曹晴祎 田毅 王金濃

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81660195）、海南省自然科學(xué)基金（821RC724）和海南省衛(wèi)生健康行業(yè)科研項(xiàng)目（22A200301）

摘要：2型糖尿?。═2DM）代謝異?？稍斐芍袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的損害，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NFL）作為神經(jīng)元軸突損傷的血液標(biāo)志物，與認(rèn)知功能障礙發(fā)病顯著相關(guān)，并受腎功能的影響，可通過炎癥反應(yīng)、血腦屏障的破壞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的交互作用、Tau蛋白磷酸化等參與T2DM認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。本文將對(duì)NFL參與T2DM認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制和NFL與T2DM腎功能的相關(guān)性進(jìn)行綜述，為早期診斷和治療T2DM患者認(rèn)知功能障礙提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿?。徽J(rèn)知功能障礙；神經(jīng)絲輕鏈蛋白

中圖分類號(hào)： R749.1? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A? 文章編號(hào)：1000-503X（2024）01-0098-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15517

Research Progress in the Relationship Between Neurofilament Light Chain Protein and Cognitive Impairment in Type 2 Diabetes Mellitus

CAO Qingyi，TIAN Yi，WANG Jinnong

Department of Anesthesiology，Affiliated Haikou Hospital，Central South University Xiangya School of Medicine，Haikou 570100，China

Corresponding author：TIAN Yi? Tel：13876826960，E-mail：tianyi1975@126.com

ABSTRACT：Metabolic abnormality in type 2 diabetes mellitus（T2DM）can cause damage to the central nervous system，leading to cognitive decline.Neurofilament light chain protein（NFL），as a blood marker of neuroaxonal injuries，is significantly associated with the onset of cognitive impairment and affected by the renal function.It can participate in the development of cognitive impairment in T2DM through inflammation，blood-brain barrier breakdown，interaction between microglia and neurons，and Tau protein phosphorylation.We reviewed the mechanism of the occurrence and development of NFL-involved cognitive impairment and the correlation between NFL and renal function in T2DM，hoping to provide a basis for early diagnosis and treatment of cognitive impairment in T2DM patients.

Key words：type 2 diabetes mellitus；cognitive impairment；neurofilament light chain protein

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：98-103

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種慢性代謝性疾病，可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)微血管造成以記憶、視空間和執(zhí)行功能損害為主的認(rèn)知功能下降。急性血糖波動(dòng)、高血糖、低血糖和胰島素抵抗也是認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素［1-2］。我國T2DM合并認(rèn)知障礙的患者檢出率高達(dá)43.2%，部分輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者最終可能發(fā)展為癡呆癥患者，因此，臨床上早篩查和早診斷將有助于預(yù)防和延緩T2DM患者認(rèn)知功能障礙的病情進(jìn)展［3-4］。研究證實(shí)，神經(jīng)絲輕鏈蛋白（neurofilament light chain protein，NFL）與多種導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病正相關(guān)，也是MCI進(jìn)展為癡呆癥的危險(xiǎn)因素［5-8］。流行病學(xué)、臨床和動(dòng)物研究的證據(jù)已經(jīng)表明T2DM和神經(jīng)退行性病變之間呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，NFL可能成為T2DM惡化和神經(jīng)退行性病變嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，而糖尿病合并認(rèn)知障礙與神經(jīng)退行性病變具有相似的病理過程，因此NFL在糖尿病認(rèn)知障礙發(fā)病中也有重要地位［9-11］。同理作為常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，糖尿病腎病與NFL也有一定相關(guān)性。本文將對(duì)NFL參與T2DM認(rèn)知障礙發(fā)生的病理生理機(jī)制和NFL與T2DM腎功能的相關(guān)性進(jìn)行綜述，為NFL用作T2DM認(rèn)知障礙的早期識(shí)別工具提供證據(jù)支持。

