杜秋霞孔瑞芹

（1. 洛陽博愛眼科醫(yī)院眼科，河南 洛陽 471000；2. 河南科技大學第二附屬醫(yī)院眼科，河南 洛陽 741000）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）為糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，發(fā)病率約占DM 的50%[1]。DR 包括非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Non-Proliferative Diabetic Retinopathy，NPDR）、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Proliferative Diabetic Retinopathy，PDR）。前者病理改變以硬性滲出、棉絮狀滲出、眼底微血管瘤形成等為主，而后者常見牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管形成、玻璃體積血[2]。重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（SNPDR）患者常表現(xiàn)為出血斑點、黃斑水腫、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常等，若未及時控制病情，可進展為PDR，導致不可逆的視力喪失[3]。因此，針對SNPDR 實施安全高效的治療方案對抑制病情進展、減輕視力受損、改善預后具有重要意義。

全視網(wǎng)膜光凝是治療SNPDR 的常見手段，可抑制新生血管形成，緩解缺血視網(wǎng)膜供氧情況，但在提高視力上的效果不明顯。康柏西普是我國自主研發(fā)的新一代抗血管內(nèi)皮因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）融合蛋白，經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射后，可降低血管通透性，抑制新生血管形成及炎性因子分泌，進而促進血-視網(wǎng)膜屏障功能恢復[4-5]。但由于抗VEGF 藥物易降解，半衰期較短，需多次重復治療，目前尚未統(tǒng)一注射標準。基于此，本研究分析3+PRN、5+PRN 玻璃體腔注射康柏西普治療SNPDR 的效果，旨在探討最佳的注射標準。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年3 月至2022 年3 月就診于本院的110 例（110 眼）SNPDR 患者，其中男58 例，女52例；年齡37-78 歲，年齡61.55±4.13 歲；左眼52 例，右眼58 例。本研究已獲院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準。按隨機數(shù)表法分組，5+PRN 組、3+PRN 組一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。納入標準：符合《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南》中SNPDR 診斷標準[6]，且經(jīng)OCT、熒光素眼底血管造影等檢查明確病情；符合康柏西普治療適應癥；自愿簽署知情同意書；血壓、血糖水平控制良好。排除標準：既往有高眼壓病史、嚴重青光眼、眼前節(jié)疾?。ń悄ぱ?、葡萄膜炎、白內(nèi)障等）；合并非糖尿病視網(wǎng)膜血管疾病的并發(fā)癥；眼瞼異常、屈光間質不清晰；既往有玻璃體腔手術史與眼底激光光凝史；入組前4 w 接受皮質類固醇、抗VEGF 藥物治療；既往有影響視網(wǎng)膜功能的病史，包括角膜移植、視網(wǎng)膜脫離、眼部外傷等；凝血功能障礙。

表1 兩組一般資料對比（n，ˉ±SD，總例數(shù)=55）

表1 兩組一般資料對比（n，ˉ±SD，總例數(shù)=55）

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1.2 方法

所有患者均接受玻璃體腔注射康柏西普：術前3 d 使用5 mL 0.5%的左氧氟沙星滴眼液，4 次·d-1。手術當日常規(guī)進行眼部沖洗、消毒、鋪巾，使用奧布卡因滴眼液表面麻醉，取仰臥位，開瞼器撐開眼瞼，5%聚維酮碘沖洗結膜囊，共沖洗90 s。用30 G 穿刺針于患者患側鼻下象限或顳下作為進針點，穿刺針距離角膜4 mm 處左右垂直進針于玻璃體腔內(nèi)。顯微鏡下確認位置，將0.5 mg 康柏西普眼用注射液（0.05 mL·支-1，國藥準字S20130012，成都康弘生物科技有限公司）注入玻璃體腔，拔出針頭，穿刺點用無菌棉簽壓迫1 min。術畢，用妥布霉素地塞米松眼膏涂抹于結膜囊中，常規(guī)包扎，術后1 w 內(nèi)點眼妥布霉素地塞米松眼藥水，預防感染。

3+PRN 組連續(xù)3 次每月玻璃體腔注射康柏西普后改用按需治療方案，5+PRN 組連續(xù)5 次每月玻璃體腔注射康柏西普后改用按需治療方案。若出現(xiàn)以下情況中任一種，則需重復注射治療：（1）BCVA 降低≥0.1；（2）任意OCT 掃描線上新出現(xiàn)視網(wǎng)膜下積液，或持續(xù)不退的視網(wǎng)膜下積液，新出現(xiàn)的脈絡膜新生血管或FFA 上滲漏未消退，黃斑區(qū)出血≥0.5 PD 或新的黃斑區(qū)出血；（3）CFT 增加≥100 μm。

1.3 觀察指標

1.3.1 BCVA 檢查

于治療前、治療結束后3 及6 m，采用國際標準小數(shù)視力表檢查BCVA，記錄時換算為最小分辨角對數(shù)視力（logMAR），logMAR=1 g（1/小數(shù)視力）。

