黃思雨 葉廣彬 何鈺佳 賓曉蕓 周敏 黃秀峰

基金項目：國家自然科學基金（32060208）、廣西自然科學基金（2017GXNSFAA198101）和廣西高校中青年教師基礎能力提升項目（2022KY0541）

摘要：本文旨在對廣西壯族群體中骨質(zhì)疏松癥（OP）易感基因多態(tài)性的研究進行系統(tǒng)總結(jié)和闡述，包括維生素D受體、雌激素受體、降鈣素受體、脂聯(lián)素基因及其他與OP相關的基因多態(tài)性。在壯族與其他不同種族或民族間，對基因型和等位基因分布頻率進行差異性比較分析，以此厘清壯族現(xiàn)有的可能與OP相關的基因，以及與壯族OP相關的基因多態(tài)性，為少數(shù)民族OP易感基因的研究提供一個代表性的解決方案。

關鍵詞：少數(shù)民族；骨質(zhì)疏松癥；基因多態(tài)性

中圖分類號： R322? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）01-0082-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15501

Progress in Gene Polymorphisms Associated With Osteoporosis Susceptibility in Zhuang Ethnic Group in Guangxi

HUANG Siyu1，YE Guangbin1，HE Yujia1，BIN Xiaoyun1，ZHOU Min2，HUANG Xiufeng1

1School of Basic Medical Sciences，2School of Public Health and Management，YouJiang Medical University for Nationalities，Baise，Guangxi 533000，China

Corresponding author：HUANG Xiufeng? Tel：028-85423046，E-mail：hxflcw@163.com

ABSTRACT：The purpose of this paper is to systematically summarize the gene polymorphisms associated with osteoporosis（OP）susceptibility in Zhuang ethnic group in Guangxi.These genes mainly encode vitamin D receptor，estrogen receptor，calcitonin receptor，and adiponectin.The genotype and allele distribution frequency were compared between Zhuang ethnic group and other ethnic groups，which can clarify the existing genes and the potential gene polymorphism associated with OP in Zhuang ethnic group.The findings provide a representative solution for the subsequent research on the genes associated with OP susceptibility in ethnic minorities.

Key words：ethnic minorities；osteoporosis；gene polymorphism

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：82-87

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種隱匿性起病、骨礦物含量低下和骨微結(jié)構(gòu)退化為特征的全身骨代謝障礙疾病，臨床上表現(xiàn)為疼痛、脊柱變形和骨折［1］。有研究表明，截至2021年，中國老年人OP患病率達37.7%，且相對于中國北方地區(qū)，南方地區(qū)患病率居高［2］。OP的預防和治療關鍵是預防骨折，值得注意的是年齡、種族、性別、體成分、生化指標、骨密度（bone mineral density，BMD）、遺傳和環(huán)境等因素也會影響原發(fā)性OP的發(fā)生和進展［3］。廣西是一個少數(shù)民族聚居地區(qū)，具有豐富的遺傳學資源，已有研究證實不同民族在體質(zhì)和遺傳學等方面均存在顯著差異，包括不同民族的體型和體質(zhì)發(fā)育特征、BMD和OP患病率、OP易感基因的單核苷酸多態(tài)性之間的差異。壯族是中國人口最多的少數(shù)民族，廣西的壯族人口占全國壯族人口的90%以上，因此與其他少數(shù)民族相比，廣西壯族人群的OP易感基因研究更加深入和廣泛［4］?？傊?，了解壯族BMD的遺傳變異特點，可以更好地了解OP發(fā)生的分子機制，從而找到更精確的治療靶點，為攜帶疾病易感性位點的壯族人群提供更好的個性化防治策略，這也將有助于改善治療效果，減輕OP患者的痛苦，并提高生活質(zhì)量。

1? 維生素D受體基因

維生素D和降鈣素是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的主要激素，對維持機體鈣磷平衡和調(diào)節(jié)骨代謝起著重要作用［5］。維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）介導維生素D及其活性形式1，25（OH）2D3發(fā)揮其生物學效應，參與骨礦化，維持鈣穩(wěn)態(tài)和骨重建的正常進行。VDR基因位于12號染色體上（12q13-14），目前主要研究集中于4個多態(tài)性位點：第Ⅷ內(nèi)含子上的ApaI位點、BsmI酶切位點，第Ⅸ外顯子上的Taq位點I和在轉(zhuǎn)錄起始部的FokI酶切位點，但由于不同位點對相同人群的骨生理參數(shù)調(diào)節(jié)有顯著差異，且種族、地域和研究方法的差異又造成研究呈現(xiàn)不同結(jié)果，因此在國內(nèi)外的研究中各位點對OP的影響暫無定論［6］。

