張江濤 綜述,王春澤,李徑庭,高小玲 審校

海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心,海南海口 570312

腫瘤發(fā)生發(fā)展是較長(zhǎng)且多步驟過(guò)程,涉及癌基因功能激活和抑癌基因突變失活。原癌基因,如Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)激活與抑癌基因乳腺癌1/2號(hào)基因(BRCA1/2)、腫瘤蛋白p53(TP53)等突變協(xié)同導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化。然而,機(jī)體具有強(qiáng)大的修復(fù)錯(cuò)配、控制細(xì)胞死亡,以及抑制原癌基因激活的能力,可糾正細(xì)胞基因組不穩(wěn)定、阻止細(xì)胞惡性增殖。SWI/SNF復(fù)合體不僅參與染色質(zhì)重塑,激活或抑制靶基因表達(dá),而且通過(guò)調(diào)控異常DNA損傷修復(fù)維持基因組穩(wěn)定性。TP53是研究最廣泛的抑癌基因,其突變與人類一半以上的腫瘤密切相關(guān),SWI/SNF復(fù)合體編碼基因作為僅次于TP53的抑癌基因,雖然在多種腫瘤中突變率很高,但其作用機(jī)制尚不明確。

染色質(zhì)作為DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄的重要載體,由多個(gè)DNA和組蛋白結(jié)合形成的核小體,以及少量的非組蛋白和RNA組成,在機(jī)體細(xì)胞維持代謝、基因組穩(wěn)定性和正常生命活動(dòng)具有重要意義。轉(zhuǎn)錄因子是機(jī)體調(diào)控基因表達(dá)的重要蛋白,SWI/SNF復(fù)合體通過(guò)調(diào)控核小體結(jié)構(gòu)和位置影響轉(zhuǎn)錄因子與特定雙鏈DNA結(jié)合這一過(guò)程被稱為染色質(zhì)重塑。染色質(zhì)重塑家族之一的SWI/SNF復(fù)合體最早在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn),且具有高度保守特性,其包括3個(gè)亞成員:cBAF、pBAF和ncBAF。這些復(fù)合體均由10～15個(gè)亞基組成,包含的核心基因有SWI/SNF相關(guān)基質(zhì)關(guān)聯(lián)肌動(dòng)蛋白依賴染色質(zhì)調(diào)控因子亞家族(SMARC)C1、SMARCC2、SMARCC2、亞家族a、SMARCA4/BRG1,或者SMARCC2、亞家族a、SMARCA2/BRM(核實(shí)結(jié)果層次是否正確,避免歧義),后二者依賴ATP水解產(chǎn)生的能量改變核小體位置,通過(guò)重塑染色質(zhì)以實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)調(diào)控基因表達(dá)[1]。cBAF特異性亞基包括轉(zhuǎn)錄因子AT富集區(qū)1A/B(ARID1A/B),二者在功能上相互排斥;pBAF特異性亞基包括溴結(jié)構(gòu)域蛋白7(BRD7)、轉(zhuǎn)錄因子AT富集區(qū)2(ARID2)、多溴蛋白1(PBRM1)和PHD鋅指蛋白10(PHF10),這些特異性亞基編碼的組蛋白尾巴結(jié)合葉片可發(fā)揮特異性識(shí)別組蛋白的功能。ncBAF特異性亞基為2018年發(fā)現(xiàn)的新成員,包括溴結(jié)構(gòu)域蛋白9(BRD9)和神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤抑制因子候選區(qū)基因1/1L(GLTSCR1/1L)。SWI/SNF復(fù)合體家族成員見圖1。

注:箭頭所指內(nèi)容代表SWI/SNF家族在TCGA胃癌突變頻率前4位成員,分別為ARID1A(27%)、SMARCA2(11%)、ARID2(10%)、ARID1B(9%)。

近年來(lái)研究證實(shí),SWI/SNF亞基成員異常表達(dá)參與胃癌的發(fā)生發(fā)展[2]。另有報(bào)道表明,攜帶SWI/SNF亞基成員突變腫瘤具有良好的免疫療效特征,以及對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性[3-4]。因此,本文總結(jié)SWI/SNF復(fù)合體相關(guān)基因調(diào)控胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制,并評(píng)估免疫治療療效標(biāo)志物的可行性。

