陳相林 丁珺 程翅 喻田

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（82060128）、貴州省高層次人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)擇優(yōu)資助項(xiàng)目［高層次人才擇優(yōu)資助合同（2021）06號(hào)］、遵義市科學(xué)技術(shù)基金［遵市科合 HZ（2021）37號(hào)］和遵義醫(yī)科大學(xué)博士啟動(dòng)基金［院字（2022）10號(hào)］

摘要：交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）在維持器官正常功能和疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)與肝硬化、肝硬化心肌病和肝腎綜合征（HRS）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，SNS也許可作為肝臟相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)。為了深入理解交感神經(jīng)在肝硬化及其并發(fā)癥的作用，本文綜述了交感神經(jīng)在肝硬化、肝硬化心肌病和HRS中的作用研究進(jìn)展，以此為治療肝硬化及其并發(fā)癥提供新思路。

關(guān)鍵詞：交感神經(jīng)；肝硬化；進(jìn)展；機(jī)制

中圖分類號(hào)： R3? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A? 文章編號(hào)：1000-503X（2024）01-0128-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15876

Research Progress in the Roles of Sympathetic Nervous System in Liver Cirrhosis and Its Complications

CHEN Xianglin1，DING Jun1，CHENG Chi1，YU Tian2

1Department of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi，Guizhou 563000，China

2Guizhou Key Laboratory of Anesthesia and Organ Protection，Zunyi Medical University，Zunyi，Guizhou 563000，China

Corresponding author：CHENG Chi? Tel：13511813026，E-mail：chengchi001@163.com

ABSTRACT：The sympathetic nervous system（SNS）plays a pivotal role in maintaining organ homeostasis and the pathogenesis of various ailments.Studies have unveiled a profound interconnection between sympathetic nerves and the development of liver cirrhosis，cirrhotic cardiomyopathy，and hepatorenal syndrome.Therefore，researchers have proposed SNS as a candidate therapeutic target for liver-related disorders.This article reviewed the research progress of sympathetic nerves in liver cirrhosis，cirrhotic cardiomyopathy，and hepatorenal syndrome，aiming to enrich the knowledge about the roles of sympathetic nerves in cirrhosis and its complications and provide new ideas for the treatment of liver cirrhosis and its complications.

Key words：sympathetic nervous system；liver cirrhosis；progress；mechanism

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：128-134

交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）支配大多數(shù)器官，在維持器官正常功能和疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。交感神經(jīng)末梢的分泌囊泡儲(chǔ)存和釋放交感神經(jīng)遞質(zhì)，如去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、三磷酸腺苷、神經(jīng)肽Y和一氧化氮等，這些遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合可維持器官正常功能、改變器官微環(huán)境，還可在疾病發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用［1］。現(xiàn)已明確交感神經(jīng)過(guò)度激活是心血管疾?。ㄐ姆款潉?dòng)、高血壓、心力衰竭等）、肝臟疾?。ǚ蔷凭灾拘愿尾　⒅拘愿尾?、肝臟損傷后修復(fù)和纖維化等）和腎臟疾?。ǔＨ旧@性多囊腎病、慢性腎病、慢性腎衰等）重要病理改變之一［2-3］。SNS可通過(guò)多種通路，包括神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（rennin angiotension aldosterone system，RASS）等，對(duì)肝臟疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展起到促進(jìn)作用，特別在嚴(yán)重肝臟疾病晚期，常常并發(fā)心血管疾病和腎臟疾病。本文將介紹交感神經(jīng)在肝臟、心臟和腎臟的解剖，并總結(jié)目前有關(guān)肝硬化及肝硬化心肌病、肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）的研究成果，為肝臟疾病及其相關(guān)并發(fā)癥的防治提供新思路。

