文露,陳力,何緒成,陳佳,徐源

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心,成都 610041;2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610041;3.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院/四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院溫江醫(yī)院藥學(xué)部,成都 611130;4.四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科,彭州 611934;5.成都市金牛區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,成都 610036)

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征,與痛風(fēng)是一個(gè)連續(xù)、慢性的病理生理過(guò)程,已有許多證據(jù)表明,高尿酸血癥和痛風(fēng)是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,是過(guò)早死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在臨床中,降尿酸藥物包括抑制尿酸合成和促進(jìn)尿酸排泄兩大類[1]。別嘌醇和非布司他均屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑,抑制尿酸合成,是痛風(fēng)患者一線用藥。別嘌醇既屬于國(guó)家基本藥物的品種,也屬于國(guó)家甲類醫(yī)保藥品,已在臨床廣泛應(yīng)用多年,但由于中毒性表皮壞死松解癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道,現(xiàn)臨床使用有所限制。非布司他是別嘌醇的替代藥物,但非布司他的價(jià)格高于別嘌醇,屬于國(guó)家乙類醫(yī)保藥品(限腎功能不全或?qū)e嘌醇過(guò)敏的痛風(fēng)患者)。研究表明,與別嘌醇比較,非布司他的療效更好,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[2]。在以尿酸水平作為有效性衡量標(biāo)準(zhǔn)的短期治療內(nèi),非布司他具有較好的成本-效果比,而在以生活質(zhì)量作為療效衡量標(biāo)準(zhǔn)的長(zhǎng)期治療中,別嘌醇為更可接受的治療方案[3]。其用藥安全性值得密切關(guān)注,目前兩藥安全性對(duì)比研究仍有待完善。筆者目前未發(fā)現(xiàn)別嘌醇和非布司他不良反應(yīng)累及系統(tǒng)器官對(duì)比文獻(xiàn),本研究基于美國(guó)食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)數(shù)據(jù)庫(kù)獲取別嘌醇、非布司他近年的不良事件,通過(guò)挖掘別嘌醇、非布司他不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),試圖為說(shuō)明書中未提及的不良反應(yīng)提出警示,為預(yù)防和處理不良反應(yīng)發(fā)生提供參考,為治療藥物選擇提供決策依據(jù),促進(jìn)臨床合理安全用藥。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源及提取篩選 收集FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2017年第1季度至2022年第2季度共22個(gè)季度的不良事件(adverse event,AE)數(shù)據(jù),剔除不相關(guān)AE報(bào)告和重復(fù)AE報(bào)告后,分別采用別嘌醇、非布司他的商品名、通用名“FEBUXOSTAT”“ULORIC”“ALLOPURINOL ” “ALOPRIM”“LOPURIN”“ZYLOPRIM” “DUZALLO”字段進(jìn)行模糊查詢,從中篩選出以別嘌醇和非布司他為首要可疑藥物的AE報(bào)告。

1.2數(shù)據(jù)分析方法 采用報(bào)告比值比法(reporting odds ratio,ROR)和比例報(bào)告比值比法(proportional reporting ratio,PRR)挖掘風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),報(bào)告比值比法和比例報(bào)告比值比法中ROR、PRR及其95%置信區(qū)間(confidenceinterval,CI)計(jì)算方法基于比例失衡法的四格表(表 1)[4]。報(bào)告比值比法中目標(biāo)藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)閾值設(shè)定為AE報(bào)告數(shù)(a)≥3 且 ROR 的 95%CI下限>1,ROR 及 其95%CI下限數(shù)值越大,說(shuō)明信號(hào)強(qiáng)度越大[5];比例報(bào)告比值比法中目標(biāo)藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)閾值設(shè)定為AE報(bào)告數(shù)(a)≥3,PRR≥2且χ2≥4的提示產(chǎn)生一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)[6-7]。本研究對(duì)ROR法和PRR法共同檢出的信號(hào)進(jìn)一步進(jìn)行數(shù)據(jù)與臨床關(guān)聯(lián)的分析。

《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)是記錄和報(bào)告藥物不良事件數(shù)據(jù)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)[8]。采用MedDRA對(duì)本次收集的不良事件首選系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)和首選術(shù)語(yǔ)(preferred term,PT)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。按照AE 報(bào)告數(shù)(a)和信號(hào)強(qiáng)度(ROR及其95%CI上下限)降序,分別選取排名前20的不良事件。

表1 比例失衡法四格表

2 結(jié)果

2.1藥品不良事件的收集情況 基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)獲取2017年第1季度至2022年第2季度有關(guān)別嘌醇、非布司他的不良事件報(bào)告,經(jīng)排除不相關(guān)報(bào)告、重復(fù)報(bào)告后,別嘌醇為首要可疑藥物的不良事件報(bào)告5 060份、不良事件16 083例次、不良事件1 699種;非布司他為首要可疑藥物的不良事件報(bào)告905份,不良事件為2 116例次、不良事件655種。根據(jù)篩選條件,檢測(cè)出 a≥3,ROR的95%CI下限>1,PRR≥2且χ2≥4的AE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),別嘌醇446個(gè),涉及不良事件10 009例和非布司他79個(gè),涉及不良事件809例。

2.2藥品不良事件的基本信息 老年患者占比較大,別嘌醇不良事件報(bào)告中老年患者占64.66%。男性占比高于女性,上報(bào)者占比主要集中于醫(yī)師、其他健康專家和消費(fèi)者,上報(bào)國(guó)家以西方國(guó)家居首位。見(jiàn)表2。

