張麗,王晨菲,陸春暉,宇文彬雅

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是由肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥等非酒精性因素所致的慢性肝病[1-3]。作為嚴(yán)重困擾我國國民身體健康的代謝綜合征,60%～75%的2型糖尿病患者合并NAFLD,相關(guān)文獻(xiàn)[4-6]報(bào)道,相較于單純2型糖尿病,2型糖尿病合并NAFLD患者血脂水平和胰島素抵抗水平更高,心血管疾病的發(fā)病率和相關(guān)病死率明顯增加。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界對(duì)于2型糖尿病合并NAFLD并無特效治療[7-8]。傳統(tǒng)降糖藥物的不良反應(yīng)、藥物之間相互作用都影響著2型糖尿病合并NAFLD的治療效果[9-10]。達(dá)格列凈作為高度選擇性的鈉—糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑,降糖效果及心血管獲益明顯,低血糖不良反應(yīng)發(fā)生率低,現(xiàn)廣泛應(yīng)用于2 型糖尿病及其心血管并發(fā)癥的治療[11]。水飛薊賓目前被廣泛應(yīng)用于慢性病毒性肝炎、NAFLD、藥物性肝損傷、肝硬化的保肝治療[12]。但關(guān)于達(dá)格列凈聯(lián)合水飛薊賓對(duì)2型糖尿病合并NAFLD的療效未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,本研究嘗試探討達(dá)格列凈聯(lián)合水飛薊賓對(duì)2型糖尿病合并NAFLD患者糖脂代謝指標(biāo)、肝功能、炎性因子以及氧化應(yīng)激指標(biāo)的改善作用,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2021年1月—2022年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科診治2型糖尿病合并NAFLD患者104例作為研究對(duì)象,男70例,女34例,年齡60～78(55.4±7.6)歲,BMI(24.3～27.4)kg/m2,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組52例和研究組52例。2組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、腦梗死以及冠心病比例比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(20201106153),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對(duì)照組、研究組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):首次明確診斷為2型糖尿病合并NAFLD并接受降糖藥物治療;NAFLD診斷均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13];2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病;大量飲酒史;合并酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥;合并病毒感染、藥物損傷等因素所致的慢性肝病者;肝硬化患者;合并感染性疾病、血液性疾病、自身免疫性疾病者;合并惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 2組患者常規(guī)治療,給予優(yōu)質(zhì)蛋白、豐富維生素、適量碳水化合物,以低鹽低脂飲食為原則,控制體質(zhì)量,并適當(dāng)鍛煉。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.25 g口服,3次/d;研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥有限公司)70 mg口服,3次/d;達(dá)格列凈(美國AstraZeneca Pharmaceuticals LP)5 mg餐前口服,1次/d。療程均為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血糖測定:患者于治療前和治療6個(gè)月后采集空腹肘靜脈血5 ml,離心留取血清備用,并置于低溫冰箱中保存待測。采用日立7600全自動(dòng)生化儀(株式會(huì)社日立高新技術(shù)有限公司)檢測空腹血糖,離子交換色譜法檢測糖化血紅蛋白。

1.4.2 體脂特點(diǎn)及血脂測定:治療前和治療6個(gè)月后記錄2組患者BMI和腰臀比,采用歐姆龍內(nèi)臟脂肪檢測裝置 HDS-2000(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)測定患者內(nèi)臟脂肪面積;取上述血清,采用日立7600全自動(dòng)生化儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C);放射免疫法檢測空腹胰島素水平;胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(IU/L)/22.5。

1.4.3 肝功能指標(biāo)和肝臟硬度檢測:取上述血清, 采用日立7600全自動(dòng)生化儀檢測患者血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、白蛋白、總膽紅素;Fibroscan420肝纖維化無創(chuàng)診斷儀(法國Echosens公司)檢測患者肝臟硬度。

1.4.4 血清TNF-α、SOD以及APN表達(dá)水平檢測:取上述血清,采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)雙抗體夾心法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(北京世紀(jì)沃德生物科技有限公司試劑盒)和脂聯(lián)素(APN)水平(上?？瞥尉S生物科技有限公司試劑盒);黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平(上海撫生實(shí)業(yè)有限公司試劑盒)。

