樊敏捷 陳超英 吳紅花 梁 靜 彭英霞 徐朝久

1 吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖南省吉首市 416000; 2 吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

肺癌仍然是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一,肺腺癌是所有肺癌中最主要的病理類型,其臨床特性之一為容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,常見轉(zhuǎn)移部位為骨、腦、腎上腺和肝臟等,發(fā)生乳腺轉(zhuǎn)移的非常少見,間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)陽(yáng)性肺腺癌合并乳腺轉(zhuǎn)移的尚未見報(bào)道。我院于2020年3月收治1例ALK陽(yáng)性肺腺癌并同側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移患者,現(xiàn)將其診治經(jīng)過進(jìn)行匯總,并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者女,41歲。因發(fā)現(xiàn)左乳腫塊10余天于2020年3月8日入我院治療。既往體健,無(wú)吸煙飲酒史。入院體查:雙乳腺外觀正常,未見橘皮樣外觀及酒窩征。雙乳頭無(wú)凹陷,無(wú)明顯溢液,左乳約2點(diǎn)鐘位置距離乳頭約6cm處可捫及一約1.5cm×1.5cm×1.0cm大小腫塊,質(zhì)韌,邊界清楚,活動(dòng)度好,無(wú)壓痛,雙側(cè)腋窩未捫及腫大淋巴結(jié)。心肺正常。腹平軟,肝脾未捫及。全身骨骼無(wú)壓痛。門診輔助檢查:乳腺彩超:左乳外上方低回聲結(jié)節(jié)(2點(diǎn),15mm×14mm×11mm),BI-RADS4a類。入院后檢查:癌胚抗原7.88ng/mL,糖類抗原125 144.40U/mL,糖類抗原15-3 102.10U/mL。頸部淋巴結(jié)彩超檢查:雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大。雙乳腺及引流區(qū)淋巴結(jié)彩超檢查:左乳實(shí)性結(jié)節(jié)(BI-RADSIV類);右側(cè)腋窩及右鎖骨下區(qū)數(shù)枚小淋巴結(jié)聲像;左乳1～2點(diǎn)鐘乳腺邊緣區(qū)臨近左腋窩區(qū)腺體層內(nèi)可見范圍約15mm×13mm×12mm實(shí)性結(jié)節(jié),形態(tài)尚規(guī)則,邊界清,內(nèi)回聲欠均質(zhì),未見明顯鈣化及液化。胸部CT平掃+增強(qiáng)+成像:雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶,大者直徑3.0cm,考慮轉(zhuǎn)移性肺癌,左上肺周圍型肺癌并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移;左肺門、縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大,考慮轉(zhuǎn)移。肝膽脾CT平掃+增強(qiáng)+成像:(1)肝S6段病變:轉(zhuǎn)移瘤?不典型血管瘤?(2)肝內(nèi)多發(fā)囊腫;(3)右中肺及雙下肺多發(fā)病變。骨掃描及顱腦MRI未見轉(zhuǎn)移征象。

2020年3月9日于本院行左乳腫塊切除術(shù),同周邊少許腺體組織一并切除腫塊,鏡下見腫瘤細(xì)胞排列成片狀、巢團(tuán)狀、條索狀及少量不典型腺樣,個(gè)別細(xì)胞內(nèi)見黏液細(xì)胞,細(xì)胞胞漿豐富,嗜酸性,部分核仁明顯,核分裂易見,伴灶性壞死。見圖1。術(shù)后病理示:(左乳)結(jié)合HE形態(tài)及免疫組化結(jié)果,符合腺癌,考慮肺來(lái)源。IHC:P53(±)、NM23(±)、P120(+)、E-cd(+)、EGFR(+++)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、ER(-)、PR(-)、C-erbB-2(-)、AR(-)、CK5/6(-)、Ki-67(15%+)、Villin(-)、CK20(-)、GATA3(-)、Glypican-3(-)。左上肺腫塊穿刺活檢纖維組織內(nèi)鏡下見大小不等排列呈巢團(tuán)狀及不典型腺樣異型上皮,細(xì)胞胞漿豐富,嗜酸性,可見細(xì)胞內(nèi)黏液。見圖2?；顧z病理示:(左上肺)低分化腺癌,考慮肺來(lái)源。IHC:CK7(+)、CK20(-)、TTF-1(+)、GATA-3(+)。