2 SWI/SNF復(fù)合物家族突變或表達(dá)在臨床中的意義

人類癌癥中SWI/SNF復(fù)合物家族基因平均突變率19%,僅次于明星抑癌基因TP53(26%);在胃癌中SWI/SNF家族表現(xiàn)出與TP53同樣的突變頻率(36%)[5],表明其在揭示癌癥深層分子機(jī)制、尋找精準(zhǔn)治療和免疫治療的靶點(diǎn)具有重要價(jià)值。

2.1cBAF cBAF成員ARID1A是一種腫瘤抑制基因,定位于染色體1p35.3區(qū)域,在包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤中有著高頻失活突變[6]。胃癌樣本外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn),不同亞型胃癌的ARID1A突變頻率具有差異性,其中在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI)-H突變頻率最高(78%)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(MSS)非EB病毒(EBV)最低(10%),臨床免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要用于MSI型/dMMR腫瘤患者,ARID1A突變頻率具有作為免疫療效生物標(biāo)志物的潛能[7]。通過(guò)整合PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)的Meta分析,結(jié)果也證實(shí)ARID1A突變頻率與胃癌MSI高度相關(guān)(OR=24.5,P<0.001),與EBV感染適中相關(guān)(OR=2.6,P=0.001)[8]。研究證實(shí),ARID1A缺失與胃癌患者不良總生存期、腫瘤分級(jí)高和T分期增加有關(guān)[9-10]。

ARID1A的同源蛋白ARID1B也屬于cBAF成員,具有與ARID1A相似的功能。值得注意的是,ARID1B通過(guò)ARID1A合成致死基因,在ARID1A突變癌細(xì)胞株中降低ARID1B的表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞死亡[11]。因此,多數(shù)攜帶ARID1A突變的癌細(xì)胞常表現(xiàn)為至多ARID1B一個(gè)等位點(diǎn)失活突變。在胃癌中ARID1B缺失與淋巴浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移腫瘤結(jié)節(jié)受累相關(guān)。與ARID1B相比,ARID1A具有更強(qiáng)抑癌能力,這可能由于ARID1A表達(dá)蛋白豐度高,從而發(fā)揮主要功能。

2.2pBAF 定位于12號(hào)染色體的抑癌基因ARID2屬于pBAF成員。在肝癌中,ARID2調(diào)控甲基化相關(guān)基因表達(dá),影響上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)啟動(dòng)子甲基化水平,被證實(shí)與腫瘤轉(zhuǎn)移具有高度相關(guān)性[12]。ARID2在胃癌中亦發(fā)揮相似作用,最近研究發(fā)現(xiàn),在胃癌中ARID2低表達(dá)與高齡、腫瘤晚期、淋巴和靜脈浸潤(rùn),以及轉(zhuǎn)移腫瘤結(jié)節(jié)受累有關(guān)[13]。

PBRM1基因定位于3p21,其編碼蛋白屬于pBAF的重要組成部分。PBRM1異常表達(dá)或者失活突變,介導(dǎo)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖和遷移分化等生物學(xué)特性。有研究發(fā)現(xiàn),PBRM1在胃癌組織低表達(dá),且隨著胃癌病理分期和分級(jí)增加而表達(dá)下降[14]。BRD7和ncBAF特異性亞基BRD9,可與染色質(zhì)結(jié)合的溴結(jié)構(gòu)域結(jié)合,從而識(shí)別乙酰化組蛋白尾部、促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄。BRD7是人類癌癥腫瘤抑制因子,同時(shí)在多種實(shí)體瘤組織低表達(dá),可激活p53和Rb通路防止細(xì)胞異常增殖,BRD7表達(dá)水平是胃癌在內(nèi)的多種癌癥的早期診斷指標(biāo)[15-16]。PHF10參與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵在于激活促癌因子和抑制抑癌因子表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),circ-0001023與miR-409-3p結(jié)合后提高PHF10表達(dá),導(dǎo)致胃癌細(xì)胞增殖能力加強(qiáng)且抑制細(xì)胞凋亡,潛在機(jī)制可能是PHF10抑制半胱天冬酶-3(Caspase-3)表達(dá)[17]。