朱敏嘉等［7］發(fā)現(xiàn)VDR基因BsmⅠ酶切位點的純合子BB基因型可能是廣西壯、漢兩族婦女絕經(jīng)后OP的危險因素。方志峰［8］在18歲至70歲的廣西壯族和漢族人群中指出ApaⅠ AA基因型可能為廣西壯漢族OP的易感基因型。值得注意的是上面兩項研究中VDR基因在壯、漢族之間的分布并無統(tǒng)計學差異，廣西壯族居住地人群內(nèi)部流動性大，基因交流較頻繁，因此同區(qū)域的壯、漢族人群可能在遺傳上存在較高的一致性。周敏等［9］在廣西壯族中老年人中發(fā)現(xiàn)只有FokI（rs2228570）位點與壯族骨量減少有關，GG基因型是壯族中老年人骨量減少的危險因素。Chen等［10］也支持FokI（rs2228570）位點與低骨量的相關性。VDR基因各位點對不同部位的BMD調(diào)控差異明顯，如亞洲絕經(jīng)后婦女ApaI多態(tài)性、FokI多態(tài)性與腰椎和股骨頸BMD相關，而TaqI多態(tài)性只與腰椎BMD相關［11］。多項研究證實了VDR基因多態(tài)性與種族人群的BMD及OP存在相關性，且VDR基因在內(nèi)的多數(shù)基因的遺傳變異可能會在年齡的早期就開始影響B(tài)MD，在峰值骨量形成以后影響更為顯著，因此壯族人群中老年人OP易感基因的探索和中青年骨骼異常的提前篩查和干預，會對減少后期的骨質(zhì)流失具有長遠的價值［12-16］。

2? 雌激素受體基因

雌激素與受體結(jié)合后可在骨重建中發(fā)揮重要作用，雌激素受體（estrogen receptor，ER）包括ERα和ERβ兩種亞型，兩種亞型不同的配體結(jié)合域可與雌激素結(jié)合形成復合物二聚體，具有不同調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的活性，并由此介導發(fā)揮生物學作用，最終表現(xiàn)出的臨床作用也不相同。ERα基因位于人染色體6q24-27上，其基因多態(tài)性研究主要集中在位點PvuⅡ、XbaⅠ和啟動子區(qū)域的TA重復序列，ERβ基因多態(tài)性研究主要集中在位點RsaⅠ、A1uⅠ和第5內(nèi)含子的CA重復序列等位點，在小鼠實驗中，發(fā)現(xiàn)骨細胞ER基因多態(tài)性可通過完全不同的機制來調(diào)節(jié)雄性和雌性小鼠的骨轉(zhuǎn)換［17-18］。

國內(nèi)外對于ER的研究多集中在年齡依賴性雌激素下降的女性群體中，在研究不同ER基因多態(tài)性對廣西壯族絕經(jīng)后婦女影響過程中發(fā)現(xiàn)，廣西壯族絕經(jīng)后婦女的ERα基因PvuⅡ位點的P等位基因和ERβ基因RsaI位點的r等位基因的攜帶者更易患絕經(jīng)后OP［19-21］。陳文成等［22］指出，156例平均年齡為93歲的巴馬壯族長壽老人中位點RsaI多態(tài)性有較低的基因型突變頻率。有研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，骨髓樣細胞和骨細胞中其他幾種主要衰老相關分泌表型成分的表達水平顯著升高，其中一種成分是白細胞介素-6，可加速骨髓樣細胞和骨細胞的衰老進程［23］。而雌激素可以抑制成骨細胞中白細胞介素-6的合成，影響白細胞介素-6的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，從而調(diào)節(jié)其骨吸收活性。對于絕經(jīng)后的婦女，雌激素水平的下降可能會激活白細胞介素-6的表達升高，導致骨吸收增強，加速骨細胞的衰老進程，故推測OP的發(fā)生和進展與ER基因變異和衰老相關分泌表型存在直接或間接的聯(lián)系［24］。ER基因各位點的基因型和等位基因的頻率分布在同區(qū)域不同種族間，如廣西的壯族和漢族，貴州地區(qū)的苗族和漢族沒有顯著性差異，說明同區(qū)域不同種族人群在OP的發(fā)病上有相似的遺傳背景，且由于生活習性的趨同，基因在同區(qū)域不同種族間骨質(zhì)變化上的差異也不明顯［25-26］。

