孔杰 姜銳 劉正立 何旭 趙伯翔 公茂峰 王小平 陸照璇 顧建平 張磊

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是一種惡性腫瘤,起源于肝細(xì)胞,常見于老年人群。近年來,全球范圍內(nèi)HCC的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢[1]。HCC病人的預(yù)后不佳,其中高復(fù)發(fā)率、高轉(zhuǎn)移率和高惡性程度是重要原因[2-3]。其治療方法包括手術(shù)切除、化學(xué)治療、靶向治療以及經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)等[4]。TACE是介入性治療方法,常用于治療HCC。通過經(jīng)股動脈穿刺進(jìn)入肝動脈,將化療藥物注入肝癌動脈供應(yīng)區(qū),增加病灶內(nèi)化療藥物濃度,減少系統(tǒng)性毒性。但該方法也會對病人的肝臟造成損傷,因?yàn)樗饶軞⑺栏伟┘?xì)胞,也會破壞正常肝組織,導(dǎo)致肝功能異常。TACE是治療晚期HCC病人的常見手段之一,但其治療效果并不理想。腫瘤細(xì)胞具有較高的代謝活性,當(dāng)其面臨低氧缺血狀態(tài)時(shí),會啟動一系列恢復(fù)血管供應(yīng)的反應(yīng),促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生血管形成,是TACE治療效果不佳的主要原因之一[5]。侖伐替尼是一種新型分子靶向藥物,能有效抑制腫瘤增殖和新生血管生成,用于肝癌的一線治療[6]。然而,目前關(guān)于老年HCC病人聯(lián)合應(yīng)用TACE和侖伐替尼的研究尚不多見。因此,本研究旨在探討TACE聯(lián)合侖伐替尼治療老年HCC病人的有效性和安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年6月至2020年8月就診于南京市第一醫(yī)院的139例老年中晚期HCC病人為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>60歲,按照巴塞羅那臨床肝癌分期體系(BCLC)為中晚期(B/C期)病人;(2)根據(jù)Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn),肝功能為A級或B級;(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分≤2分;(4)依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST),要求至少能夠觀察到一個(gè)可測量的病灶,以便進(jìn)行實(shí)體瘤的評估。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他原發(fā)性惡性腫瘤的病人;(2)臨床資料不完整的病人;(3)存在較多基礎(chǔ)性疾病的病人,如嚴(yán)重腎功能不全、心功能不全、感染等;(4)口服藥物無法控制的高血壓病人;(5)在30 d內(nèi)有消化道出血或經(jīng)歷過大手術(shù)的病人;(6)正在聯(lián)用其他具有抗腫瘤作用的藥物的病人。按照治療方式分為TACE組和TACE+侖伐替尼組。入組病人HCC的診斷及分期均參照2022年中國肝細(xì)胞癌臨床指南和亞洲HCC管理臨床實(shí)踐指南[7-8]。2組病人各項(xiàng)基線指標(biāo)比較,除了ALT、AST、總膽紅素和凝血酶原時(shí)間,其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組病人基線資料比較(n,%)

1.2 治療方法 TACE組給予單純TACE治療。手術(shù)中,通過經(jīng)股動脈插管,以RH導(dǎo)管經(jīng)腹主動脈將導(dǎo)管頭端置入腹主動脈,然后逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)導(dǎo)管將導(dǎo)管頭端超選至肝動脈,注入碘克沙醇對比劑,明確肝癌部位、大小、血供及數(shù)目等信息;隨后,將鹽酸表柔比星30 mg、洛鉑50 mg及適量碘化油混合劑注入到腫瘤供血動脈內(nèi),并利用Embosphere栓塞微球?qū)┭獎用}進(jìn)行栓塞。TACE+侖伐替尼組病人在結(jié)束TACE手術(shù)后的第3～5天開始口服甲磺酸侖伐替尼膠囊8～12 mg/次,1次/d。為了減輕手術(shù)后的不適感,常規(guī)給予止吐、抑酸、護(hù)肝等對癥治療。術(shù)后3 d復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo),術(shù)后4周再次進(jìn)行腹部增強(qiáng)CT檢查,以評估肝癌病變的變化情況。

1.3 觀察指標(biāo) 本研究運(yùn)用mRECIST評估標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行腫瘤療效評估。完全緩解(CR):靶向病灶無肝動脈期增強(qiáng);部分緩解(PR):靶向病灶在動脈期增強(qiáng)掃描中的直徑總和縮小≥30%;疾病進(jìn)展(PD):動脈期強(qiáng)化的病變直徑總和比原始水平至少增大20%,或者有新的病變出現(xiàn);疾病穩(wěn)定(SD):靶向病灶的變化介于PR和PD之間?？陀^緩解率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))/總病人數(shù)×100%。疾病控制率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+疾病穩(wěn)定人數(shù))/總病人數(shù)×100%。無疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)定義為病人開始自主治療至發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時(shí)間,或者隨訪丟失或死亡時(shí)間;總生存期(OS)定義為病人開始自主治療至最后一次隨訪或死亡。不良反應(yīng)的評價(jià)按照常見的不良事件等級表(CTCAE 4.0)進(jìn)行分級,共分為1～5級。