1.4.5 記錄治療期間不良反應(yīng):包括惡心嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘、體質(zhì)量增加、貧血以及低血糖等。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血糖指標(biāo)水平比較 治療前2組患者空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療6個(gè)月后2組患者糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、空腹血糖均降低(P<0.05),且研究組低于對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 治療前后對(duì)照組、研究組患者血糖指標(biāo)水平比較

2.2 2組治療前后體脂特點(diǎn)及血脂比較 治療前2組患者BMI、腰臀比、內(nèi)臟脂肪面積、TC、TG、LDL-C、HDL-C及HOMA-IR比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后研究組患者BMI、腰臀比、內(nèi)臟脂肪面積、TC、TG以及LDL-C均低于治療前,且低于對(duì)照組(P<0.05),2組患者HOMA-IR較治療前明顯下降(P<0.05),且研究組明顯低于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 治療前后對(duì)照組、研究組患者體脂特點(diǎn)及血脂比較

2.3 2組治療前后肝功能和肝臟硬度比較 治療前2組AST、ALT、白蛋白、總膽紅素以及肝臟硬度比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后研究組患者AST、ALT以及總膽紅素較治療前明顯下降(P<0.05),且低于對(duì)照組(P<0.01),2組白蛋白、肝臟硬度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 治療前后對(duì)照組、研究組患者肝功能和肝臟硬度比較

2.4 2組治療前后血清TNF-α、SOD以及APN表達(dá)水平比較 治療前,2組患者TNF-α、SOD以及APN比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后研究組患者TNF-α降低,SOD及APN升高,且研究組降低/升高幅度大于對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 治療前后對(duì)照組、研究組患者血清TNF-α、SOD以及APN表達(dá)水平比較

2.5 治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 治療期間對(duì)照組/研究組惡心嘔吐10/11例、腹瀉10/11例、腹脹8/10例、便秘7/9例、體質(zhì)量增加12/10例、貧血10/11例以及低血糖16/13例。2組不良反應(yīng)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/P=0.138/0.867、0.138/0.867、0.345/0.692、0.338/0.715、0.376/0.674、0.138/0.867、0.534/0.549)。

3 討 論

2型糖尿病與NAFLD密切相關(guān),肥胖、糖脂代謝紊亂、全身低度炎性反應(yīng)、胰島素抵抗與兩者緊密相關(guān),其中胰島素抵抗是2型糖尿病與NAFLD關(guān)鍵的致病因子[15]。NAFLD 是肥胖和代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn),其治療的首要目標(biāo)是控制體質(zhì)量和改善胰島素抵抗,而改善胰島素抵抗的方法主要包括控制體質(zhì)量和使用胰島素增敏劑,目前推薦的胰島素增敏劑主要為針對(duì)肝臟胰島素抵抗的二甲雙胍,雖然二甲雙胍有改善肝臟胰島素抵抗的作用,但并不能改善NAFLD患者的肝臟組織學(xué)指標(biāo)和肝功能[16]。達(dá)格列凈作為SGLT2抑制劑的代表藥物之一,以腎臟為作用靶點(diǎn),通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收,加速尿液中葡萄糖的排泄來達(dá)到降低空腹血糖和糖化血紅蛋白的目的,并且其既可以單一用藥又可以聯(lián)合用藥,在與其他降血糖藥物聯(lián)合使用時(shí),除了可以加強(qiáng)降糖作用,還具有改善患者BMI,減少患者內(nèi)臟脂肪堆積、降低血脂和血壓的作用,但目前依然缺乏大量的臨床研究結(jié)果來證實(shí)其安全性和有效性[17]。本研究結(jié)果顯示,與二甲雙胍聯(lián)合使用時(shí),可明顯降低2型糖尿病合并NAFLD患者血糖、血脂,改善患者胰島素抵抗水平,降低患者BMI和內(nèi)臟脂肪堆積,其聯(lián)合用藥效果明顯優(yōu)于二甲雙胍單獨(dú)用藥,并且其安全性較高,不良反應(yīng)少。Suzuki等[18]研究結(jié)果也顯示,在給予超重和肥胖的 2型糖尿病患者二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療3個(gè)月后,患者體質(zhì)量、CT 肝脾密度比、腰臀比和內(nèi)臟脂肪面積下降明顯,并且可明顯改善患者肝功能、血脂、血糖以及胰島素抵抗,在控制血糖、減少脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積和改善胰島素抵抗方面比單用二甲雙胍更具有優(yōu)勢(shì),其可能原因考慮與改善胰島素抵抗、降低炎性因子水平、降低肝脂質(zhì)合成并促進(jìn)其分解及減輕肝纖維化有關(guān)。