2.3ncBAF及其非特異性亞基 ncBAF是最近發(fā)現(xiàn)的SWI/SNF復(fù)合體成員,包含3個(gè)特異性亞基BRD9、GLTSCR1和GLTSCR1L。BRD9在多種腫瘤組織異常高表達(dá),研究發(fā)現(xiàn)抑制BRD9可減緩胃腸間質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡,BRD9抑制劑通過(guò)TUFT1/AKT/GSK-3β/p65信號(hào)通路誘導(dǎo)p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子(PUMA),誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,PUMA有助于提高BRD9抑制和伊馬替尼聯(lián)合療效[18],并且BRD9可通過(guò)激活催產(chǎn)素信號(hào)通路中增強(qiáng)胃癌細(xì)胞株化療耐藥性,而BRD9抑制劑(BI9564或BI7273)可逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)[19]。

SMARC、亞家族b、成員1(SMARCB1/INI1)編碼蛋白屬于pBAF和cBAF的組成部分,其在惡性橫紋肌瘤組織中存在突變,在多種腫瘤組織低表達(dá)且發(fā)揮抑制腫瘤進(jìn)程功能[20]。其他非特異亞基成員,如BRG1(SMARCA4)、BRM(SMARCA2)、SMARCC1、SMARCD1及SMARCE1與患者預(yù)后、腫瘤體積、TNM分期和淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)有一定的相關(guān)性[21-25]。這提示SWI/SNF復(fù)合體成員在指導(dǎo)臨床治療上具有一定價(jià)值。SWI/SNF復(fù)合物家族表達(dá)與胃癌臨床特征的相關(guān)性見表1。

表1 SWI/SNF家族成員表達(dá)與胃癌發(fā)生及其臨床特征相關(guān)性

3 SWI/SNF家族基因與胃癌免疫治療療效的相關(guān)性

3.1ARID1A 機(jī)體免疫系統(tǒng)可降低包括腫瘤在內(nèi)多種疾病的發(fā)病率,包含以巨噬細(xì)胞發(fā)揮功能的固有免疫和以CD8+T細(xì)胞發(fā)揮功能的適應(yīng)性免疫兩大類,抗PD-L1抗體屬于適應(yīng)性免疫檢查點(diǎn)。整合素相關(guān)蛋白(CD47)屬于免疫球蛋白超家族,廣泛在機(jī)體組織表達(dá)。腫瘤細(xì)胞表面CD47可與SIRP家族蛋白SIRPα相互作用,發(fā)揮“不要吃我”功能,使免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別,被認(rèn)為是最有前途的先天性免疫檢查點(diǎn)之一[26]。高表達(dá)CD47胃癌患者往往表現(xiàn)出更差的預(yù)后,且轉(zhuǎn)錄組水平揭示CD47在胃癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)亞型中高表達(dá),并與ARID1A突變和FGFR2信號(hào)通路激活相關(guān)[27]。一項(xiàng)研究表明攜帶ARID1A突變患者表達(dá)高水平CD47,胃癌細(xì)胞株中敲低ARID1A表達(dá)后CD47表達(dá)水平升高,染色質(zhì)免疫共沉淀證實(shí)ARID1A直接介導(dǎo)CD47表達(dá)[28]。上述研究提示ARID1A突變?cè)谥笇?dǎo)抗CD47抗體使用具有一定潛力,然而目前鮮見相關(guān)臨床研究。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn),ARID1A突變與多種免疫通路活化相關(guān),比如異體移植排斥、抗原處理和呈遞、細(xì)胞因子與受體間相互作用、自然殺傷(NK)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和T細(xì)胞受體信號(hào)通路等。研究發(fā)現(xiàn),ARID1A突變患者表現(xiàn)出對(duì)抗程序性死亡受體配體1(PD-L1)、程序性死亡受體1(PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA4)抗體更佳的免疫應(yīng)答和預(yù)后[29]。有報(bào)道稱,ARID1A缺陷型腫瘤有更長(zhǎng)的生存期和具有一些更好的免疫療效指標(biāo),如突變負(fù)荷(TMB)增加、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量密度增加和PD-L1更高的表達(dá),實(shí)施抗PD-L1抗體治療后,ARID1A缺陷型腫瘤小鼠具有更長(zhǎng)的生存期[30-32]。潛在的機(jī)制可能是ARID1A低表達(dá)或失活通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)通路增加PD-L1表達(dá)[33]。