圖1 左乳腫塊HE染色

圖2 左上肺腫塊穿刺活檢纖維組織 HE染色

2020年3月26日分子檢測(cè)結(jié)果顯示:EML4基因第6外顯子和ALK基因第20外顯子融合突變,突變豐度24.06%。見圖3。入院診斷“原發(fā)性支氣管肺癌低分化腺癌并肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、并肺內(nèi)、肝、左側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移T2N2M1Ⅳ期ALK(+)”。

圖3 HE染色示EML4基因第6外顯子和ALK基因第20外顯子融合突變

2020年3月開始予口服克唑替尼靶向治療,0.25g/次,2次/d,定期復(fù)查病情穩(wěn)定。2020年8月復(fù)查示腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。見圖4。肺部及其他轉(zhuǎn)移灶保持穩(wěn)定,遂在繼續(xù)口服克唑替尼靶向治療的基礎(chǔ)上行顱腦放療,95% PTV=40Gy/2.0Gy/20F,95% PGTV=60GY/2.0Gy/30F。2021年4月出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展,在上級(jí)醫(yī)院行顱腦伽馬刀治療。2022年2月復(fù)查胸部增強(qiáng)CT及顱腦磁共振提示腫瘤基本穩(wěn)定。2022年6月患者出現(xiàn)咳嗽咳痰加重,伴活動(dòng)后氣促不適,完善胸部增強(qiáng)CT提示左上肺葉周圍型肺Ca較前進(jìn)展、左下肺高密度結(jié)節(jié)灶性質(zhì)待定[轉(zhuǎn)移性病變?炎性病變(真菌感染)?]。予以抗感染治療4d后患者胸悶氣促癥狀加重,進(jìn)一步完善肺動(dòng)脈血管造影提示肺栓塞,患者轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步治療,2022年7月隨訪患者已去世,總生存時(shí)間為28.3個(gè)月。

圖4 顱腦MRI示腦橋、右側(cè)顳葉、小腦半球、右側(cè)基底節(jié)區(qū)信號(hào)改變

2 討論

肺腺癌容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常發(fā)生在骨、腦、腎上腺和肝臟等,當(dāng)原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移到女性生殖系統(tǒng)時(shí),最常見的部位是卵巢和陰道,但很少發(fā)生在乳房或子宮頸,其發(fā)生率僅0.2%～1.3%[1]。研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌主要通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至乳腺且同側(cè)轉(zhuǎn)移更為多見,機(jī)制為乳腺外腫瘤首先在壁層胸膜進(jìn)行種植,繼而通過胸壁淋巴管侵襲同側(cè)腋窩淋巴結(jié),最后通過逆行淋巴管向同側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移[2]。