1? 交感神經(jīng)和肝硬化

1.1? 交感神經(jīng)在肝臟中的分布

早期免疫組織化學(xué)方法表明肝小葉受副交感神經(jīng)支配，但傳統(tǒng)免疫組織化學(xué)方法在評(píng)估神經(jīng)分布方面存在一定局限性，目前通過(guò)使用免疫熒光標(biāo)記結(jié)合組織透明化三維（3D）成像技術(shù)，可進(jìn)行全組織免疫標(biāo)記和光學(xué)清除成像，從而得到全面的神經(jīng)分布信息，研究人員在觀察小鼠、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類肝臟的神經(jīng)三維分布時(shí)，發(fā)現(xiàn)高等哺乳動(dòng)物肝組織主要受交感神經(jīng)支配，而不是副交感神經(jīng)［4-5］。肝交感神經(jīng)節(jié)前纖維起自第7胸椎到第12胸椎，節(jié)后纖維則來(lái)自腹神經(jīng)節(jié)和腸系膜上神經(jīng)節(jié)［6］。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類的交感神經(jīng)從肝門進(jìn)入肝臟，伴隨門靜脈、肝動(dòng)脈、膽管分布，進(jìn)一步延伸到肝小葉各個(gè)部分，這些交感神經(jīng)纖維分布至肝小葉周邊的血管、肝細(xì)胞及肝竇中，從而直接支配肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，而在嚙齒類動(dòng)物肝臟，小鼠交感神經(jīng)纖維主要分布于小葉區(qū)域間的門靜脈束，提示交感神經(jīng)差異化調(diào)控模式存在于特異性的物種中，但這些研究結(jié)果也為理解哺乳動(dòng)物肝臟的交感神經(jīng)分布提供新的視角［7-8］。

1.2? 肝損傷與交感神經(jīng)

SNS在肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中除了影響肝臟微環(huán)境外，交感神經(jīng)可釋放NE、三磷酸腺苷、神經(jīng)肽Y和一氧化氮等神經(jīng)遞質(zhì)，與腎上腺素能受體（adrenergic receptors，AR）等結(jié)合，通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)、RASS等多種通路相互作用，進(jìn)而影響肝臟功能。肝臟中大多數(shù)實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種AR，如肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)α1-AR，HSC和肝細(xì)胞存在α1-AR、β2-AR，神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)與這些受體結(jié)合，可推動(dòng)肝臟纖維化過(guò)程［9］。

肝硬化時(shí)肝內(nèi)交感神經(jīng)過(guò)度激活，是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，可能原因包括：（1）肝硬化時(shí)，肝內(nèi)交感神經(jīng)活性會(huì)增強(qiáng)，從而直接釋放大量的NE、三磷酸腺苷、神經(jīng)肽Y等血管活性物質(zhì)；（2）門靜脈高壓使NE、三磷酸腺苷、神經(jīng)肽Y等血管活性物質(zhì)不經(jīng)肝臟降解，而通過(guò)門靜脈至體循環(huán)的側(cè)支循環(huán)分流直接進(jìn)入全身循環(huán)；（3）隨著肝硬化進(jìn)展，肝臟代謝和排泄功能降低等原因也會(huì)導(dǎo)致NE、三磷酸腺苷、神經(jīng)肽Y等血管活性物質(zhì)降解減少；這3個(gè)因素可相互促進(jìn)，共同造成肝內(nèi)交感神經(jīng)過(guò)度激活［10］。有研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)遞質(zhì)NE對(duì)HSC具有促增殖和促活化的作用，表明SNS活性增強(qiáng)可通過(guò)作用于HSC而加劇肝纖維化進(jìn)程［11］。正常生理?xiàng)l件下，HSC環(huán)繞在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞周圍，交感神經(jīng)通過(guò)釋放NE作用于HSC的α1-AR，從而激活HSC，活化的HSC是肝纖維化時(shí)肌成纖維細(xì)胞的主要細(xì)胞來(lái)源，會(huì)導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)重塑，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生和進(jìn)展［12］。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)HSC活化后，腎上腺素受體和兒茶酚胺生物合成酶表達(dá)會(huì)上調(diào)，又促進(jìn)NE釋放，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和膠原蛋白增加，進(jìn)一步加重肝纖維化［13］。有研究人員使用硫代乙酰胺處理肝細(xì)胞系（HepG2）的條件培養(yǎng)基培養(yǎng)人HSC時(shí)，發(fā)現(xiàn)人HSC膠原分泌增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)膠原分泌增加是因?yàn)闂l件培養(yǎng)基中NE含量增加造成的，該實(shí)驗(yàn)再次證實(shí)，肝細(xì)胞受損時(shí)交感神經(jīng)會(huì)釋放NE，而NE又會(huì)促進(jìn)HSC活化，從而加重肝纖維化［14］。最近，有研究通過(guò)分析人肝臟組織樣本發(fā)現(xiàn)了兩類不同特性的HSC群，分別是表達(dá)磷脂酰肌醇蛋白聚糖3和多巴胺β-羥化酶基因的HSC群：（1）特異地表達(dá)與糖胺聚糖代謝有關(guān)基因（包括磷脂酰肌醇蛋白聚糖3基因）的一類HSC細(xì)胞群主要位于門靜脈和中央靜脈區(qū)域，主要參與調(diào)節(jié)肝臟的發(fā)育和損傷修復(fù)過(guò)程，對(duì)維持肝臟的正常功能和再生能力至關(guān)重要；（2）表達(dá)多巴胺β-羥化酶基因的一類HSC細(xì)胞群，存在于竇周隙，通過(guò)合成和分泌多巴胺，參與肝臟纖維化過(guò)程［15］。