細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2(Chk2)是一種調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程基因,廣泛參與DNA損傷修復(fù)維持基因組穩(wěn)定性,且作用cGAS/STING軸激活先天性免疫發(fā)揮特異性殺傷腫瘤細(xì)胞有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),環(huán)指蛋白8(RNF8)參與Chk2編碼蛋白泛素化實(shí)現(xiàn)蛋白降解導(dǎo)致蛋白水平下降,而ARID1A缺陷或低表達(dá)可作用UBC13-UEV(一種泛素連接酶)激活RNF8自身泛素化逆轉(zhuǎn)該效應(yīng),且在ARID1A缺陷型腫瘤細(xì)胞施行抗PD-L1抗體聯(lián)合Chk2抑制劑后表現(xiàn)出更好的療效[32]。這與肺癌中的發(fā)現(xiàn)相一致[34]。以上研究表明,在胃癌組織中,ARID1A失調(diào)或突變可能參與免疫基因的轉(zhuǎn)錄和免疫通路激活與抑制。

3.2PBRM1(BAF180) PBRM1也被稱為BAF180,屬于PBAF的一個(gè)亞基。IFN-γ/JAK-STAT通路上調(diào)趨化因子配體(CXCL)10和CXCL9的表達(dá),進(jìn)一步與趨化因子受體3(CXCR3)結(jié)合招募免疫細(xì)胞至腫瘤組織實(shí)現(xiàn)特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。基于CRISPR-Cas9技術(shù)篩選出與腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞殺傷抵抗性相關(guān)的3個(gè)pBAF特異性亞基(PBRM1、ARID2和BRD7);PBRM1缺陷型腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出相對(duì)腫瘤不利的免疫微環(huán)境(樹突狀細(xì)胞、M1抑腫瘤巨噬細(xì)胞/M2促腫瘤巨噬細(xì)胞比例增高)且在實(shí)施抗PD-1和CTLA4抗體治療后表現(xiàn)更好療效,可能是由于PBRM1失活增強(qiáng)干擾素γ(IFN-γ)表達(dá)[35]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),接受納武利尤單抗治療的腫瘤患者,治療效果良好的38例患者中有15例(39%)存在PBRM1突變,表明PBRM1突變與抗PD-L1抗體治療具有密切聯(lián)系[36]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在EBV陽(yáng)性胃癌中,PBRM1與叉頭框轉(zhuǎn)錄因子3(FOXP3)可能協(xié)同抑制PD-L1表達(dá),而miR-BART11與miR-BART17-3p可結(jié)合PBRM1 3′-非翻譯區(qū)(3′-UTR)造成PBRM1表達(dá)降低從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[37]。另有研究證實(shí),PBRM1在胃腺癌組織中發(fā)生突變或缺失與胃癌組織淋巴細(xì)胞數(shù)量和PD-L1表達(dá)存在正相關(guān)[38];腫瘤組織中編碼PD-L1的CD274可通過(guò)基因重排方式改變3′-UTR結(jié)構(gòu),導(dǎo)致miRNA無(wú)法結(jié)合異常的3′-UTR結(jié)構(gòu)使CD274表達(dá)異常升高,且在具有CD274重排患者中顯示出PBRM1異常突變,這些患者表現(xiàn)出更好的免疫療效[39]。以上研究表明PBRM1可影響胃癌組織免疫微環(huán)境,且直接或間接調(diào)控免疫檢查點(diǎn)基因表達(dá)水平。PBRM1表達(dá)或缺失信息在指導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)治療具有一定價(jià)值。

3.3SMARCA4(BRG1) SMARCA4又稱BRG1,作為SWI/SNF復(fù)合物的核心關(guān)鍵基團(tuán),可催化ATP水解,為SWI/SNF復(fù)合物提供能量,在腫瘤組織中異常高表達(dá)[40]。近期一項(xiàng)基于CRISPR技術(shù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí),包含BRG1在內(nèi)的cBAF復(fù)合物可通過(guò)物理形式與MYC互作繼而激活CD8+T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞,被認(rèn)為是改善癌癥免疫治療療效的新方向[41]。一項(xiàng)研究通過(guò)構(gòu)建新算法,發(fā)現(xiàn)SMARCA4和CTLA4突變狀態(tài)可作為EBV陽(yáng)性胃癌患者免疫治療療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物[42]。總體而言,SMARCA4在胃癌發(fā)生發(fā)展扮演關(guān)鍵性角色。然而,SMARCA4如何調(diào)控胃癌免疫微環(huán)境影響免疫療效潛在機(jī)制是未知的,需進(jìn)一步去發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。