1.3.2 眼底病變指標檢測

于治療前、治療結束后3 及6 m，利用復方脫吡卡胺散瞳，將患者頭部置于OCTA 儀器（RTVue100-2，上?？屏轴t(yī)療儀器技術有限公司）相應位置，選擇外固視或內(nèi)固視。將患者黃斑中心凹作為中心，掃描黃斑區(qū)，掃描參數(shù)：帶寬為45 nm，光源波長為840 nm，橫向分辨率為15 μm，軸向分辨率為5 μm，掃描范圍為3 mm×3 mm，掃描速度為70000 A·s-1，黃斑中心凹區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜層厚度即為CFT，經(jīng)Image J軟件處理得出3 mm×3 mm 區(qū)域內(nèi)的黃斑區(qū)深層血管密度（DCPVD）。在黃斑區(qū)尋找微血管瘤信號，測定眼底微動脈瘤（MA）個數(shù)。并記錄兩組患者在治療結束后的追加注射次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 追加注射次數(shù)

5+PRN 組追加注射次數(shù)為4.36±0.49 次，明顯多于3+PRN 組的（3.25±0.41 次，P＜0.05）。

2.2 BCVA、CFT

兩組治療后3、6 m 的BCVA 均比治療前升高，CFT 均比治療前降低（P＜0.05）；5+PRN 組治療后6 mBCVA 高于3+PRN 組，CFT 低于3+PRN 組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后BCVA、CFT 對比（±SD，n=55）

表2 兩組治療前后BCVA、CFT 對比（±SD，n=55）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與3+PRN 組相比，bP＜0.05。

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2.3 DCPVD、MA

兩組治療后3、6 m 的DCPVD 均比治療前升高，MA 均比治療前降低（P＜0.05）；5+PRN 組治療后6 mMA 低于3+PRN 組（P＜0.05）；兩組治療后3、6 m的DCPVD 相比，差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 兩組治療前后DCPVD、MA 對比（±SD，n=55）

表3 兩組治療前后DCPVD、MA 對比（±SD，n=55）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與3+PRN 組相比，bP＜0.05。

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3 討論

VEGF 屬于一種內(nèi)源性血管生成細胞因子，可增加血管通透性，促進血管內(nèi)皮細胞增殖，參與血管的生成與維持過程中[7]。Zhou 等在一項Meta 中發(fā)現(xiàn)，NPDR、PDR 患者血清VEGF 水平高于非糖尿病視網(wǎng)膜病變患者[8]。Mesquita[9]等研究報道，NPDR 玻璃體內(nèi)VEGF 水平呈高表達，且其水平與患者黃斑體積、CRT 呈正相關。由上述國內(nèi)研究不難看出，NPDR 的發(fā)生、發(fā)展與血清VEGF 水平密切相關，可作為治療NPDR 的一個重要靶點?？筕EGF 藥物經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射后，可降低血管通透性，抑制新生血管形成及炎性因子分泌，進而促進血-視網(wǎng)膜屏障功能恢復。

康柏西普眼用注射液經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準于2013 年上市，該藥具有藥物代謝性好、結合力強等優(yōu)勢，可特異性與人體內(nèi)VEGF 相結合，競爭性抑制VEGF 與其受體間的信號傳遞通路，促進新生毛細血管萎縮，減輕血管及組織的炎性滲出，抑制新生血管形成及生長[10]。蒙智慧等研究報道，在玻璃體切除術基礎上增加康柏西普治療可延緩PDR 新生血管生成，提高視功能[11]。劉矯連等研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普不僅可提升SNPDR 視力，且有助于減輕黃斑水腫[12]。AURORA 試驗報道，0.5 mg 康柏西普治療12 m 后，可促使息肉狀脈絡膜血管病變患者視力提高14.2 個字母，息肉消除率為56.5%[13]。由此可見，玻璃體腔注射康柏西普在眼底新生血管疾病中的治療具有較高的可行性。國內(nèi)外已有大量研究證實康柏西普用于眼科的治療可行性，但針對次數(shù)與療效間的最佳平衡點尚未明確。Gao 等在一項回顧性分析中報道，相比1+PRN 組，3+Q3M 組術后3、6、12 mCRT較低，BCVA 上升更明顯，且12 m 時脈絡膜新生血管滲漏面積消失或減少率（93%）較高，但平均注射次數(shù)較高，可見3+Q3M 方案玻璃體腔注射康柏西普在減少CRT、改善視力、延長給藥間隔等方面的優(yōu)勢明顯[14]。陳叢等研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視脈絡膜新生血管的效果明顯，有助于改善患者視力，3+PRN 方案的復發(fā)率低、再治療次數(shù)少且末次隨訪視力更加，而1+PRN 方案具有成本低、總注射次數(shù)少等優(yōu)勢[15]。由此可見，目前臨床上針對X+PRN 玻璃體腔注射康柏西普的標準尚存在一定爭議。本研究結果發(fā)現(xiàn)，5+PRN 組6 m 注射次數(shù)雖多于3+PRN 組，但末期隨訪時的BCVA 更高，MA、CFT更低，患者視力收益顯著，證實5+PRN 治療方案更利于改善患者6 m 后的視力與眼底指標，抑制病情的進展。

綜上所述，3+PRN、5+PRN 玻璃體腔注射康柏西普均可有效治療SNPDR，但5+PRN 治療方案更利于改善患者6 m 后的視力與眼底指標。