1? NFL的概述

NFL是有髓神經(jīng)元軸突細(xì)胞骨架的主要成分，有助于保持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。已有研究表明，NFL可作為多種神經(jīng)軸突疾病的分子標(biāo)志物，如多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）和創(chuàng)傷性腦損傷等［12］。2023年，美國進(jìn)行的一項(xiàng)國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查顯示，糖尿病患者的血清NFL水平高于非糖尿病患者，在瑞士心房顫動(dòng)隊(duì)列研究的橫斷面分析中，有糖尿病史的患者血清NFL水平升高了26.8%，推測糖尿病會(huì)引起神經(jīng)元損傷，由此可見，血液NFL水平可能成為糖尿病合并認(rèn)知障礙與神經(jīng)退行性病變嚴(yán)重程度的標(biāo)志［13-14］。Kern等［15］的試驗(yàn)證實(shí)，腦脊液NFL水平升高可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下萎縮，從而致使患者認(rèn)知功能下降。Thota等［16］的研究首次報(bào)道了血漿NFL水平與糖尿病惡化的血糖水平之間的關(guān)系，不僅發(fā)現(xiàn)了T2DM患者的NFL水平升高，而且血漿NFL水平與空腹血糖呈正相關(guān)（r=0.2824，P=0.0032）。2022年日本學(xué)者的一項(xiàng)研究也證實(shí)了血漿NFL水平與糖尿病患者的輕度認(rèn)知能力下降有關(guān)［17］。正常情況下，僅少量NFL釋放至細(xì)胞外液，但在神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性變、創(chuàng)傷或血管性損傷等引起軸突損傷時(shí)，NFL可從軸突中急劇釋放至腦脊液和血液中，且NFL在腦脊液和血液中的濃度正相關(guān)（β=0.589，P＜0.001）［12］。Disanto等［6］報(bào)道，多發(fā)性硬化組患者血清中位NFL值（35.9pg/mL）比腦脊液中位NFL值（1521.1pg/mL）低42倍，但腦脊液NFL水平和血清NFL水平之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)，試驗(yàn)證實(shí)腦脊液NFL水平增加10%可導(dǎo)致血清NFL水平增加5.9%。自2016年單分子陣列（single molecule array，SiMoA）技術(shù)用于NFL檢測以來，研究人員能夠在外周血中準(zhǔn)確檢測到NFL［18］。Altmann等［19］的研究表明血漿NFL的平均濃度比血清低10%，盡管血液中NFL含量低，但相對(duì)于腦脊液NFL來說，血液NFL更易于獲取，且患者配合度高，可通過超靈敏技術(shù)（如SiMoA技術(shù)）檢出，因此血液NFL檢測也具備早期識(shí)別糖尿病認(rèn)知功能障礙的可操作性。

2? NFL與T2DM腎功能的相關(guān)性

我國有20%～40％的T2DM患者伴有糖尿病腎病，是主要的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，也是慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病和終末期腎病患者較正常人群更易發(fā)生癡呆癥，特別是終末期腎病患者認(rèn)知障礙的發(fā)生率高達(dá)43.7%，高于普通人群（19%）［20-22］，并且老年糖尿病腎病患者多合并認(rèn)知功能障礙，這與腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷有關(guān)，也嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后［23］。有關(guān)NFL與腎功能之間的聯(lián)系，2019年，Korley等［24］報(bào)道了在一組平均年齡為62.8歲的T2DM患者中，腎小球?yàn)V過率<60mL·min-1·（1.73 m2）-1的受試者血清NFL水平是正常受試者的8倍，表明NFL水平增高與腎小球?yàn)V過率降低密切相關(guān)。2020年日本的一項(xiàng)對(duì)43例健康體檢者和188例糖尿病患者2個(gè)不同人群的橫斷面研究顯示，每組中血液NFL與血清肌酐水平之間存在顯著相關(guān)性（r=0.56，95%CI：0.45～0.65， P<0.0001），提示血液NFL水平可能與腎功能受損呈正相關(guān)［25］。隨后的2項(xiàng)研究與上述研究發(fā)現(xiàn)一致，也證明了血清NFL水平的升高與患者的腎功能受損有關(guān)（β=0.376，P<0.001；r=-0.492；P＜0.001）［26-27］。

腎臟功能如何影響血清NFL濃度有3種解釋：（1）血清中的NFL可能會(huì)通過腎臟清除，血清NFL水平受腎功能影響，因此腎功能不全時(shí)，血清NFL水平會(huì)升高，同時(shí)當(dāng)腎功能不全時(shí)，由于NFL清除能力也隨之下降，可能會(huì)高估認(rèn)知障礙伴腎功能不全患者的神經(jīng)軸索損傷程度；（2）腎功能不全不僅會(huì)阻礙NFL的清除，還會(huì)導(dǎo)致腎臟合成促紅細(xì)胞生成素和維生素D減少，神經(jīng)失去保護(hù)物質(zhì)，從而易造成神經(jīng)元損傷［25，28-29］；（3）因神經(jīng)元損傷或NFL代謝產(chǎn)生的NFL片段可以在腎小球被過濾，所以腎功能不全可能導(dǎo)致這些片段的積累，繼而在血液中被NFL抗體識(shí)別，影響血清NFL濃度［27］。雖然腎功能影響血液NFL濃度的機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究，但分析血液NFL濃度時(shí)應(yīng)考慮慢性腎臟疾病對(duì)血液NFL水平的影響。

3? NFL高水平與糖尿病認(rèn)知功能障礙的相關(guān)機(jī)制

3.1? 炎癥反應(yīng)