3? 降鈣素受體基因

降鈣素作為破骨細胞活性的選擇性抑制劑，可通過與破骨細胞膜上的受體結(jié)合來抑制破骨細胞的增殖分化和鈣磷的重吸收，使血清鈣水平下降。降鈣素受體（calcitonin receptor，CTR）基因位于染色體7q21.3上，其多態(tài)性是位點第1377個核苷酸序列的C突變?yōu)門，可導致相應蛋白結(jié)構(gòu)中的脯氨酸（CCG）突變?yōu)榱涟彼幔–TG），從而產(chǎn)生三種基因型：純合子CC、TT和雜合子TC基因型。CTR基因多態(tài)性位點在壯族與不同地區(qū)民族間的基因型和等位基因頻率分布差異明顯，其中壯族人群T等位基因頻率較高（廣西壯族26.1%、上海漢族8.9%、甘肅藏族12.9%），研究顯示，攜帶TC型和T等位基因的人群發(fā)生OP的風險較攜帶CC型和C等位基因的人高，由此可以推斷，CTR基因單核苷酸多態(tài)性位點的突變對壯族人群的OP發(fā)病機制的影響相比其他民族更為顯著［8，27-29］。

徐夢圓等［30］研究指出亞洲人CTR基因多態(tài)性位點rs1801197與OP無相關性。多數(shù)地區(qū)人群的研究也均未發(fā)現(xiàn)CTR基因多態(tài)性與BMD或OP間有統(tǒng)計學意義上的差異［27-31］。盡管方志峰［8］發(fā)現(xiàn)廣西地區(qū)壯族和漢族一般人群中CTR基因型和等位基因頻率的分布上差異有統(tǒng)計學意義，但該研究還存在一些問題：（1）壯族基因型樣本較少，研究結(jié)果沒有代表性；（2）ER基因和CTR基因之間存在交互作用，可能共同參與骨量平衡的調(diào)節(jié)和控制，但調(diào)控機制仍不清晰。因此還需要擴大壯族基因型樣本和進一步探索ER基因和CTR基因之間交互作用的機制，保證骨量變化數(shù)據(jù)質(zhì)量，才能準確地得到更有說服力的結(jié)論。

4? 脂聯(lián)素基因

脂肪因子被認為是骨-脂肪組織相互作用的重要組成部分，脂聯(lián)素和瘦素作為脂肪分泌的細胞因子，在能量穩(wěn)態(tài)和食欲中發(fā)揮關鍵作用。眾所周知B細胞核因子-κB光鏈增強子信號通路參與了OP的調(diào)控，且與炎癥反應密切相關，而脂聯(lián)素和瘦素可抑制骨吸收相關的炎癥，減少低骨量的發(fā)生［32-33］。人類脂聯(lián)素基因僅在脂肪組織中表達，脂聯(lián)素基因的單核苷酸多態(tài)性可能影響個體脂聯(lián)素的合成、分泌或代謝過程，從而導致個體脂聯(lián)素水平之間的差異。脂聯(lián)素基因位于染色體3q27.3上，包括3個外顯子和2個內(nèi)含子，脂聯(lián)素基因的部分多態(tài)性已證明與肥胖、糖尿病和動脈硬化等有關［34-35］。

王金花等［36］對廣西壯族中老年人群的脂聯(lián)素基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)：（1）脂聯(lián)素基因多態(tài)性位點rs1063539G/C的CG基因型是壯族女性BMD降低的危險因素；（2）脂聯(lián)素基因多態(tài)性位點rs3774261A/G的AA基因型是壯族男性骨量減少的危險因素。周慶輝等［37］的研究支持了王金花等有關壯族女性研究結(jié)論，同時指出脂聯(lián)素基因多態(tài)性位點rs710445A/G的GG基因型可能會增加壯族女性絕經(jīng)后OP的風險。壯族女性的研究結(jié)果與廣西仫佬族群體一致，且壯族和仫佬族各位點的基因型和等位基因頻率分布也相似。Zhou等［38］研究指出脂聯(lián)素基因多態(tài)性位點rs266729C/G的GC基因型是仫佬族發(fā)生骨質(zhì)減少的危險因素。同時有研究顯示東亞人和印度人在脂聯(lián)素基因型和等位基因頻率上有顯著差異［39］。Sandhu等［40］發(fā)現(xiàn)印度北部人群脂聯(lián)素基因多態(tài)性位點rs1501299G/T的G等位基因攜帶者有較低的跟骨BMD值。Kim等［41］早期已證明脂聯(lián)素基因多態(tài)性位點rs1501299也是預測韓國絕經(jīng)后婦女椎體骨折風險的危險因素。