同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)交感神經(jīng)激活促進(jìn)了膽管反應(yīng)，膽管反應(yīng)不僅只發(fā)生于膽道疾病中，也可發(fā)生于酒精性肝病、肝細(xì)胞癌、慢性病毒性肝炎等肝臟疾病中，膽管反應(yīng)可促進(jìn)肝臟疾病的發(fā)展，與患者不良預(yù)后有關(guān)［16-17］。在肝硬化發(fā)展中，交感神經(jīng)末梢血管活性物質(zhì)釋放增加或血管活性物質(zhì)降解減少等因素是導(dǎo)致交感神經(jīng)呈過(guò)度激活狀態(tài)的主要原因，而交感神經(jīng)過(guò)度激活會(huì)增加活化HSC和促進(jìn)膽管反應(yīng)，推進(jìn)肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)展。肝內(nèi)交感神經(jīng)纖維的分布和激活狀況具有一定臨床意義，可用于肝臟疾病的早期診斷和預(yù)后評(píng)估。

2? 交感神經(jīng)和肝硬化心肌病

2.1? 心臟交感神經(jīng)分布

心臟的SNS主要受脊髓控制，心臟交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元是位于脊髓第一至第五胸段的中間外側(cè)柱上的神經(jīng)節(jié)，而節(jié)后神經(jīng)元位于星狀神經(jīng)節(jié)或頸交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)，這些交感神經(jīng)元支配心臟的各個(gè)部分，包括竇房結(jié)、房室交界、房室束、心房肌和心室?。?8］。

2.2? 肝硬化性心肌病

肝硬化性心肌?。╟irrhosis cardiomyopathy，CCM）是一種肝硬化患者中出現(xiàn)的特殊類型心臟病，特點(diǎn)是在沒(méi)有其他心臟疾病的前提下，肝硬化患者出現(xiàn)心臟功能障礙。CCM患者可能出現(xiàn)左心室重塑、收縮/舒張功能障礙等結(jié)構(gòu)和功能異常，特征為應(yīng)激反應(yīng)遲鈍、心電圖Q-T間期延長(zhǎng)和變時(shí)性功能不全等［19］。

一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，約50%肝硬化患者罹患CCM，CCM患者在靜息狀態(tài)下往往無(wú)明顯臨床癥狀，但面對(duì)感染、出血、肝移植等往往可誘發(fā)心力衰竭，且會(huì)影響肝硬化患者預(yù)后［20］。

CCM是多種因素長(zhǎng)期共同作用的結(jié)果，目前研究認(rèn)為長(zhǎng)期交感神經(jīng)激活可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、心臟結(jié)構(gòu)改變和心臟功能障礙，促進(jìn)CCM的發(fā)生發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)在兔肝硬化動(dòng)物模型中，當(dāng)膽總管結(jié)扎后，早期即可觀察到支配心臟的四個(gè)心腔和肝實(shí)質(zhì)的交感神經(jīng)活性均增強(qiáng)，容易誘發(fā)室性心律失常［21］。CCM期間交感神經(jīng)過(guò)度激活的因素有3點(diǎn)：（1）肝硬化時(shí)動(dòng)脈血壓下降和肝功能受損，影響加壓感受器和容量感受器，進(jìn)而觸發(fā)交感神經(jīng)過(guò)度激活；（2）肝硬化時(shí)門靜脈高壓，導(dǎo)致腸道充血，誘發(fā)細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥，機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌損傷，進(jìn)而激活交感神經(jīng)；（3）CCM時(shí)，為維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定和保證重要器官血液供應(yīng)，中樞交感神經(jīng)活性會(huì)持續(xù)增強(qiáng)，而交感神經(jīng)持續(xù)興奮可能引發(fā)心肌損傷和血管緊張素系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)，進(jìn)一步加劇肝硬化的進(jìn)程［22-23］。有學(xué)者認(rèn)為缺血或其他病理過(guò)程引起的心肌損傷，均可刺激心臟神經(jīng)元的自主神經(jīng)傳入通路，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能和結(jié)構(gòu)變化，從而引發(fā)局部和全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致副交感神經(jīng)耗竭和交感神經(jīng)激活［24］。β-AR是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的典型成員，也是心臟表達(dá)最豐富的受體，肝硬化時(shí)交感神經(jīng)過(guò)度激活，持續(xù)高濃度的NE會(huì)導(dǎo)致β-AR功能受損，引起心肌損傷［25］。β受體阻滯劑理論上可成為治療CCM的藥物，具有抗心肌重塑作用，用于大部分心肌病治療（限制性心肌病除外），但β受體阻滯劑可能對(duì)CCM患者帶來(lái)更多心血管負(fù)擔(dān)，因此該類藥物的臨床應(yīng)用仍需要更多研究［26］。