T2DM是慢性代謝性疾病，其所引起的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要因素之一。長期高血糖可直接促進(jìn)炎癥因子釋放，破壞血腦屏障完整性，不僅引起外周慢性炎癥，還可促使毒性物質(zhì)及代謝產(chǎn)物進(jìn)入腦組織，造成海馬緊密連接蛋白表達(dá)減少，并激活大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子，最終導(dǎo)致神經(jīng)炎癥［30］。NFL又被稱為神經(jīng)系統(tǒng)的C反應(yīng)蛋白，與炎癥因子之間有密切的關(guān)系，而炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β在認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展中具有重要的病理生理作用［31-35］。Lu等［31］觀察到肌萎縮性側(cè)索硬化癥患者血漿NFL和TNF-α水平呈正相關(guān)。Chen等［32］的一項(xiàng)病例對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，重度抑郁癥患者NFL水平與TNF-α的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換水平呈正相關(guān)（P=0.004），且高水平的NFL和TNF-α與執(zhí)行功能障礙正相關(guān)。Kita等［33］在中線流體沖擊大鼠模型中研究了TNF-α對(duì)軸突損傷的影響，證明TNF-α可直接誘導(dǎo)原發(fā)性脫髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，促使遲發(fā)性軸突損傷的形成，導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展。這些研究表明，NFL水平的升高預(yù)示著TNF-α的釋放增加，可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展。Rempel等［34］利用人腦聚合培養(yǎng)，證明了小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎癥因子IL-1β可誘導(dǎo)NFL水平的增高，從而破壞神經(jīng)元功能，由此可見，NFL與炎癥因子之間緊密相關(guān)，二者可導(dǎo)致神經(jīng)軸突損傷和神經(jīng)炎癥，進(jìn)而引起神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。梁軍利等［35］在NFL和炎癥細(xì)胞因子對(duì)臨床孤立綜合征（單次發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾?。?fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值研究中未發(fā)現(xiàn)NFL與輔助性T細(xì)胞17相關(guān)炎癥因子如IL-23、IL-21、IL-22、轉(zhuǎn)化生長因子-β、IL-6等之間的關(guān)系，因此，未來有必要對(duì)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和炎癥因子進(jìn)行橫斷面及前瞻性研究，以闡明NFL和炎癥因子在認(rèn)知功能障礙疾病病理過程之間的關(guān)系。

3.2? 血腦屏障的破壞

血腦屏障是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障，以及由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，可調(diào)節(jié)血液和大腦之間物質(zhì)的轉(zhuǎn)移，從而維持穩(wěn)態(tài)。血腦屏障的損傷是導(dǎo)致糖尿病腦病的關(guān)鍵因素之一，T2DM患者的高血糖可導(dǎo)致腦內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整性和運(yùn)輸功能的損傷，從而破壞血腦屏障［36］。糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)也可導(dǎo)致缺血性腦血管病發(fā)生率增加，一項(xiàng)長期前瞻性研究隨訪顯示，NFL水平的升高與亞臨床缺血性血管疾病相關(guān)，腦血管缺血可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，腦神經(jīng)骨架蛋白NFL可通過受損的血腦屏障釋放到血液中，從而檢測到血液NFL水平升高，由此可見，血液NFL水平的升高可提示糖尿病患者血腦屏障破壞，幫助臨床醫(yī)師識(shí)別并發(fā)認(rèn)知功能障礙的糖尿病患者，從而在臨床實(shí)踐中做出個(gè)性化的治療決策［24，30］。

3.3? 小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的交互作用

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中普遍存在的細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的免疫、監(jiān)測和保護(hù)作用，同時(shí)也參與了糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生［30，37］。T2DM急性期血糖波動(dòng)可能是通過介導(dǎo)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，引起神經(jīng)元、血管損傷和神經(jīng)毒性及滲透壓變化，造成血腦屏障的損害，從而激活小膠質(zhì)細(xì)胞［38］?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞主要通過絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和核因子-κB途徑參與神經(jīng)炎癥過程和加劇體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致腦神經(jīng)損傷，加速糖尿病患者認(rèn)知功能障礙疾病發(fā)生［1］。有研究表明，在多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型中，腦脊液NFL水平升高，會(huì)啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞包圍吞噬NFL，激活后續(xù)小膠質(zhì)細(xì)胞清除過程，進(jìn)一步導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和免疫功能紊亂，增強(qiáng)神經(jīng)元膜脂質(zhì)過氧化損傷，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［39］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，鐵主要儲(chǔ)存在小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，并受鐵蛋白重鏈的調(diào)節(jié)，鐵蛋白重鏈?zhǔn)羌?xì)胞內(nèi)鐵儲(chǔ)存蛋白，同時(shí)也是一種損傷神經(jīng)元細(xì)胞膜的氧化因子，鐵蛋白重鏈的增加也可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［40-41］。有研究者用不同濃度的NFL處理小膠質(zhì)細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)基中含鐵蛋白重鏈的外泌體數(shù)量增加，表明NFL可通過調(diào)控鐵蛋白重鏈信號(hào)通路，增加含鐵蛋白重鏈的外泌體數(shù)量，造成神經(jīng)元膜氧化損傷，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［41］。NFL和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的這種關(guān)系可能是NFL作為神經(jīng)退行性變性疾病生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)，厘清NFL和小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的過程有助于探索糖尿病導(dǎo)致神經(jīng)損傷的新機(jī)制，為糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展提供新的理解。

