張莉 孫慧 張世敏 高賽 武雷 黃德暉

摘要：致死性家族性失眠癥是一種罕見的常染色體顯性遺傳的朊蛋白病，本文報(bào)道1例確診的致死性家族性失眠癥患者的臨床癥狀、相關(guān)檢查、診斷、治療及預(yù)后情況，并對(duì)其不自主運(yùn)動(dòng)、喉部喘鳴與體位改變顯著相關(guān)的獨(dú)特臨床表現(xiàn)進(jìn)行描述，以期為該病今后的臨床診治和研究提供參考。

關(guān)鍵詞：致死性家族性失眠癥；不自主運(yùn)動(dòng)；體位變化

中圖分類號(hào)： R742? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B? 文章編號(hào)：1000-503X（2024）01-0135-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15589

Fatal Familial Insomnia With Significant Correlations Between Involuntary Movements and Postural Changes：Report of One Case

ZHANG Li1，2，SUN Hui1，ZHANG Shimin1，GAO Sai1，WU Lei1，HUANG Dehui1

1Department of Neurology，The First Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China

2Department of Neurology，Nanyang First Peoples Hospital，Nanyang，Henan 473000，China

Corresponding author：WU Lei? Tel：15001327627，E-mail：wlyingsh@163.com

ABSTRACT：Fatal familial insomnia，an autosomal dominant prion disease，is rare.We reported the clinical symptoms，examination results，diagnosis，treatment，and prognosis of a patient who was diagnosed with fatal familial insomnia.Furthermore，we described the unique clinical manifestations that involuntary movements and laryngeal stridor were significantly correlated with postural changes，aiming to provide reference for the clinical diagnosis，treatment，and research of the disease in the future.

Key words：fatal familial insomnia；involuntary movement；postural changes

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：135-138

致死性家族性失眠癥（fatal familial insomnia，F(xiàn)FI）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性朊蛋白病，發(fā)病率約為1/1 000 000［1］。1986年由Lugaresi等［2］首次報(bào)道，2005年我國報(bào)道了首例FFI患者［3］，截至2023年3月國內(nèi)報(bào)道不足20例。FFI最突出的癥狀為睡眠障礙，及與睡眠相關(guān)的四肢不自主運(yùn)動(dòng)、呼吸困難及喉部喘鳴，且伴隨進(jìn)行性認(rèn)知功能下降、自主神經(jīng)功能障礙等癥狀。FFI發(fā)病與PRNP基因第129位密碼子的突變有關(guān)。本文報(bào)道1例罕見的FFI患者，其不自主運(yùn)動(dòng)、喉部喘鳴與體位改變顯著相關(guān)，即臥位時(shí)出現(xiàn)癥狀，坐位或站立時(shí)癥狀即刻緩解。

1? 臨床資料

患者男，57歲，2022年6月因“睡眠障礙6個(gè)月，精神行為異常3個(gè)月”收住中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)入睡困難、夜間多夢(mèng)，口服勞拉西泮可入睡2 h左右，日間精神狀態(tài)欠佳，伴有頭部昏沉感。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，多導(dǎo)睡眠圖提示睡眠維持障礙，予右佐匹克隆、艾司唑侖等藥物，患者睡眠障礙稍好轉(zhuǎn)。3個(gè)月前患者間斷出現(xiàn)行為異常，伴有幻覺，不認(rèn)識(shí)家人，嚴(yán)重失眠，伴有四肢不自主運(yùn)動(dòng)，臥位及情緒激動(dòng)時(shí)明顯，且癥狀持續(xù)性加重。曾就診當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院，頭顱MRI示腦白質(zhì)脫髓鞘性改變及多發(fā)缺血灶，腦電圖未見明顯異常，診斷為器質(zhì)性腦病，予艾地苯醌改善腦代謝治療，但患者癥狀仍持續(xù)加重，故轉(zhuǎn)診我院?；颊呒韧哐獕翰∈?年，家族中無此類疾病家族史。

