侯曉君, 馬林*, 鄒沛禹, 陳利標, 盧瑞, 張敏

(1.廣西大學 化學化工學院, 廣西 南寧 530004;2.廣西田園生化股份有限公司, 廣西 南寧 530007)

0 引言

糧食安全是社會穩(wěn)定、經(jīng)濟發(fā)展和國家安全的基石。隨著世界各國經(jīng)濟的發(fā)展,人口增加和耕地減少的事實迫使人們大量使用各種農(nóng)藥來提高農(nóng)作物單產(chǎn),以緩解糧食安全與資源短缺之間的矛盾,但是農(nóng)藥廣泛用于防治病蟲草害的同時,也帶來了污染、殘毒及抗藥性等嚴重問題[1-3]。傳統(tǒng)的施藥方式造成的農(nóng)藥流失和分解十分嚴重,研究顯示,殺蟲劑在實際應用中僅有不到0.1%的有效成分可以到達靶點害蟲[4-5]。

農(nóng)藥緩控釋是減少農(nóng)藥用量及其環(huán)境影響的重要策略。在過去的十幾年中,納米材料的應用極大推動了農(nóng)藥緩控釋技術(shù)的發(fā)展。納米材料尺寸小、比表面積大的特點有助于增強農(nóng)藥的分散性、可濕性以及與靶點害蟲的親和力,減少使用有機溶劑的風險。把農(nóng)藥活性成分負載于納米載體不僅可以保護農(nóng)藥活性成分免受高溫和光照的影響,增強其化學穩(wěn)定性,而且納米顆粒易于通過胞吞作用進入細胞,納米農(nóng)藥劑型具有比傳統(tǒng)劑型更高的藥效[6-8]。同時,根據(jù)農(nóng)藥的作用機制和應用要求選擇結(jié)構(gòu)性質(zhì)不同的載體材料構(gòu)建刺激響應型(如pH敏感、溫度敏感)劑型,可以實現(xiàn)農(nóng)藥的可控釋放,對減少農(nóng)藥的用量及其對環(huán)境的影響非常有利[9-14]。

把農(nóng)藥活性成分包埋于高分子基材是最重要的農(nóng)藥緩控釋制劑制備技術(shù)。海藻酸(alginate,Alg)是由D-甘露糖醛酸和L-古羅糖醛酸結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成的天然高分子多糖,來源豐富,價格低廉,并具有良好的生物相容性和可降解性。海藻酸易于通過Ca2+、Mg2+等二價金屬離子的交聯(lián)作用形成凝膠,非常適合于敏感藥物包封,并且羧基的電離作用具有pH敏感性,是當前研究最廣泛的緩釋劑基材之一[15-16]。

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(甲維鹽,emamectin benzoate,EB)是阿維菌素的衍生物,是一種高效、低毒和高選擇性抗生素類殺蟲、殺螨劑,但其大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在紫外光照射下易于發(fā)生分解,為了延長持效期而重復施藥,不僅需要增加使用成本,而且對作物生長和環(huán)境安全造成影響。利用木質(zhì)素[9]、殼聚糖[10]、玉米醇溶蛋白[11]、纖維素[12]等天然高分子材料和聚多巴胺[13]、聚琥珀酰亞胺[14]等合成高分子制備納米顆粒,不僅可延緩甲維鹽的釋放,而且可減少光解,對于減少甲維鹽用量和延長持效期非常有利,但是目前國內(nèi)外制備納米制劑過程中普遍大量使用各種助劑和有機溶劑,并采用高速剪切、超聲波、超高速離心分離等高能耗輔助技術(shù),對納米農(nóng)藥的規(guī)模化生產(chǎn)和應用造成了較大的制約。

本研究工作利用甲維鹽在水和甲醇中溶解性的差異、以溶劑擴散法制備甲維鹽納米顆粒,并包裹海藻酸制備納米緩釋劑,應用動態(tài)光散射技術(shù)(dynamic light scattering, DLS)、ζ-電位測定和透射電鏡(transmission electron microscope, TEM)分析海藻酸濃度、交聯(lián)劑CaCl2濃度等工藝條件對甲維鹽@海藻酸納米顆粒的粒徑Dh、ζ-電位、甲維鹽包封率PEE和載藥率PLE的影響,研究納米顆粒的結(jié)構(gòu)形貌、介質(zhì)pH對甲維鹽釋放行為的影響和機制,為甲維鹽納米緩釋劑型的開發(fā)和應用提供理論和實驗依據(jù)。

