tái)管理系統(tǒng)”中“方劑管理”模塊進(jìn)行錄入,數(shù)據(jù)錄入由專人執(zhí)行,并由2人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核。

1.6 數(shù)據(jù)分析選擇“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能,進(jìn)行藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)、新方分析、組方規(guī)律等數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

本研究檢索到相關(guān)文獻(xiàn)記錄共計(jì)4999條,經(jīng)篩選后最終納入121篇文獻(xiàn),涉及121首處方。

2.1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)對(duì)121首處方中的168味藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”,其中使用頻次≥15的中藥有27味,排名前5位的藥物分別為黃芩(52)、甘草(48)、生地黃(47)、白及(47)、桑白皮(37)。見表1。

2.2 藥物性味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.2.1 中藥藥性對(duì)用藥頻次≥15的常用中藥進(jìn)行分類,其中清熱藥的使用頻率最高,為29.25%,其次為止血藥(28.98%)、補(bǔ)虛藥(21.70%)、化痰止咳藥(17.92%)、瀉下藥(2.16%)。見圖1。

圖1 藥物分類頻率分布

2.2.2 四氣四氣分布中,寒性藥使用最多,頻率達(dá)62.67%,其次為平性藥(21.70%)、溫性藥(12.53%)、涼性藥(3.10%)。見圖2。

圖2 藥物藥性頻率分布

2.2.3 五味五味分布中,苦味藥使用最多,為32.21%,其次為甘味藥(28.30%)、澀味藥(16.31%)、辛味藥(11.32%)、酸味藥(3.10%)、咸味藥(2.16%)。見圖3。

圖3 藥物藥味頻率分布

2.2.4 歸經(jīng)頻次歸經(jīng)分布中,歸于肺經(jīng)的藥物最多,為24.19%,其次為肝經(jīng)(18.64%)、心經(jīng)(14.82%)、胃經(jīng)(12.98%)、脾經(jīng)(9.58),占全部藥物歸經(jīng)的80.21%。見圖4。

圖4 藥物歸經(jīng)頻率分布

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為15,選擇“用藥模式”,得到常用藥對(duì)22個(gè),按出現(xiàn)頻率由高到低依次為黃芩-桑白皮(28)、生地黃-甘草(25)、黃芩-白及(24)、甘草-白茅根(20)、青黛-海蛤殼(19)。見表5。設(shè)置置信度為0.6,選擇“規(guī)則分析”,得到8條藥物組合規(guī)則,置信度為“”兩側(cè)藥物之間組合出現(xiàn)的概率。見表6。選擇“網(wǎng)絡(luò)展示”,得到各藥物之間的網(wǎng)絡(luò)圖。見圖5。

圖5 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖(支持度為16,置信度為0.6)

表5 支持度≥16的常用藥對(duì)及組合

表6 使用頻次≥16藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.6)

2.4 基于熵層次聚類法的組方規(guī)律分析

2.4.1 分析藥對(duì)關(guān)聯(lián)度選擇“新方分析”,設(shè)置相關(guān)度為8,懲罰度為2,進(jìn)行聚類分析,得到處方中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度。其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.01以上的藥對(duì)共425個(gè),關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.02以上的藥對(duì)共75個(gè),關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.03以上的藥對(duì)共6個(gè)。

2.4.2 核心組合分析在2.4.1的基礎(chǔ)上,根據(jù)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類,演化出3味藥的核心組合共54個(gè)。4味藥的核心組合共11個(gè)。對(duì)4味藥的核心組合進(jìn)行展示。見表7。

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合(4味藥)

2.4.3 新處方分析選擇“提取組合”,得到16個(gè)新方聚類的藥物組合。見表8。進(jìn)一步聚類得到新處方16個(gè)。見表9。網(wǎng)絡(luò)圖見圖6。

圖6 新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表8 新方聚類的藥物組合

表9 基于熵層次聚類的新處方組合

3 討論

支氣管擴(kuò)張咯血在中醫(yī)學(xué)并無明確的中醫(yī)病名,根據(jù)支氣管擴(kuò)張的臨床表現(xiàn)可歸屬于“咳嗽、肺癰”范疇,合并咯血時(shí),可屬“血證、咯血”范疇[9]。歷代醫(yī)家對(duì)支氣管擴(kuò)張咯血的中醫(yī)辨治論點(diǎn)各有不同,本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析挖掘其組方用藥規(guī)律,與有關(guān)醫(yī)家論點(diǎn)、研究成果相互印證,并提取出治療支氣管擴(kuò)張咯血的新處方,為臨床提供參考。