1.1? 體格檢查

體溫36.5 ℃，脈搏103次/min，呼吸19次/min，臥位血壓87/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），立位血壓86/64 mmHg。患者站立及坐位時(shí)意識(shí)清楚，構(gòu)音清楚，可簡單對(duì)答，記憶力、計(jì)算力均減退，定向力正常，有時(shí)存在幻覺及妄想，簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）4分。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，光反射靈敏，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，四肢腱反射對(duì)稱存在，雙側(cè)Babinski征陰性。臥位常立即出現(xiàn)意識(shí)欠清，不能交流，出現(xiàn)呻吟，同時(shí)四肢出現(xiàn)顯著不自主運(yùn)動(dòng)，且伴有喉部喘鳴。

1.2? 輔助檢查

血常規(guī)、血沉、血生化、抗核抗體譜、甲狀腺相關(guān)抗體、腫瘤標(biāo)記物、免疫8項(xiàng)均陰性。腦脊液檢查示壓力0.88 kPa，葡萄糖3.5 mmol/L，氯化物109 mmol/L，蛋白16 mg/dL，白細(xì)胞0個(gè)/mm3，14-3-3蛋白陰性。腦脊液宏基因組二代測序檢測未檢出細(xì)菌、真菌、病毒（DNA及RNA）、寄生蟲、結(jié)核及非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體和疑似人體皮膚微生態(tài)菌群等。血及腦脊液的自身免疫性腦炎相關(guān)抗體、副腫瘤相關(guān)抗體均為陰性。視頻腦電圖（立位/臥位）未見明顯異常（圖1）。睡眠多導(dǎo)圖示中度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和睡眠維持障礙。頭顱MRI平掃及增強(qiáng)示雙側(cè)額葉、左側(cè)頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁腦白質(zhì)脫髓鞘性改變，未見強(qiáng)化（圖2）。PET-CT示雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)尾狀核及雙側(cè)丘腦代謝彌漫性降低（圖3）。血清PRNP基因檢測示D178N突變，第129位氨基酸突變?yōu)镸/M型。

1.3? 診治及隨訪

明確診斷為FFI，予氯硝西泮片2 mg/d，奧拉西坦1.2 g/d治療，20 d后患者出院，癥狀無明顯改善。出院后患者認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，生活不能自理，于2022年9月病故。

2? 討論

FFI是一種罕見的致死性遺傳性疾病，1992年首次發(fā)現(xiàn)FFI是由20號(hào)染色體PRNP基因編碼區(qū)第532位堿基G突變?yōu)锳所引起，導(dǎo)致朊蛋白第178位氨基酸由天冬氨酸突變?yōu)樘於０?，同時(shí)第129位密碼子為甲硫氨酸［4］。FFI主要影響丘腦，特別是丘腦腹前核和背內(nèi)側(cè)核受累最嚴(yán)重，扣帶回、延髓的下橄欖核和大腦皮層也可受累［5］。其組織病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的神經(jīng)元損傷和朊病毒蛋白沉積，臨床癥狀主要為睡眠障礙，伴有快速進(jìn)展的認(rèn)知障礙、精神行為障礙以及自主神經(jīng)功能障礙等。2022年Chu等［6］發(fā)布了國際最新的FFI診斷標(biāo)準(zhǔn)。同年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組聯(lián)合睡眠障礙學(xué)組在2018版FFI診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中國人群的FFI臨床特征，制訂了我國FFI診斷標(biāo)準(zhǔn)，將FFI劃分為3個(gè)級(jí)別：可能的FFI、很可能的FFI和確診的FFI，其中，確診的FFI定義為朊蛋白基因證實(shí)D178N突變，且第129位密碼子為M/M或M/V基因型，并將腦電圖提示周期性尖慢復(fù)合波和頭顱MRI提示超過2個(gè)皮質(zhì)區(qū)（額葉、顳葉、頂葉、枕葉）和/或基底節(jié)區(qū)（尾狀核、殼核）彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列出現(xiàn)高信號(hào)列為警示標(biāo)準(zhǔn)［7］。其他人類朊蛋白病如克-雅病可能具有與FFI相似的臨床表現(xiàn)，但散發(fā)型克-雅病多表現(xiàn)為腦脊液14-3-3蛋白陽性、腦電圖顯示三相波及頭顱MRI DWI大腦皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)高信號(hào)，家族型克-雅病腦電圖無周期性放電及頭顱MRI多顯示花邊征［8］；另一種朊蛋白病Gerstmann-Strussler-Scheinker病主要表現(xiàn)為小腦功能障礙，但認(rèn)知障礙通常出現(xiàn)較晚，病程相對(duì)較長，平均約為５年［9］。此外，F(xiàn)FI還需要與引起癡呆的其他疾病相鑒別，如邊緣葉腦炎、鋰中毒性腦炎、皮曼-皮克病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、家族性肌陣攣等。