1 實驗

1.1 試劑和儀器

實驗用試劑包括:海藻酸,中黏度,Sigma公司;甲維鹽原藥,廣西田園生化股份有限公司;無水氯化鈣、甲醇,AR,廣東光華科技股份有限公司;實驗所用水為去離子水。

實驗用儀器包括:傅里葉變換紅外光譜儀FTIR(Nicolet iS10型,Thermo Fisher Scientific Inc.公司);粒度電位測定儀(Malvern Zetasizer ZSE型,帕納利塔爾有限公司);高分辨透射電鏡TEM(F200型,日本電子株式會社);紫外-可見分光光度計(UV-2600型,Shimadzu公司)。

1.2 方法

1.2.1 制備甲維鹽納米顆粒

甲維鹽溶于甲醇配置系列質(zhì)量濃度為5～200 mg/mL的溶液,取1 mL混合溶液攪拌條件下緩慢加入到49 mL水中(甲維鹽最終質(zhì)量濃度為0.1～4.0 mg/mL),繼續(xù)攪拌30 min,得到甲維鹽納米顆粒。為了了解甲醇對甲維鹽納米顆粒的影響,取1 mL質(zhì)量濃度為5 mg/mL的甲維鹽溶液,攪拌條件下緩慢加入到49 mL甲醇-水混合溶劑中(甲醇與水體積比分別為1∶48、 2∶47、 4∶45)。

1.2.2 制備甲維鹽@海藻酸納米顆粒

取1 mL質(zhì)量濃度為5 mg/mL的甲維鹽甲醇溶液,攪拌條件下緩慢加入到44 mL海藻酸溶液后,緩慢加入5 mL CaCl2溶液,繼續(xù)攪拌30 min,得到甲維鹽@海藻酸納米顆粒分散液?？瞻缀Ｔ逅峒{米顆粒按類似方法制備,具體工藝條件見表1。所得空白海藻酸納米顆粒和甲維鹽@海藻酸納米顆粒分別命名為AlgxCay、EB@AlgxCay,x、y分別為制備時溶液中海藻酸、CaCl2的終質(zhì)量濃度。

表1 空白海藻酸納米顆粒和甲維鹽@海藻酸納米顆粒制備條件和Dh、多分散性指數(shù)(polydispersity index, PDI)、ζ-電位、PEE和PLETab.1 Formulations and hydrodynamic diameter Dh, polydispersity index PDI, ζ-potential, encapsulation efficiency PEE and loading efficiency PLE of Alg nanoparticles with and without EB

1.2.3 FTIR

空白海藻酸納米顆粒和甲維鹽@海藻酸納米顆粒分散液取樣在轉(zhuǎn)速為50 000 r/min條件下離心40 min,去除上清液,所得固體重新分散在少量的水后冷凍干燥,所得納米顆粒與KBr按質(zhì)量比約2∶100混合均勻、研磨后壓片,利用傅里葉變換紅外光譜儀測定FTIR,波數(shù)掃描范圍為500～4 000 cm-1,分辨率為4 cm-1。

1.2.4Dh和ζ-電位測定

采用粒度電位測定儀測定甲維鹽納米顆粒、空白海藻酸納米顆粒和甲維鹽@海藻酸納米顆粒的Dh和ζ-電位。每個樣品在相同條件下重復測定5次,分別計算Dh、ζ-電位和PDI的平均值。

1.2.5 TEM

甲維鹽納米顆粒、空白海藻酸納米顆粒和甲維鹽@海藻酸納米顆粒分散液稀釋后利用磷鎢酸染色10 min,取少量樣品滴在銅網(wǎng)上,于空氣中干燥后利用高分辨透射電鏡觀察顆粒表觀形貌。

1.2.6 甲維鹽濃度測定

利用紫外-可見分光光度計測定溶液中甲維鹽在245 nm的吸光度,標準工作曲線法確定溶液中甲維鹽的含量。

1.2.7PEE與PLE的測定

稱取一定量的甲維鹽@海藻酸納米顆粒分散液,于轉(zhuǎn)速50 000 r/min條件下離心40 min,收集上清液,固體顆粒冷凍干燥后稱重。利用紫外-可見分光光度計測定245 nm處上清液的吸光度,計算溶液中未包封甲維鹽的含量mF、PEE和PLE:

PEE=(mT-mF)/mT×100%,

(1)

PLE=(mT-mF)/mN×100%,

(2)

式中:mT為甲維鹽的投藥量;mN為制備所得甲維鹽@海藻酸納米顆?？傎|(zhì)量。

1.2.8 甲維鹽釋放

量取5 mL甲維鹽@海藻酸納米顆粒分散液裝入透析袋(截留分子質(zhì)量為14 000 Da)中,浸沒在體積分數(shù)為10%甲醇-水混合溶劑中,磁力攪拌下進行釋放。在設(shè)定的時間點取5 mL釋放介質(zhì),同時補加等體積的介質(zhì)。利用紫外-可見分光光度計測定樣品中甲維鹽含量,計算得到甲維鹽累積釋放曲線。

2 結(jié)果與討論

2.1 甲維鹽納米顆粒制備和表征

溶劑擴散法是制備納米顆粒的常用方法。甲維鹽在水中的溶解度較低,但是在甲醇中具有較好的溶解度,因此,把甲維鹽預溶于甲醇,利用甲醇在水中的擴散稀釋制備納米顆粒。實驗發(fā)現(xiàn),攪拌速率對甲維鹽納米顆粒的制備無明顯作用,強烈攪拌反而使溶液中產(chǎn)生大量泡沫,因此,本文采取在低速磁力攪拌條件下,研究甲維鹽質(zhì)量濃度、溶劑中甲醇的質(zhì)量濃度對Dh、ζ-電位的影響,不同質(zhì)量濃度的EB、甲醇-水混合溶劑制備所得EB納米顆粒的Dh、ζ-電位和PDI分別見表2、表3。不同質(zhì)量濃度的EB制備所得納米顆粒的粒徑分布如圖1所示。從表2和圖1可見,低濃度(ρEB≤1.00 mg/mL)甲維鹽在水中形成粒徑分布均勻的納米顆粒(PDI≤0.22),粒徑約為68 nm,ζ-電位為20.5～30.7 mV,甲維鹽質(zhì)量濃度的增大對平均粒徑無明顯影響,而ζ-電位略有增大。隨著EB質(zhì)量濃度的進一步增大,甲維鹽納米顆粒粒徑分布在約25 nm和90 nm附近呈雙峰特征,平均粒徑急劇減小,PDI顯著增大。從表3可見,在實驗所采取的甲醇體積分數(shù)范圍內(nèi)(2%～8%),利用溶劑擴散法都可以形成粒徑均勻的甲維鹽納米顆粒,其PDI<0.20,甲醇體積分數(shù)增大對甲維鹽納米顆粒粒徑影響不大,但是ζ-電位略有增大,說明溶劑中添加少量的甲醇促進了甲維鹽的電離。

表2 不同質(zhì)量濃度EB制備所得納米顆粒的Dh、ζ-電位和PDITab.2 Hydrodynamic diameter Dh, ζ-potential and PDI of EB nanoparticles prepared at different concentrations

表3 不同用量甲醇-水混合溶劑中制備所得EB納米顆粒的Dh、ζ-電位和PDITab.3 Hydrodynamic diameter Dh, ζ-potential and PDI of EB nanoparticles prepared in methanol-water mixtures with different methanol concentrations

圖1 不同質(zhì)量濃度的EB制備所得納米顆粒的粒徑分布Fig.1 Size distribution of EB nanoparticles prepared at different concentrations

2.2 甲維鹽@海藻酸納米顆粒制備和表征

從表2、表3可見,由于甲維鹽納米顆粒表面分子的電離而帶正電荷,而海藻酸分子鏈上的羧基在水中部分電離而帶負電荷,因此可以通過靜電作用與海藻酸形成復合納米顆粒。根據(jù)表2和表3實驗結(jié)果和甲維鹽的實際使用量(1～2 g/km2,以10～20 L水溶解稀釋后葉面噴施),本文采取甲維鹽最終質(zhì)量濃度為0.10 mg/mL的條件下利用溶劑擴散法在海藻酸溶液中制備甲維鹽@海藻酸納米顆粒,研究海藻酸和交聯(lián)劑CaCl2濃度對納米顆粒結(jié)構(gòu)和甲維鹽釋放的影響。