3.4ARID2 黑色素瘤受益于ICI治療,最近研究發(fā)現(xiàn)將ARID2敲低黑色素瘤細(xì)胞注入小鼠后,表現(xiàn)出更多的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn),且ARID2低表達(dá)與更好的PD-L1單抗療效相關(guān)。潛在機(jī)制可能與低表達(dá)ARID2使IFN-γ相關(guān)基因表達(dá)增高表明或調(diào)控JAK/STAT通路調(diào)控趨化因子表達(dá)影響T細(xì)胞趨向性[42]。然而在口腔癌中,低表達(dá)ARID2卻增高PD-1和減少IFN-γ表達(dá),導(dǎo)致NK細(xì)胞殺傷能力減弱,提示ARID2在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控具有異質(zhì)性[43]。一項(xiàng)生物信息學(xué)的研究也表明ARID2突變?cè)诮邮躀CI治療的肺癌人群中具有更佳的預(yù)后,且聯(lián)合ARID2、ARID1A和ARID1B三個(gè)指標(biāo)在評(píng)估多個(gè)不同ICI隊(duì)列預(yù)后更佳[44]。以上研究表明ARID2是腫瘤ICI治療的潛在靶點(diǎn)和標(biāo)志物,需要探索其在胃腫瘤微環(huán)境的調(diào)控機(jī)制。

3.5其他 ARID1B、SMARCB1均有研究表明與ICI治療相關(guān),然而受限的是樣本量過(guò)少或基于生物信息學(xué)的研究[45-47]。因此有待進(jìn)一步闡明潛在價(jià)值。以上研究表明,ARID1A、PBRM1、SMARCA4和ARID2失調(diào)或突變表現(xiàn)出對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療敏感性增強(qiáng)。在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中,ARID1A、PBRM1和SMARCA4突變狀態(tài)與免疫細(xì)胞數(shù)量和CD274(PD-L1蛋白編碼基因)表達(dá)相關(guān)性。數(shù)據(jù)表明攜帶ARID1A、PBRM1和SMARCA4突變胃癌患者均呈現(xiàn)CD274表達(dá)上升(圖2A);攜帶ARID1A、PBRM1和ARID2突變患者具有更多的CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2B、C、E);攜帶SMARCA4突變胃癌患者與CD8+T細(xì)胞數(shù)量無(wú)相關(guān)性,但具有更多M1型巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。進(jìn)一步證明ARID1A、PBRM1和SMARCA4表達(dá)或突變可能發(fā)揮重塑胃癌免疫微環(huán)境的作用。

注:A為TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)攜帶ARID1A、PBRM1和SMARC4突變具有更高CD274表達(dá);B～E為ARID1A、PBRM1、SMARCA4和ARID2突變與胃癌組織CD8+ T細(xì)胞、NK細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)性;T cell為T細(xì)胞,NT cell為NK細(xì)胞,Macrophage為巨噬細(xì)胞,WT為野生型,Mutated為突變型。

4 SWI/SNF家族基因異常表達(dá)參與胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制

4.1EMT EMT在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移發(fā)揮關(guān)鍵作用,上皮細(xì)胞標(biāo)志物(Cytokeratin、E-cadherin等)與間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物(N-cadherin、Vimentin等)的表達(dá)失調(diào),上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)特征,如細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和遷移能力增強(qiáng)等[48]。

EMT參與胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移、遷移侵襲、耐藥等多種生物學(xué)行為。BRG1高表達(dá)導(dǎo)致胃癌患者預(yù)后不良的主要原因是BRG1激活EMT促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。泛素化是哺乳動(dòng)物蛋白降解的主要途徑。F盒/WD40重復(fù)域蛋白7(FBW7)編碼的泛素連接酶E3,介導(dǎo)人體蛋白的降解,FBW7介導(dǎo)BRG1編碼蛋白降解需要在CK1δ激酶磷酸化BRG1后實(shí)現(xiàn)[49]。胃癌細(xì)胞株HGC-27中發(fā)現(xiàn)ARID1A編碼的SWI/SNF復(fù)合物可與CDH1(編碼E-cadherin蛋白的基因)啟動(dòng)子結(jié)合,上調(diào)CDH1轉(zhuǎn)錄水平。另外,沉默ARID1A表達(dá)還會(huì)誘導(dǎo)β-catenin在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)表達(dá)增加[50]。一項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí),非甾體抗炎藥可能通過(guò)影響SMARCD1表達(dá)調(diào)控WNT信號(hào)通路,實(shí)現(xiàn)抑制胃癌細(xì)胞增殖[51]。