通過對(duì)121首治療支氣管擴(kuò)張咯血的處方進(jìn)行分析,得出中醫(yī)藥治療此病多用清熱藥、止血藥和補(bǔ)虛藥,性味多苦寒,藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)可見治療支氣管擴(kuò)張咯血藥物歸于肺、肝、心、胃四臟較多。一般認(rèn)為,此病內(nèi)因機(jī)體痰熱素盛,或痰濕蘊(yùn)而化熱,復(fù)感外邪,多為風(fēng)熱之邪或風(fēng)寒化熱合而為病,肺氣失于宣降,痰熱壅肺,損傷肺絡(luò),迫血妄行而發(fā)為此病[10]?！疤怠薄盁帷蹦舜瞬￡P(guān)鍵的病理因素。故治療支氣管擴(kuò)張咯血時(shí)多選用黃芩、生地黃、白及、梔子、茜草、側(cè)柏葉等苦寒清熱之品及化痰止咳藥物。有學(xué)者認(rèn)為脾虛、肺陰虧虛為此病發(fā)病的重要原因[11,12],因久病必虛,肺之陰津耗傷,肺失清肅可致咳嗽、咯血;病久累及脾胃,脾胃功能失調(diào),飲食內(nèi)積,痰濁內(nèi)生,手太陰肺經(jīng)起于中焦,痰濁循經(jīng)上犯于肺,久蘊(yùn)化熱,壅塞肺氣,亦可損傷肺絡(luò),迫血妄行而咯血。故本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜是支氣管擴(kuò)張咯血的病理性質(zhì),治療常用健脾益氣、滋養(yǎng)肺陰等補(bǔ)虛藥。馮高華[13]運(yùn)用瀉肝清金、涼血和絡(luò)法治療此病獲得較好的療效。肝足厥陰之脈循喉嚨之后入頏顙,肝經(jīng)之別支由下而上貫膈注肺。肺氣郁積化水,木火偏旺,金不制木,木反侮金,氣火上逆,灼傷肺絡(luò)而咯血?！堆C論》中謂:“此證多系痰挾瘀血,礙氣為病,若無瘀血,何致氣道如此阻塞,以致咳逆倚息,而不得臥哉”,在此病的論治過程中,“瘀”貫穿始終,強(qiáng)調(diào)瘀血在此病整個(gè)疾病過程中的重要性,且心主血脈,肺主治節(jié),朝百脈,心肺功能受損,氣血運(yùn)行失度而咯血,故此病患者后期合并肺心病時(shí)臨床上可見唇甲紫紺、舌苔瘀斑等瘀血的表現(xiàn)。

藥物頻次分析結(jié)果顯示,治療支氣管擴(kuò)張咯血常用藥物中,頻次≥15的藥物共27味。27味藥物中,黃芩、梔子、桑白皮、麥冬、甘草是清金化痰湯的主要藥物組成,是臨床治療痰熱壅肺之咯血的常用方?！稘?jì)生方·吐衄》中言:“夫血之妄行也,未有不因熱之所發(fā)。蓋血得熱則淖溢,血?dú)饩銦帷?。認(rèn)為火熱為此病之關(guān)鍵。百合、生地黃、當(dāng)歸、白芍、麥冬、甘草是百合固金湯的主要藥物組成,具有養(yǎng)陰潤肺,化痰止咳的功效,是臨床治療肺腎陰虧,虛火上炎之咯血證的基礎(chǔ)方。魏瑜[14]認(rèn)為火熱、陰虛為此病發(fā)病的重要因素,火熱為標(biāo)為實(shí),陰虛為本為虛。青黛、蛤殼是黛蛤散的藥物組成,具有清肝瀉肺、祛痰安絡(luò)的功用,適用于木火刑金、肝火犯肺的咯血證。張麗婷等[2]從“瘀”論治此病,強(qiáng)調(diào)治療此病時(shí)不宜見血止血,應(yīng)活用如三七、茜草、當(dāng)歸、白及等活血化瘀藥物。綜上可得出支氣管擴(kuò)張咯血的病理因素為“瘀、痰、熱、火”。