相關(guān)研究顯示[19],2型糖尿病促進(jìn)NAFLD的機(jī)制可能是胰島素抵抗和低度炎性反應(yīng)可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷,從而促進(jìn)肝臟脂肪變性和肝細(xì)胞炎性壞死。提示血糖和體質(zhì)量的改善與肝功能改善之間有關(guān)聯(lián)。還有研究結(jié)果顯示[20],減輕體質(zhì)量可改善NAFLD患者胰島素抵抗水平,肝臟脂肪變性和肝細(xì)胞炎性壞死。此外,有研究結(jié)果指出[21],達(dá)格列凈改善NAFLD患者肝臟脂肪變性和肝臟炎性反應(yīng)病理損傷的機(jī)制,可能與過氧化物酶體增殖物激活受體激活導(dǎo)致APN表達(dá)水平升高有關(guān)。而本研究結(jié)果提示,在二甲雙胍基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈聯(lián)合水飛薊賓可明顯降低2型糖尿病合并NAFLD患者AST、ALT以及總膽紅素,并且提高患者血清APN表達(dá)水平,再次證實(shí)了既往研究結(jié)論。而達(dá)格列凈改善肝功能的機(jī)制可能與過氧化物酶體增殖物激活受體γ激活導(dǎo)致脂聯(lián)素和鋅-A2-糖蛋白水平增加有關(guān)[22-23]。

APN作為機(jī)體糖脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子,是與肥胖、胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)的脂肪分泌蛋白,同時(shí)APN可以降低炎性細(xì)胞的黏附、聚集,降低機(jī)體炎性反應(yīng),可提高胰島素敏感性,改善脂代謝紊亂和胰島素抵抗[24]。相關(guān)研究顯示[25-26],TNF-α作為機(jī)體重要的促炎因子,與NAFLD和2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),高TNF-α表達(dá)水平可加重NAFLD患者胰島素抵抗,促進(jìn)機(jī)體炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng),激活肝臟Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞,使其轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維細(xì)胞,加重肝臟炎性反應(yīng)病理損傷和肝纖維化程度。水飛薊賓是從菊科水飛薊果實(shí)中提煉出的一種黃酮類化合物,屬于經(jīng)典的肝細(xì)胞損傷修復(fù)藥物。水飛薊賓膠囊是水飛薊賓與磷脂酰膽堿復(fù)合物制劑,與磷脂酰膽堿結(jié)合很大程度上提高了水飛薊賓在人體內(nèi)的生物利用度,從而發(fā)揮其抗脂質(zhì)過氧化、抗氧化應(yīng)激損傷、增強(qiáng)谷胱甘肽活性、修復(fù)損傷的肝細(xì)胞的作用[27-29]。此外,還有研究結(jié)果顯示[30-31],水飛薊賓還可對(duì)抗肝臟Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的激活,抑制肝臟Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的活性,并且降低機(jī)體炎性因子水平,從而發(fā)揮其抗炎、抗肝臟纖維化作用。本研究結(jié)果提示,達(dá)格列凈聯(lián)合水飛薊賓可明顯降低2型糖尿病合并NAFLD患者炎性因子水平,抗氧化應(yīng)激損傷,提高APN水平。

綜上所述,在二甲雙胍降糖治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈聯(lián)合水飛薊賓可明顯改善2型糖尿病合并NAFLD患者胰島素抵抗水平以及肝功能,降低炎性因子水平和氧化應(yīng)激損傷,提高APN水平。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張麗:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫,論文修改;王晨菲:提出研究思路,實(shí)施研究過程,參與撰寫;陸春暉、宇文彬雅:實(shí)施研究過程,資料搜集整理,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析