2.2.1Dh和ζ-電位分析

甲維鹽@海藻酸納米顆粒的Dh和ζ-電位結(jié)果見表1,為方便比較,表1中同時給出了相同條件下制備的空白海藻酸納米凝膠顆粒的測定結(jié)果。從表1中可以看出,在無交聯(lián)劑CaCl2的條件下,海藻酸溶液中檢測不到顆粒或聚集體的存在。與甲維鹽納米顆粒相比,甲維鹽@海藻酸納米顆粒的Dh明顯增大,ζ-電位轉(zhuǎn)變?yōu)樨撝?并且Dh和ζ-電位負值隨著海藻酸質(zhì)量濃度的增加而增大,說明海藻酸分子與甲維鹽納米顆粒形成靜電結(jié)合。

海藻酸分子鏈易于通過L-古羅糖醛酸結(jié)構(gòu)單元上的羧基與二價金屬離子(如Ca2+和Mg2+)交聯(lián)形成凝膠或者聚集形成顆粒[15]。由表1可以看到,空白海藻酸納米顆粒的Dh和ζ-電位的負值隨著CaCl2質(zhì)量濃度的增大而逐步減小;在CaCl2質(zhì)量濃度相同的情況下,海藻酸納米顆粒的Dh和ζ-電位的負值隨著溶液中海藻酸濃度的增大而增大。甲維鹽@海藻酸納米顆粒的Dh和ζ-電位也有相類似的變化規(guī)律,但是,CaCl2質(zhì)量濃度相同的甲維鹽@海藻酸納米顆粒的Dh和ζ-電位負值與空白海藻酸納米顆粒相比明顯減小,說明甲維鹽@海藻酸納米顆粒表面的海藻酸分子鏈由于Ca2+的交聯(lián)作用形成更緊密的結(jié)構(gòu)。

2.2.2 FTIR分析

圖2 EB納米顆粒、Alg納米顆粒和EB@Alg納米顆粒FTIR譜圖Fig.2 FTIR Spectra of EB, Alg and EB@Alg nanoparticle

圖3 甲維鹽分子結(jié)構(gòu)Fig.3 Chemical structure of EB

2.2.3 TEM分析

利用TEM分析了甲維鹽納米顆粒、空白海藻酸納米顆粒、交聯(lián)和未交聯(lián)的甲維鹽@海藻酸納米顆粒的表觀形貌。納米顆粒典型TEM圖像如圖4所示。由圖4可見,利用溶劑擴散法可以在水中制備得到分散良好的甲維鹽納米顆粒,其粒徑為50～90 nm,與DLS分析結(jié)果吻合。甲維鹽納米顆粒在海藻酸溶液中發(fā)生不同程度的聚集,較好地解釋了甲維鹽@海藻酸納米顆粒與甲維鹽納米顆粒相比粒徑和PDI增大的現(xiàn)象(表1)。甲維鹽@海藻酸納米顆粒在CaCl2溶液中形成聚集體,其邊緣處清晰可見粒徑約為60 nm的顆粒,與海藻酸分子在CaCl2溶液中形成的無規(guī)則團聚體具有明顯區(qū)別,說明甲維鹽@海藻酸納米顆粒表面吸附的海藻酸分子通過Ca2+的交聯(lián)作用產(chǎn)生團聚。

(a) EB

(b) EB@Alg0.025

(c) Alg0.25Ca0.025

(d) EB@Alg0.25Ca0.025圖4 納米顆粒典型TEM圖像Fig.4 Typical TEM images of nanoparticles

2.3 PEE和PLE測定結(jié)果分析

從表1可見,在實驗所采用的工藝條件下制備納米顆粒,甲維鹽的PEE較小,在未交聯(lián)的情況,甲維鹽的PEE為38.9%～44.8%,所得納米顆粒中甲維鹽PLE為32.2%～19.8%。這一情況與甲維鹽在水中的溶解以及海藻酸對甲維鹽的吸附有關(guān),分析結(jié)果顯示,室溫下甲維鹽在水中形成飽和溶液時質(zhì)量濃度約為42 mg/L。同時,海藻酸分子鏈在甲維鹽納米顆粒表面的結(jié)合是動態(tài)的平衡過程,溶液中游離的海藻酸分子鏈通過靜電作用與甲維鹽形成的復合物難以通過離心進行分離,從而使得甲維鹽的PEE減小。