進(jìn)一步分析藥物組合模式,設(shè)置支持度為16,得到22個(gè)藥對(duì),涉及14味中藥。常用藥對(duì)的統(tǒng)計(jì)分析對(duì)臨床組方思路有一定指導(dǎo)意義,結(jié)果顯示黃芩-桑白皮藥對(duì)出現(xiàn)的頻率最高。藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示置信度前4位的依次為海蛤殼→青黛、桔?！什?、桑白皮→黃芩、牡丹皮→生地黃。結(jié)合以上結(jié)果可認(rèn)為,黃芩-桑白皮、青黛-海蛤殼為治療支氣管擴(kuò)張咯血的核心藥物組合。黃芩、桑白皮為清金化痰湯的主藥,黃芩性寒味苦,清熱燥濕,瀉火解毒,止血;桑白皮性寒味甘,瀉肺平喘,肅肺降氣。兩者合用,共奏清熱化痰、止血止咳之功,遂熱去痰去,津氣通調(diào),咯血咳痰自愈?！夺t(yī)碥·咳嗽血》言:“火刑金而肺葉干皺則癢,癢則咳,此不必多痰,故名干咳,咳多則肺絡(luò)傷,而血出矣”,認(rèn)為此病的核心病因病機(jī)為肺熱及肝火,故治療應(yīng)清肺瀉肝、止咳化痰。青黛味咸苦性寒,具清熱解毒涼血之功,最善瀉肝經(jīng)之郁火,又可消膈上之熱痰;海蛤殼味苦咸性平,能清肺熱,化稠痰。二藥合用,一清一瀉,清肝瀉肺,化痰止咳,涼血止血。結(jié)合以上結(jié)果體現(xiàn)了中醫(yī)治療支氣管擴(kuò)張咯血以清熱、瀉火、化痰、祛瘀、止血為大法,兼以益氣健脾,滋養(yǎng)肺陰,以扶正祛邪、標(biāo)本兼顧為治則。

應(yīng)用熵層次聚類算法分析藥物之間的關(guān)聯(lián)度,并得到16個(gè)新型處方。新方1由茯苓、黨參、白術(shù)、陳皮、桂枝組成,主補(bǔ)氣理氣,健脾益胃;新方2由白茅根、側(cè)柏葉、龍骨、浙貝母組成,主涼血止血,清熱止咳;新方3由連翹、金蕎麥、蒼術(shù)、厚樸組成,主清熱解毒,理氣燥濕;新方4由連翹、前胡、紫蘇梗、蒲公英組成,主清熱解毒,理氣化痰;新方5由麥冬、五味子、人參、熟地黃、玄參、百合組成,主滋陰補(bǔ)腎,清熱潤肺;新方6由黨參、法半夏、枸杞子、蜂蜜組成,主益氣潤肺,清熱止咳,主益氣化痰,滋陰潤肺;新方7由黨參、黃芩、五味子、海蛤殼、桑白皮組成,主益氣潤肺,清熱止咳;新方8由青黛、海蛤殼、平貝母、梔子、瓜蔞子組成,由黛蛤散合咳血方加減而來,主治肝火犯肺證之咯血;新方9由旋覆花、降香、紫蘇子、郁金組成,為新絳旋覆花湯化裁,出自《吳鞠通醫(yī)案》,用于治療肝郁脅痛吐血之證;新方10由冬瓜子、薏苡仁、蘆根、石膏組成,為千金葦莖湯加減而來,主清肺瀉熱,逐瘀排癰;新方11由白及、百部、款冬花、當(dāng)歸、藕節(jié)組成,主收斂止血,潤肺止咳;新方12由桑葉、枇杷葉、石膏、黑芝麻組成,由清燥救肺湯化裁,主清燥潤肺,止咳止血,主治肺燥咯血證;新方13由三七、桔梗、浙貝母、赭石、龍骨、絲瓜絡(luò)組成,主平肝潛陽,活血止血;新方14由知母、南沙參、北沙參、蒲黃、仙鶴草組成,主滋陰清熱,涼血止血;新方15由海浮石、訶子、車前草、木通組成,為咳血方加減而成,主清熱化痰,斂肺止血,主治肺熱咯血證;新方16由柴胡、桃仁、赤芍、川芎、紅花組成,主清熱化痰,活血通絡(luò)。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái),整理了近年治療支氣管擴(kuò)張咯血的方劑共121首,對(duì)用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律分析挖掘,運(yùn)用熵層次聚類算法得到藥物核心組合模式,并得到16首新處方。為治療支氣管擴(kuò)張咯血的臨床治療和進(jìn)一步研究提供了思路,但新方的臨床療效及可行性尚待進(jìn)一步研究。