ALK是胰島素受體超家族中的酪氨酸激酶受體,2號(hào)染色體短臂倒置中的ALK和棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(EML4)易位并產(chǎn)生融合型蛋白酪氨酸激酶EML4-ALK,3%～7%的肺腺癌患者可見EML4-ALK融合。肺腺癌合并ALK陽(yáng)性患者共同的臨床特征包括:年輕、不吸煙或輕度吸煙、不伴有EGFR或KRAS突變、易發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移[3-4]。雖然ALK在肺癌中發(fā)生率低,但經(jīng)過ALK酪氨酸激酶抑制劑(Anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKI)靶向治療可獲得顯著生存獲益等特性,被稱為肺癌驅(qū)動(dòng)基因中的“鉆石突變”。研究顯示,晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者使用ALK-TKI治療的5年生存率甚至超過60%[5]。目前國(guó)內(nèi)可用的ALK-TKI包括第一代ALK-TKI克唑替尼,第二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、恩沙替尼和布格替尼,以及三代ALK-TKI洛拉替尼。在ALK-TKI臨床應(yīng)用之前,化療是ALK陽(yáng)性NSCLC患者主要的治療手段,但中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間只有7～8個(gè)月。第一代ALK-TKI在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的中位PFS為10.9個(gè)月,第二代ALK-TKI將中位PFS延長(zhǎng)到34.8個(gè)月,第三代ALK-TKI洛拉替尼的中位PFS經(jīng)3年隨訪后尚未達(dá)到[4-6],顯示出更佳的療效。對(duì)于ALK陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療,臨床醫(yī)生應(yīng)基于國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南,綜合考量藥物的療效和安全性,以及患者的疾病特征、ECOGPS評(píng)分、患者意愿和家庭經(jīng)濟(jì)條件等因素,做出恰當(dāng)?shù)倪x擇。同時(shí)需要注意盡管多種ALK-TKI的應(yīng)用大幅延長(zhǎng)了ALK陽(yáng)性NSCLC患者的總生存時(shí)間,但幾乎所有患者最終不可避免地產(chǎn)生耐藥。對(duì)于ALK-TKI耐藥的寡進(jìn)展/中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)進(jìn)展的患者可繼續(xù)服用原ALK-TKI,并針對(duì)局部病灶進(jìn)行治療[7]。

本患者入院后經(jīng)影像學(xué)、病理檢查及基因檢測(cè)結(jié)果,診斷“原發(fā)性支氣管肺癌左上肺周圍型腺癌T4N2M1Ⅳ期(對(duì)側(cè)肺、左側(cè)乳腺、肝轉(zhuǎn)移)ALK(+)”明確,根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)條件及患者意愿選用一代ALK-TKI(克唑替尼)靶向治療,6個(gè)月后出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移,且出現(xiàn)頭痛癥狀,其他病灶控制穩(wěn)定,故在原TKI治療基礎(chǔ)上開始頭顱局部放療。8個(gè)月后患者腦轉(zhuǎn)移瘤較前進(jìn)展,繼在上級(jí)醫(yī)院行顱腦伽馬刀治療,最后因并發(fā)肺部感染及肺栓塞后去世,總生存時(shí)間28.3個(gè)月。其療效欠佳的原因可能有:(1)一線用一代ALK-TKI,第一代ALK-TKI與傳統(tǒng)化療相比,有了一定的生存改善,但克唑替尼血腦屏障通過率較低,大部分患者易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,而對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者,克唑替尼的療效往往不佳。(2)該患者合并有乳腺轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)研究收集了169例不同類型非乳腺來(lái)源的實(shí)體瘤晚期患者,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體腫瘤乳腺轉(zhuǎn)移后的患者平均中位生存期為10個(gè)月(1～192個(gè)月)[8],是降低患者生存期的獨(dú)立因素;且乳腺轉(zhuǎn)移患者往往合并有其他部位的廣泛轉(zhuǎn)移,如顱腦、骨骼、腎上腺、肺部、肝臟等[9],所以轉(zhuǎn)移至乳腺的實(shí)體瘤患者總體預(yù)后較差,大部分患者在發(fā)現(xiàn)乳腺轉(zhuǎn)移后生存期不超過1年[10-12]。(3)存在合并癥。

總的說來(lái),肺癌發(fā)生乳腺轉(zhuǎn)移非常少見,且ALK陽(yáng)性肺腺癌并乳腺轉(zhuǎn)移的尚未見報(bào)道。對(duì)于肺腺癌特別是ALK融合突變的肺腺癌患者,分期檢查時(shí)應(yīng)注意乳腺的檢查。乳腺轉(zhuǎn)移可能為肺癌的不良預(yù)后因素之一,肺癌并乳腺轉(zhuǎn)移患者應(yīng)采取更加積極的治療策略,針對(duì)ALK陽(yáng)性肺腺癌并乳腺轉(zhuǎn)移患者,二、三代ALK-TKI的使用應(yīng)該為首選。同時(shí),在臨床實(shí)踐中應(yīng)注重腫瘤治療的全程化管理,注意腫瘤治療不良反應(yīng)及并發(fā)癥的防治,以使患者獲得更長(zhǎng)的生存期及更好的生活質(zhì)量。