海藻酸用量對甲維鹽的PEE、PLE具有雙重影響。在無交聯(lián)的情況下,海藻酸質(zhì)量濃度的增大將使得溶液中游離海藻酸的增加,不利于甲維鹽PEE的提高,但是,表1結(jié)果顯示,增加海藻酸質(zhì)量濃度使得甲維鹽的PEE略有增大,這一結(jié)果可能與以下2方面的原因有關(guān):①海藻酸分子在甲維鹽納米顆粒表面的吸附量增加,增加了甲維鹽在顆粒表面海藻酸分子上的吸附量;②海藻酸分子鏈上的羥基和羧基與水分子的氫鍵作用弱化了甲維鹽的水化作用及減小了其在水中的溶解度。與PEE的變化相反,甲維鹽在納米顆粒中的PLE隨著海藻酸質(zhì)量濃度的增大而逐步減小,說明甲維鹽@海藻酸納米顆粒殼層的海藻酸分子的增加與PLE的變化相比更為明顯。

Ca2+的交聯(lián)對甲維鹽的PEE、PLE也有明顯影響。由TEM分析可知,海藻酸分子鏈易于通過Ca2+的交聯(lián)形成聚集體,使得分子鏈上吸附的甲維鹽在離心操作中得以分離,甲維鹽的PEE增大;然而,Ca2+與海藻酸分子上羧基的結(jié)合與甲維鹽形成吸附競爭,因此,由表1結(jié)果可見,甲維鹽的PLE隨著CaCl2的質(zhì)量濃度增大而減小。

2.4 釋放動力學

甲維鹽在水中的溶解度較小,為了更好地體現(xiàn)甲維鹽@海藻酸納米顆粒的釋放性能,本文中在體積分數(shù)為10%的甲醇-水混合溶劑中測定甲維鹽的累積釋放曲線,同時給出了空白甲維鹽納米顆粒在相同條件下的溶解動力學曲線。海藻酸質(zhì)量濃度對甲維鹽從未交聯(lián)和交聯(lián)甲維鹽@海藻酸納米顆粒的釋放動力學的影響分別如圖5、圖6所示。從圖5可見,空白甲維鹽納米顆粒在甲醇-水混合溶劑中快速釋放,36 h累積釋放率達到74.7%。海藻酸包覆顯著延緩了甲維鹽的釋放,海藻酸質(zhì)量濃度分別為0.10、0.25、0.50 mg/mL時,甲維鹽36 h的累積釋放率分別為43.8%、35.1%、24.8%。

圖5 EB從未交聯(lián)Alg納米顆粒的釋放動力學Fig.5 Release kinetics of EB from Alg-based nanoparticles without crosslinking

圖6 EB從CaCl2交聯(lián)Alg納米顆粒的釋放動力學Fig.6 Release kinetics of EB from CaCl2 crosslinked Alg-based nanoparticles

藥物或者農(nóng)藥從海藻酸基材的釋放一般為擴散釋放機制,與基材的通透性及其與活性分子的相互作用有關(guān),基材通透性下降和相互作用增強有利于獲得更強的緩釋性能[17-18]。海藻酸分子通過Ca2+和Mg2+交聯(lián)形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),有利于降低基材的通透性[15-16]。由動態(tài)光散射結(jié)果可知,甲維鹽@海藻酸納米顆粒經(jīng)Ca2+交聯(lián)后粒徑減小(表1),說明海藻酸分子在納米顆粒表面形成更緊密的結(jié)構(gòu)。然而,從圖6可見,Ca2+交聯(lián)實際上加快了甲維鹽從納米顆粒的釋放,海藻酸質(zhì)量濃度分別為0.10、0.25、0.50 mg/mL的甲維鹽@海藻酸納米顆粒分散液中加入0.025 mg/mL的CaCl2時,甲維鹽36 h的累計釋放率分別為67.4%、59.9%、34.2%。