5? 其他基因與壯族OP的相關性

成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）可以促進成骨細胞生成，抑制破骨細胞，在骨折愈合和軟骨發(fā)育中起到?jīng)Q定性的作用。堿性FGF（簡稱bFGF或FGF-2）作為FGF的原型成員之一，林朝文等［42］研究得出廣西百色地區(qū)壯族人bFGF基因多態(tài)性位點rs308379T/A的基因型和等位基因頻率分布具有性別差異，且與歐洲人、非洲人、北京漢族、日本東京人的基因型和等位基因頻率分布上具有種族差異，其中bFGF基因多態(tài)性位點rs308379T/A的TT型可能與壯族女性BMD降低有關；第一內(nèi)含子多態(tài)性位點rs308442A/T的遺傳型對壯族男性BMD具有保護作用，與TT基因型相比，TA基因型可能是壯族男性BMD的危險因素。Bin等［43］研究支持了bFGF基因多態(tài)性位點rs308442的TA基因型是壯族人群OP的危險因素的觀點，卻發(fā)現(xiàn)bFGF基因多態(tài)性位點rs308379在正常骨量組、骨質(zhì)減少組和OP組間沒有顯著性差異，這說明bFGF基因多態(tài)性位點rs308379與壯族女性發(fā)生骨量減少相關，但對于其發(fā)展成為OP致病基因的作用微弱或忽略不計。多項研究發(fā)現(xiàn)bFGF基因多態(tài)性位點rs308442既可以調(diào)控BMD的變化，還能在脂肪量的形成中發(fā)揮作用［44］。

膜型基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-14是一種由MMP-14基因編碼的與細胞膜結(jié)合的蛋白酶，可在骨、脂肪等組織以及腫瘤浸潤、血管生成等生理病理的蛋白質(zhì)水解及細胞外重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用。MMP-14基因位于染色體14q11.2上，多項研究發(fā)現(xiàn)MMP-14基因敲除的小鼠出現(xiàn)了多種組織功能和器官的受損現(xiàn)象，在MMP-14基因缺陷的小鼠中，未礦化的膠原基質(zhì)無法得到有效的降解和重塑，可導致骨骼和結(jié)締組織的發(fā)育受到阻礙，出現(xiàn)骨骼生長緩慢、骨質(zhì)脆弱、易骨折和甚至骨骼畸形等問題。這些研究證明了MMP-14在骨骼及骨骼外結(jié)締組織生長發(fā)育過程中可通過溶解骨細胞外基質(zhì)中的主要成分Ⅰ型膠原來重塑骨組織［45］。周慶輝等［46］對廣西壯族人群的MMP-14基因研究得出rs1003349G/T和rs2236303C/T位點的單倍型G-C和T-C能增加男性OP發(fā)病風險，rs3751488A/G位點的AA基因型、rs1003349位點的GG基因型和rs743257C/T的CC、CT基因型則可能是壯族絕經(jīng)后女性OP的危險因素。研究人員在破骨細胞分化的過程中，發(fā)現(xiàn)MMP-14和MMP-9基因上調(diào)，且在體內(nèi)或體外這兩種蛋白酶還可以產(chǎn)生協(xié)同作用，延緩破骨細胞的骨吸收，這無疑是為臨床干預病理性骨吸收疾病提供了新的靶點［47］。

6? 總結(jié)

基因與骨轉(zhuǎn)換、BMD和骨質(zhì)疏松性骨折風險的標志物之間存在著復雜多樣的相關性，VDR基因突變可導致壯族人群的BMD降低，性別和BMD測量位置也會對BMD產(chǎn)生影響，不同年齡段壯族人群中的ER基因多態(tài)性對BMD的影響也存在差異，值得注意的是，女性的ER基因突變對BMD的影響可能比男性更顯著。CTR基因多態(tài)性位點在壯族和漢族間基因型和等位基因頻率分布存在差異，但與BMD和OP之間的關系仍不明確，還需要擴大樣本規(guī)模進行深入研究。在壯族群體中驗證過的其他基因如脂聯(lián)素基因、bFGF基因和MMP-14基因等，也有可能存在與BMD和OP的相關性。廣西壯族和仫佬族是中國南方地區(qū)的兩個主要少數(shù)民族，盡管存在遺傳差異，但兩個族群在脂聯(lián)素基因多態(tài)性分布方面顯示出相似性，這意味著兩個族群之間可能存在共同的遺傳演化歷史或遺傳交流。

綜上所述，基因突變對壯族人群的BMD和OP產(chǎn)生了復雜而重要的影響，但由于少數(shù)民族遺傳數(shù)據(jù)的收集難度較大，相關研究稀缺，部分研究存在樣本量小、缺乏標準化研究表型、基因分型和目標基因有限等問題，在廣西各少數(shù)民族OP易感基因的驗證和探索中，二者間的關系還需從全基因組關聯(lián)研究，到單倍型的驗證，從基因轉(zhuǎn)錄水平，到蛋白層面的表觀遺傳學實驗的支持，保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量，進一步擴充樣本，才能得出更有說服力的結(jié)論。

利益沖突? 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明? 黃思雨：調(diào)研整理文獻，初稿寫作，修訂論文，定稿；葉廣彬：參與提出研究選題，設計論文框架，指導修訂，終審論文；何鈺佳：查閱文獻，修訂論文；賓曉蕓：參與研究概念及專業(yè)知識的解釋，指導修訂；周敏：數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析指導；黃秀峰：指導性支持，終審論文并同意對研究工作誠信負責

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（收稿日期：2023-01-17）