本例患者特點(diǎn)是中年起病，病程進(jìn)展迅速，臨床表現(xiàn)主要為睡眠障礙，伴認(rèn)知功能及自主神經(jīng)功能障礙，與體位相關(guān)的四肢不自主運(yùn)動(dòng)及喉部喘鳴，睡眠多導(dǎo)圖提示中度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及睡眠維持障礙，PET-CT示雙側(cè)大腦皮質(zhì)（額葉、頂葉、顳葉）及皮質(zhì)下核團(tuán)（雙側(cè)尾狀核及雙側(cè)丘腦）代謝彌漫性降低。腦脊液相關(guān)抗體檢查陰性，排除自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征、癡呆等疾病。頭顱MRI DWI無高信號(hào)及花邊征，腦電圖無三相波及周期性放電，腦脊液14-3-3蛋白陰性，排除其他人類朊蛋白病如散發(fā)型克-雅病、變異型克-雅病、家族型克-雅病、Gerstmann-Strussler-Scheinker病等。最終血清PRNP基因檢測D178N突變，第129位氨基酸突變?yōu)镸/M型，明確FFI診斷。除了常見的睡眠障礙、快速進(jìn)展性癡呆等認(rèn)知功能障礙和自主神經(jīng)癥狀外，本例患者還伴有與體位變化顯著相關(guān)的四肢不自主運(yùn)動(dòng)，在站立或坐位時(shí)能夠簡單對(duì)答，未表現(xiàn)出肢體不自主運(yùn)動(dòng)，但臥位后即刻出現(xiàn)震顫及手足徐動(dòng)。24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示竇性心律，房性期前收縮；心率變異性分析示全部竇性心搏RR間期標(biāo)準(zhǔn)差<100 ms，心率變異性三角指數(shù)<20，提示心率變異性中度降低，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。既往報(bào)道FFI患者的不自主運(yùn)動(dòng)和喉部喘鳴多與睡眠相關(guān)，且多發(fā)生在非快速眼球運(yùn)動(dòng)期［10］。但FFI出現(xiàn)與體位相關(guān)的肢體不自主運(yùn)動(dòng)較為罕見。為了分析本例患者不自主運(yùn)動(dòng)與體位變化的關(guān)系及機(jī)制，測量患者立位、坐位及臥位時(shí)的心率、血壓及腦電活動(dòng)，結(jié)果未見明顯改變；但患者PET-CT示雙側(cè)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下核團(tuán)代謝彌漫性降低，丘腦嚴(yán)重低代謝及萎縮，這些改變可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)和丘腦邊緣回路功能異常，因此推測與體位相關(guān)的不自主運(yùn)動(dòng)可能和基底節(jié)、丘腦、大腦皮質(zhì)多個(gè)環(huán)路異常有關(guān)。本病目前尚無有效的治療方法，平均發(fā)病年齡46.5歲，病程6～8個(gè)月。本例患者給予改善睡眠及腦功能等對(duì)癥治療，癥狀無明顯改善，最終死亡。

綜上，F(xiàn)FI臨床較罕見，病死率高，預(yù)后極差，以睡眠障礙、快速進(jìn)展的認(rèn)知功能及自主神經(jīng)功能障礙、伴四肢不自主運(yùn)動(dòng)及喉部喘鳴為主要臨床表現(xiàn)，多導(dǎo)睡眠圖及PET-CT有助于診斷。PRNP基因檢測是確診FFI的關(guān)鍵。本例患者出現(xiàn)的肢體不自主運(yùn)動(dòng)與體位變化顯著相關(guān)，其可能的機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。

利益沖突? 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明? 張莉：設(shè)計(jì)實(shí)施研究，撰寫論文；孫慧、張世敏、高賽：協(xié)助收集病例資料；武雷、黃德暉：指導(dǎo)研究、修改論文

參? 考? 文? 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-03-21）