3? 交感神經(jīng)與HRS

3.1? 交感神經(jīng)在腎臟的分布

腎交感神經(jīng)作為機(jī)體SNS重要組成部分之一，與支配心臟和血管的交感神經(jīng)之間密切相連。腎交感神經(jīng)通過(guò)傳入、傳出腎神經(jīng)支配來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腎功能的調(diào)節(jié)。傳入腎神經(jīng)的神經(jīng)元位于同側(cè)背根神經(jīng)節(jié)第6胸椎到第4腰椎，其中第12胸椎到第3腰椎為主要來(lái)源。大部分傳入腎神經(jīng)起源于輸尿管近端、大血管周圍以及腎盂的外膜和平滑肌層［27］。傳出腎神經(jīng)與腎臟動(dòng)脈和靜脈伴行，并與腎臟動(dòng)脈分支到達(dá)腎皮質(zhì)的傳入、傳出小動(dòng)脈，在傳入小動(dòng)脈處的多巴胺能神經(jīng)元支配密度最高［28］。這些交感神經(jīng)釋放NE、神經(jīng)肽Y和三磷酸腺苷等，作用于腎臟小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上的受體，支配腎小球、腎小管和脈管系統(tǒng)，影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)和調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過(guò)率，特別是NE對(duì)腎功能影響顯著［29］。

3.2? HRS

HRS是一種以腎功能受損明顯、血流動(dòng)力學(xué)改變顯著和內(nèi)源性血管活性物質(zhì)異常為特征的綜合征，常見于肝硬化患者失代償期，發(fā)病前無(wú)腎臟疾病，因某些誘因（如大量放腹水、上消化道出血、低鈉血癥、快速利尿治療、低鉀血癥以及肝昏迷等）改變了腎臟的血流動(dòng)力學(xué)，發(fā)生少尿與氮質(zhì)血癥［30］。肝硬化腹水患者1年內(nèi)出現(xiàn)HRS的發(fā)生率約18%，5年內(nèi)可達(dá)38%，鑒于HRS的高發(fā)生率，深入探究其病理生理機(jī)制對(duì)于優(yōu)化治療策略和改善預(yù)后具有重要意義。目前HRS的病理生理并不清楚，且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中可能的直接致病因素是腎血管強(qiáng)烈收縮導(dǎo)致腎功能損傷（動(dòng)脈血管擴(kuò)張假說(shuō)）、全身炎癥反應(yīng)和腎上腺功能不全等［31］。

肝硬化時(shí)肝內(nèi)血管阻力增高，同時(shí)擴(kuò)血管物質(zhì)（如一氧化氮、一氧化碳、前列環(huán)素、內(nèi)源性大麻素等）生成也增加，最終導(dǎo)致外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張，有效動(dòng)脈血容量減少和血壓下降，造成患者腎臟功能損傷。在肝硬化早期，交感神經(jīng)激活使左心室收縮功能增強(qiáng)，增加心排血量、心率和血漿容量，可代償性增加腎血流和外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張，維持腎臟灌注；隨著肝臟疾病進(jìn)展到中晚期，交感神經(jīng)持續(xù)激活，使心臟功能受損，心輸出量降低，此時(shí)外周血管阻力仍保持不變，導(dǎo)致腎臟灌注不足、腎血流量減少和腎功能損傷［32］。肝硬化晚期，外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張導(dǎo)致有效動(dòng)脈血容量減少，觸發(fā)抗利尿激素分泌，激活RASS和SNS，有助于維持有效循環(huán)血容量和動(dòng)脈壓，引起腎內(nèi)血管明顯收縮，改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)一步加重腎臟功能損傷［33］。此外，當(dāng)門靜脈高壓時(shí)，肝臟交感神經(jīng)激活可導(dǎo)致肝臟小動(dòng)脈阻力增加，內(nèi)臟血管擴(kuò)張，外周血流量減少。在門體分流的大鼠模型中，當(dāng)大鼠門靜脈血流量下降50%時(shí)，可反射性激活腎交感神經(jīng)，導(dǎo)致腎臟小動(dòng)脈血管收縮，腎臟血流量降低38%和腎小球?yàn)V過(guò)率下降44%，造成腎臟功能損傷［34］。目前HRS主要治療策略是減輕內(nèi)臟動(dòng)脈血管收縮和增加血管內(nèi)血容量來(lái)改善腎臟血流量，進(jìn)而改善患者腎臟功能［35］。