為了分析甲維鹽的釋放機制,進一步比較了經(jīng)不同濃度的CaCl2交聯(lián)后的甲維鹽@海藻酸納米顆粒的釋放動力學,CaCl2用量對EB從Alg納米顆粒釋放動力學的影響如圖7所示。從圖7可見,甲維鹽的釋放隨著溶液中CaCl2質(zhì)量濃度的增大而逐漸加快,說明Ca2+與海藻酸羧基的靜電結(jié)合與甲維鹽形成競爭,削弱了甲維鹽與海藻酸的相互作用,從而加快了甲維鹽的擴散釋放。

圖7 CaCl2用量對EB從Alg納米顆粒釋放動力學的影響Fig.7 Influence of CaCl2 on EB release from Alg-based nanoparticles.

海藻酸分子中的羧基基團在水中部分解離,其解離度與介質(zhì)的pH值有關(guān),使得海藻酸材料的藥物釋放性能表現(xiàn)出一定的pH值敏感性。為了研究pH值對甲維鹽從納米顆粒釋放的影響,本文中測定了未交聯(lián)甲維鹽@海藻酸納米顆粒在不同pH值的NaH2PO4-檸檬酸鈉緩沖溶液中的釋放動力學,結(jié)果如圖8所示。

圖8 介質(zhì)pH值對EB從Alg納米顆粒的釋放動力學的影響Fig.8 Influence of pH of the medium on EB release from Alg-based nanoparticles

海藻酸分子的羧基在堿性介質(zhì)中解離度增大,不僅提高海藻酸分子的水化程度,而且增強了分子鏈之間的靜電排斥作用,因此,介質(zhì)pH值的增大通常導致海藻酸基材通透性的增強和藥物釋放的加快[19-20],然而,圖8結(jié)果顯示,介質(zhì)pH值的增大延緩了甲維鹽的釋放,pH值為4、6、8時,甲維鹽48 h的累積釋放率分別為93.5%、86.1%、42.4%,說明甲維鹽從海藻酸納米顆粒的釋放主要受活性分子與基材之間的相互作用的影響,在堿性介質(zhì)中,海藻酸分子與甲維鹽之間的相互作用因羧基解離度的增加而增強,從而獲得更好的緩釋性能。甲維鹽的作用方式以胃毒為主,而胃液呈酸性,甲維鹽@海藻酸納米顆粒在酸性環(huán)境中釋放加快,對提高農(nóng)藥藥效、減少用量是非常有利。

3 結(jié)論

甲維鹽在甲醇中具有良好的溶解度,預溶于甲醇的甲維鹽在水中通過溶劑擴散分散形成粒徑分布均勻的納米顆粒。由于甲維鹽納米顆粒表面的分子發(fā)生電離而帶正電荷,通過靜電作用非常容易地與海藻酸形成復合納米顆粒,其粒徑和ζ-電位負值隨著海藻酸質(zhì)量濃度的增大而增大,但是因Ca2+的交聯(lián)作用而減小。甲維鹽在納米顆粒中的負載與海藻酸、CaCl2質(zhì)量濃度有關(guān),增大海藻酸和CaCl2的質(zhì)量濃度有利于提高甲維鹽的PEE,但是減小了納米顆粒中甲維鹽的PLE。未交聯(lián)的情況下,海藻酸質(zhì)量濃度為0.10、0.25、0.50 mg/mL時,甲維鹽的PEE分別為38.9%、42.7%、44.8%。

海藻酸包覆延緩了甲維鹽的釋放,甲維鹽從甲維鹽@海藻酸納米顆粒的釋放主要受到活性分子與基材的相互作用的影響,增加海藻酸質(zhì)量濃度顯著延緩了甲維鹽的釋放,海藻酸質(zhì)量濃度分別為0.10、0.25、0.50 mg/mL時,甲維鹽36 h的累積釋放率分別為空白甲維鹽納米顆粒的58.6%、47.0%、33.2%,但是Ca2+與海藻酸羧基的靜電結(jié)合與甲維鹽形成競爭,削弱了甲維鹽與海藻酸的相互作用,從而加快了甲維鹽的擴散釋放。甲維鹽從海藻酸納米顆粒的釋放具有明顯的pH敏感性,堿性介質(zhì)中海藻酸分子與甲維鹽之間的相互作用因羧基解離度的增大而增強,具有更好的緩釋性能。