4.2MMR錯(cuò)配修復(fù)異常 MMR錯(cuò)配修復(fù)蛋白有助于及時(shí)識(shí)別和糾正堿基的錯(cuò)誤插入、缺失和錯(cuò)配,其異常表達(dá)會(huì)累積基因突變,驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生且與腫瘤免疫治療療效相關(guān)。MMR蛋白主要包括4個(gè)關(guān)鍵編碼基因:MLH1、PMS2、MSH2和MSH6。在胃癌中,SMARCB1、SMARCA2、BRG1和ARID1A突變與MMR相關(guān)蛋白突變相關(guān)[52-53]。這解釋了SWI/SNF突變與免疫治療效果好的部分原因。ARID1A在DNA復(fù)制過(guò)程將MSH2募集到染色質(zhì)并促進(jìn)MMR激活。相反,ARID1A失活導(dǎo)致MMR蛋白表達(dá)下降或增加突變發(fā)生。在胃癌組織中,SMARCA4(BRG1)和MSH6協(xié)同MSH2激活細(xì)胞黏附基因轉(zhuǎn)錄、抑制EMT過(guò)程和減小腫瘤體積[52]。

4.3介導(dǎo)經(jīng)典信號(hào)通路 mTOR信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生的多種生物學(xué)行為密切相關(guān),如細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、侵襲轉(zhuǎn)移和血管形成等。臨床上mTOR相關(guān)靶向劑在胃癌患者并沒有表現(xiàn)出期待的療效,且生存期未得到延長(zhǎng)。這意味著mTOR相關(guān)靶向劑的選擇應(yīng)該是針對(duì)特定患者。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),攜帶ARID1A突變小鼠腫瘤表現(xiàn)性別決定區(qū)Y框蛋白9(SOX9)與PS6異常增高,二者是mTOR信號(hào)通路激活的標(biāo)志物,細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí),敲低ARID1A表達(dá)后也表現(xiàn)出SOX9與PS6水平增高,激活mTOR信號(hào)通路,參與胃癌細(xì)胞增殖侵襲,而這一現(xiàn)象可被mTOR抑制劑逆轉(zhuǎn)[54]。沉默ARID1A可激活PI3K/AKT信號(hào)通路,增強(qiáng)胃癌細(xì)胞增殖和體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。這可能與ARID1A編碼的SWI/SNF復(fù)合物直接結(jié)合目標(biāo)基因啟動(dòng)子,實(shí)現(xiàn)調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)[55]。研究證實(shí),SMARCE1在胃癌細(xì)胞和組織中高表達(dá),且是患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,SMARCE1的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了胃腫瘤細(xì)胞的增殖遷移、體外侵襲和體內(nèi)成瘤,這可能與SMARCE1激活了MAPK/ERK信號(hào)通路有關(guān)[25]。

5 總 結(jié)

胃癌是全世界人類健康的巨大挑戰(zhàn),2022年全球有超過(guò)100萬(wàn)新增胃癌病例而致死性高達(dá)70%。TP53作為人類腫瘤最普遍突變的抑癌基因,相關(guān)靶向藥物在應(yīng)用腫瘤治療初步取得成果。近些年研究表明SWI/SNF家族基因在人類腫瘤中頻繁突變,這提示SWI/SNF家族基因在闡明部分患者靶向或免疫治療療效不佳具有重要作用。編碼SWI/SNF復(fù)合體亞基相關(guān)基因的異常突變,可通過(guò)EMT、錯(cuò)配修復(fù)異常和多種信號(hào)通路參與胃癌的發(fā)生發(fā)展,且ARID1A、PBRM1和SMRCA4缺陷型胃癌可能在接受免疫檢查點(diǎn)治療具有更好療效。同時(shí),SWI/SNF復(fù)合體亞基相關(guān)基因尤其是ARID1A,還參與胃癌免疫微環(huán)境調(diào)控且具有作為抗PD-L1抗體治療療效潛在生物標(biāo)志物潛能。