4? 治療

血流動(dòng)力學(xué)改變是肝硬化期間肝臟、心臟和腎臟發(fā)生功能障礙的主要原因之一，交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)方面具有調(diào)節(jié)血壓、心率和血管收縮等作用，因此SNS可發(fā)揮調(diào)控外周血管張力、心臟功能和腎臟血流量的作用，抑制肝硬化、CCM和HRS發(fā)生發(fā)展［36］。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者在肝臟內(nèi)微循環(huán)中表現(xiàn)為血管收縮和血流阻力增加，而在肝臟外周腸系膜血管系統(tǒng)中則會(huì)表現(xiàn)為血管擴(kuò)張，因此肝臟內(nèi)微循環(huán)和肝臟外腸周系膜血管臨床表現(xiàn)不一致，說(shuō)明臨床上治療肝硬化和肝外并發(fā)癥會(huì)存在矛盾沖突。

4.1? 抑制交感神經(jīng)功能與肝硬化

非選擇性β受體阻滯劑（non-selective β-blockers，NSBB）通過(guò)阻滯β1-AR和β2-AR，降低心率、減少心排血量和內(nèi)臟血管收縮，最終減少門靜脈流量，是預(yù)防肝硬化患者門靜脈高壓引起的食管靜脈曲張出血和再出血的治療藥物［37］。有臨床研究表明，NSBB可用于治療肝硬化難治性腹水患者，1年生存率較未使用患者明顯下降（19%比64%，P<0.0001），表明可能會(huì)增加失代償期肝硬化患者的死亡率，基于大量的觀察性數(shù)據(jù)提出了治療時(shí)間窗的假說(shuō)，建議在終末期肝病和難治性腹水患者中避免使用NSBB［38-39］。一項(xiàng)納入2419例患者的回顧性研究結(jié)果顯示，肝硬化難治性腹水并不是NSBB治療的禁忌證，甚至NSBB還可增加肝硬化難治性腹水患者生存率，進(jìn)一步傾向性評(píng)分匹配的865例腹水患者亞組分析結(jié)果也支持這一結(jié)論［40］。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用NSBB可以減少腹水的發(fā)生率，延長(zhǎng)門靜脈高壓患者的生存期，還可增加腸道蠕動(dòng)，減少細(xì)菌易位，從而減輕全身性炎癥發(fā)生，特別是對(duì)于那些重度失代償性肝硬化患者，使用NSBB還可降低發(fā)展為自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)［41-42］。同時(shí)相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，新型NSBB藥物卡維地洛，不僅降低交感神經(jīng)活性，還可降低肝內(nèi)血管張力，并在多種肝硬化動(dòng)物模型（包括膽總管結(jié)扎、酒精性和四氯化碳誘導(dǎo)的模型）中均有減輕肝纖維化程度的作用［43-45］。以上研究結(jié)果顯示，NSBB不僅可治療肝硬化引發(fā)的門靜脈高壓、難治性腹水及自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，還可有效抑制肝纖維化發(fā)展進(jìn)程。