3.4? Tau蛋白磷酸化

Tau是神經(jīng)元中主要的微管相關(guān)蛋白，參與組成微管結(jié)構(gòu)，支持細(xì)胞內(nèi)囊泡的軸突運(yùn)輸，在AD患者中，Tau蛋白會(huì)過度磷酸化，不再與微管結(jié)合，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，從而破壞了細(xì)胞骨架，損害了軸漿流動(dòng)，釋放出NFL，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙［36］。NFL是神經(jīng)元軸突細(xì)胞骨架的主要成分，可保持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在AD患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性改變，可引起NFL水平的升高，造成神經(jīng)元結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，預(yù)示著腦白質(zhì)損害，導(dǎo)致認(rèn)知功能衰退的速度加快［42］。神經(jīng)炎癥可促使糖尿病患者大腦內(nèi)淀粉樣蛋白β沉積和Tau蛋白過度磷酸化，參與認(rèn)知功能下降的發(fā)生發(fā)展［43］。高血糖狀態(tài)也可導(dǎo)致海馬中Tau蛋白過度磷酸化，加劇中風(fēng)后的認(rèn)知缺陷［44］。NFL和Tau蛋白二者之間可能存在相互作用，Mattsson等［45］研究人員納入了180例散發(fā)性AD，197例MCI和193例非認(rèn)知障礙患者，使用SiMoA技術(shù)檢測血清NFL濃度，同時(shí)也檢測腦脊液中磷酸化Tau蛋白濃度和總Tau蛋白濃度，結(jié)果顯示，AD組和MCI組的血清NFL濃度均顯著高于非認(rèn)知障礙對(duì)照組，血清NFL濃度與高度磷酸化Tau蛋白濃度和總Tau蛋白濃度正相關(guān)。Zetterberg等［46］也通過臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，AD患者腦脊液中NFL濃度與腦脊液中Tau蛋白濃度呈正相關(guān)，且不受淀粉樣蛋白β蛋白濃度的影響。結(jié)合T2DM患者神經(jīng)炎癥與高血糖均導(dǎo)致Tau蛋白磷酸化，NFL水平的升高與Tau蛋白的磷酸化之間的關(guān)系更值得進(jìn)一步研究，這一發(fā)現(xiàn)為NFL作為T2DM認(rèn)知障礙病情進(jìn)展的標(biāo)志物提供基礎(chǔ)。

4? 結(jié)語

隨著我國老年人糖尿病患病率的不斷增加，其引發(fā)的認(rèn)知功能障礙并發(fā)癥給醫(yī)療保健系統(tǒng)和個(gè)人帶來嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。通過生物標(biāo)志物（如NFL、Tau蛋白等）對(duì)MCI進(jìn)行個(gè)體化識(shí)別，實(shí)施早期干預(yù)有助于改善老年人健康狀況，進(jìn)而降低認(rèn)知功能障礙及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。SiMoA技術(shù)可在血液中準(zhǔn)確地檢測痕量NFL，其水平增高與患者腎功能不全呈正相關(guān)，NFL可通過炎癥反應(yīng)、血腦屏障的破壞、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、Tau蛋白磷酸化等機(jī)制參與認(rèn)知障礙發(fā)病，對(duì)診斷T2DM中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突病變有重要的參考意義，有望成為早期識(shí)別并干預(yù)糖尿病認(rèn)知功能障礙的重要生物因子?？傊?，對(duì)糖尿病患者的血液NFL濃度予以重視，控制血糖波動(dòng)，降低認(rèn)知障礙發(fā)病率，將有效延緩糖尿病的疾病進(jìn)程，從而使患者獲益。

利益沖突? 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明? 所有作者都參與文章選題、設(shè)計(jì)；曹晴祎：文獻(xiàn)搜集、篩選工作；曹晴祎、王金濃：起草論文，按編輯部的修改意見進(jìn)行核修，對(duì)學(xué)術(shù)問題進(jìn)行解答；曹晴祎、田毅：對(duì)重要學(xué)術(shù)性內(nèi)容做出關(guān)鍵性修訂，對(duì)文稿做最終審閱和定稿并同意對(duì)研究工作誠信負(fù)責(zé)

參? 考? 文? 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-02-03）