1.4 隨訪方法 所有病人均要求術(shù)后4周再次進(jìn)行腹部增強(qiáng)CT檢查,根據(jù)CT結(jié)果評估治療效果并指導(dǎo)進(jìn)一步治療,未能定期隨訪的病人采用電話隨訪,電話隨訪每3個(gè)月一次。

2 結(jié)果

2.1 2組病人腫瘤控制情況比較 TACE組和TACE+侖伐替尼組的CR、PR、PD、SD人數(shù)分別為6、9、10、9例和13、24、8、9例。2組的疾病控制率分別為38.1%和60.1%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。2組的客觀緩解率分別為23.8%和43.7%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。

2.2 2組生存情況比較 TACE組的中位PFS為7.5個(gè)月(95%CI:6.7～11.1),TACE+侖伐替尼組的中位PFS為12.5個(gè)月(95%CI:10.5～15.3),2組HR=0.37(95%CI:0.23～0.60),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。TACE組的中位OS為9.6個(gè)月(95%CI:9.3～14.6),中位隨訪時(shí)間為11.5月,死亡29例(46.0%),失訪7例(11.1%)。TACE+侖伐替尼組的中位OS為15.8個(gè)月(95%CI:13.6～18.3),中位隨訪時(shí)間為18.5月,死亡22例(28.9%),失訪6例(7.9%),2組HR=0.40(95%CI:0.23～0.71),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。見圖1、圖2。

圖1 2組HCC病人PFS的Kaplan-Meier曲線圖

圖2 2組HCC病人OS的Kaplan-Meier曲線圖

2.3 2組病人不良反應(yīng)分析 TACE組和TACE+侖伐替尼組術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),侖伐替尼相關(guān)的并發(fā)癥為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹痛、頭痛、疲勞、咳嗽、蛋白尿、聲音嘶啞及口腔潰瘍,其中手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉及疲勞發(fā)生率在2組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。2組病人的并發(fā)癥經(jīng)過對癥治療后都得到了有效的控制。在治療過程中,未發(fā)生任何3級及以上的不良反應(yīng)。見表2。

表2 2組病人隨訪過程中的并發(fā)癥發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

HCC是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一,其死亡率高、生存率低。由于老年HCC的發(fā)病隱匿且進(jìn)展較快,常常在確診時(shí)已經(jīng)晚期,失去了手術(shù)機(jī)會。在目前可用的肝癌治療方法中,TACE被廣泛應(yīng)用于晚期肝癌病人的治療[9]。然而,TACE治療仍存在很多問題,例如治療效果不理想、容易發(fā)生不良反應(yīng)等。其原因可能是TACE治療會造成局部缺氧環(huán)境,從而促進(jìn)腫瘤血管再生,提高了HCC的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率[10]。

研究表明,在TACE基礎(chǔ)上加用抑制血管再生藥物治療,可以有效降低復(fù)發(fā)率和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。2018年在中國批準(zhǔn)上市的新型分子靶向藥物——侖伐替尼,可以抑制血管再生,為肝癌的治療提供了新的選擇[12-13]。該藥物的作用機(jī)制廣泛,包括抑制血小板衍生生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體等,目前已成為肝癌的一線治療藥物[14]。侖伐替尼可以有效地抑制TACE治療后誘發(fā)的促腫瘤血管生成因子的分泌,在縮小腫瘤的同時(shí),抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn),TACE+侖伐替尼組的病人治療后療效更為顯著,客觀緩解率和疾病控制率均優(yōu)于TACE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能和TACE直接將化療藥物注入腫瘤的供血動脈,促使腫瘤組織缺血缺氧而起到抗腫瘤作用,并結(jié)合侖伐替尼抑制新生血管生成的作用,彌補(bǔ)了TACE的缺陷,從而提高了治療效果,改善了預(yù)后。

惡性腫瘤細(xì)胞具有無限增殖的特性,這是區(qū)別良、惡性腫瘤的最大特征。老年HCC病人常常伴有肝功能受損。本研究中,TACE+侖伐替尼組術(shù)前的膽紅素水平和凝血酶原時(shí)間高于TACE組,白蛋白水平2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TACE會阻斷肝動脈對肝臟的血供,加重肝組織缺血,從而影響肝功能。而聯(lián)合使用侖伐替尼治療可以抑制肝癌細(xì)胞增殖和分化,緩解肝功能惡化。侖伐替尼的常見不良反應(yīng)包括蛋白尿、腹瀉等[17],本研究中TACE+侖伐替尼組的手足皮膚反應(yīng)、腹瀉及疲勞發(fā)生率均高于TACE組(P<0.05)。然而,2組病人的并發(fā)癥經(jīng)過對癥治療后都得到了有效的控制,并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。由于侖伐替尼在國內(nèi)上市時(shí)間較短,本研究樣本量較少且觀察時(shí)間較短,因此仍需進(jìn)一步深入研究并長期隨訪以證實(shí)。

總體而言,侖伐替尼聯(lián)合TACE治療老年HCC可延長生存時(shí)間、抑制腫瘤進(jìn)展,且聯(lián)合治療未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。因此,可以考慮在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步開展聯(lián)合治療。