4.2? NSBB與肝硬化心肌病

目前心血管病引起的心力衰竭是肝移植術(shù)后第三大死亡原因［46］。NSBB可減輕SNS過(guò)度激活對(duì)心功能的不利影響，改善QT間期延長(zhǎng)等問(wèn)題，因此廣泛應(yīng)用于肝硬化患者的治療［47］。已有研究表明，肝硬化患者心臟結(jié)構(gòu)改變可能與肝纖維化程度呈正相關(guān)（r =0.48，P=0.001）［39］。有研究發(fā)現(xiàn)NSBB可直接抑制肝臟纖維化，且早期使用NSBB還可延緩CCM發(fā)生，因此NSBB對(duì)CCM的治療作用來(lái)源于對(duì)肝纖維化的直接作用和對(duì)CCM間接抑制作用［8］。Alvarado-Tapias等［26］研究結(jié)果表明，失代償期肝硬化患者相較于代償期肝硬化患者在使用NSBB藥物后，心排血量明顯下降，下降幅度為［（17±15）%比（10±21）%，P <0.01］，差異明顯，值得注意的是，肝靜脈壓力梯度減少的幅度較小，減少的幅度為［（10±18）%比（15±12）%，P<0.05］，說(shuō)明NSBB對(duì)失代償期肝硬化患者的全身血流動(dòng)力學(xué)下降幅度影響較大，而對(duì)門靜脈壓力下降幅度影響較小。此外，一項(xiàng)對(duì)584例準(zhǔn)備接受肝移植的肝硬化患者隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，心功能受損的肝硬化患者使用NSBB可能會(huì)增加其在肝移植前的死亡風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.96，CI：1.32～2.90，P=0.0008），說(shuō)明NSBB可能會(huì)對(duì)肝硬化患者的生存產(chǎn)生不利影響［49］。目前CCM患者使用NSBB類藥物將可能面臨更大的心血管負(fù)擔(dān)，甚至其對(duì)心血管系統(tǒng)的不良影響可能超過(guò)了門脈壓力降低所帶來(lái)的益處，因此在臨床工作中，是否使用NSBB類藥物治療CCM仍有爭(zhēng)議。

4.3? NSBB與HRS

HRS患者使用NSBB時(shí)面臨著復(fù)雜挑戰(zhàn)，NSBB常用于降低門靜脈高壓，且可幫助預(yù)防出血，但在患者收縮壓小于90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、血肌酐大于1.5mg/mL、血鈉在130mmol/L以下時(shí)，有可能會(huì)損害腎功能，增加HRS的發(fā)生率。

NSBB通過(guò)抑制心臟交感激活和減少心排血量，導(dǎo)致腎灌注壓力降低，從而損害腎功能，因此對(duì)于伴難治性腹水和腎功能衰竭的患者，可能需要停止或減少NSBB的使用劑量［50-51］。Premkumar等［52］研究表明，聯(lián)合使用NSBB卡維地洛和伊伐布雷定，能有效降低心率，改善心功能，減少急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，延緩疾病進(jìn)程，提高總生存率。

HRS患者在使用NSBB時(shí)，應(yīng)根據(jù)肝硬化患者的具體情況進(jìn)行選擇，盡管收縮壓大于90mmHg、血肌酐小于1.5mg/mL、血鈉在130mmol/L以上的患者，可以繼續(xù)應(yīng)用NSBB，但要避免劑量過(guò)大，且還需要密切監(jiān)測(cè)患者的HRS狀態(tài)，以便正確把握治療時(shí)間窗，從而提高患者的生存率和生活質(zhì)量［53］。

5? 總結(jié)和展望

肝臟、心臟和腎臟三者之間相互聯(lián)系、相互作用，并且共同受到交感神經(jīng)的支配。交感神經(jīng)通過(guò)調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)，引起心臟和腎臟功能異常，加劇肝臟組織纖維化，從而促進(jìn)肝硬化、CCM和HRS的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程。近年來(lái)干預(yù)SNS治療肝硬化、CCM和HRS的臨床方案取得不少新進(jìn)展，但仍有兩點(diǎn)尚不明確：（1）不同疾病所用的治療方法是否能減弱交感神經(jīng)激活心血管的作用，或者能使其恢復(fù)到正常水平；（2）干預(yù)交感神經(jīng)是否可以延長(zhǎng)接受治療患者的生存期。未來(lái)我們需從神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)和病理生理學(xué)等角度出發(fā)，深入探索SNS在肝硬化、CCM和HRS中的具體作用機(jī)制，與臨床試驗(yàn)結(jié)合，如評(píng)估交感神經(jīng)阻斷劑等藥物在肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥中的療效，更好地理解肝硬化、CCM和HRS的病理生理基礎(chǔ)，從而研發(fā)出更有效的治療方案，為臨床醫(yī)生提供更多的治療選項(xiàng)，以減輕肝硬化及其并發(fā)癥的嚴(yán)重性，提高患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

利益沖突? 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明? 陳相林：提出研究思路，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及文章撰寫；丁珺：文獻(xiàn)篩選，資料的提取與整理；程翅、喻田：論文修訂、質(zhì)量控制及審查并同意対研究工作誠(chéng)信負(fù)責(zé)

參? 考? 文? 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-10-10）