表2 別嘌醇和非布司他不良事件報(bào)告的基本信息

2.3藥品不良事件相關(guān)AE報(bào)告數(shù) 對(duì)篩選出的446個(gè)別嘌醇風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)和79個(gè)非布司他風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),按AE報(bào)告數(shù)降序得到報(bào)告數(shù)排在前20位的AE,非布司他中發(fā)現(xiàn)說(shuō)明書中收錄的不良反應(yīng)有8項(xiàng),新挖掘的有12項(xiàng)。別嘌醇中發(fā)現(xiàn)說(shuō)明書中收錄的不良反應(yīng)及新挖掘的各有10項(xiàng)。見(jiàn)表3。

表3 別嘌醇和非布司他報(bào)告數(shù)前20位PT

2.4藥品不良事件相關(guān)AE相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào) 對(duì)篩選出的446個(gè)別嘌醇的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)和79個(gè)非布司他的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),按ROR95%CI下限降序得到風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)排在前20位的AE,別嘌醇、非布司他均有17項(xiàng)AE說(shuō)明書中未提及。見(jiàn)表4。

表4 別嘌醇和非布司他信號(hào)強(qiáng)度前20位PT

2.5藥品不良事件累計(jì)系統(tǒng)器官分類 對(duì)篩選出的446個(gè)別嘌醇風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)和79個(gè)非布司他風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),根據(jù)系統(tǒng)器官分別進(jìn)行分類合并,按涉及AE報(bào)告數(shù)(PT)排序,風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)累及SOC基本覆蓋了非布司他說(shuō)明書中收錄的不良反應(yīng)系統(tǒng),此外,挖掘出別嘌醇說(shuō)明書未提及的12項(xiàng)SOC,別嘌醇累及胃腸系統(tǒng)疾病、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、免疫系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)及乳腺疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、各種手術(shù)及醫(yī)療操作、各種先天性家族性遺傳性疾病、妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況,未發(fā)現(xiàn)非布司他累及,具體見(jiàn)表5、圖1。非布司他累及心臟器官疾病(40.17%),別嘌醇累及皮膚及皮下組織類疾病(40.01%),兩藥主要累及系統(tǒng)器官相關(guān)的具體表現(xiàn)形式值得關(guān)注,見(jiàn)表6。

圖1 別嘌醇、非布司他相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的系統(tǒng)器官分類構(gòu)成比情況

表5 別嘌醇、非布司他累及系統(tǒng)器官信號(hào)數(shù)與報(bào)告數(shù)構(gòu)成比

表6 兩藥主要累及系統(tǒng)器官報(bào)告數(shù)前10位PT

3 討論

3.1別嘌醇、非布司他AE發(fā)生的人口學(xué)特征 痛風(fēng)的患病率在不同的種族和不同地區(qū)之間有很大差異,白人飲食多為紅肉及加工肉類、炸薯?xiàng)l、精糧、甜食和餐后甜點(diǎn),這些食物的大量攝入與痛風(fēng)密切相關(guān),且痛風(fēng)在男性中比在女性中更常見(jiàn),據(jù)報(bào)道男女性別比例達(dá)到2：1甚至4：1.24,但是隨著年齡的增長(zhǎng),男女比例會(huì)降低[9],研究中發(fā)現(xiàn),上報(bào)國(guó)家以西方國(guó)家居首位,且AE報(bào)告數(shù)男性占比高于女性,可能與其發(fā)病率和臨床使用率相關(guān)。AE報(bào)告中,上報(bào)者占比主要集中于醫(yī)師與其他健康專家,可能與患者對(duì)醫(yī)生的信任度有關(guān),能及時(shí)將藥品相關(guān)的不良反應(yīng)反饋給醫(yī)生,鼓勵(lì)臨床藥師積極參與患者用藥的全過(guò)程,加強(qiáng)對(duì)患者的用藥監(jiān)護(hù),關(guān)注藥品不良反應(yīng),可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題,提供相應(yīng)的處理意見(jiàn),進(jìn)一步提高臨床用藥安全性。

3.2別嘌醇、非布司他 AE累及系統(tǒng)的特點(diǎn) 別嘌醇累及SOC共計(jì)25項(xiàng),非布司他累及SOC共計(jì)17項(xiàng),其中別嘌醇累及SOC 13項(xiàng),非布司他累及SOC 15項(xiàng)均與兩藥說(shuō)明書一致,驗(yàn)證了該方法的可靠性。別嘌醇說(shuō)明書不良反應(yīng)項(xiàng)下未收錄SOC 12項(xiàng),非布司他說(shuō)明書不良反應(yīng)項(xiàng)下未收錄SOC 2項(xiàng),非布司他相較別嘌醇,說(shuō)明書收錄的不良反應(yīng)更全面。別嘌醇和非布司他共同累及17項(xiàng)SOC,發(fā)現(xiàn)別嘌醇累及各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥,免疫系統(tǒng)疾病,內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,各種手術(shù)及醫(yī)療操作,各種先天性家族性遺傳性疾病,妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況,但非布司他未發(fā)現(xiàn)累及以上SOC,此外,還發(fā)現(xiàn)別嘌醇累及感染及侵染類疾病,肝膽系統(tǒng)疾病,各類檢查,精神疾病類,但別嘌醇說(shuō)明書中均未收錄。該結(jié)果表明別嘌醇較非布司他累及不良事件系統(tǒng)器官更多,該結(jié)果與文獻(xiàn)[2,10-11]報(bào)道相似。別嘌醇是無(wú)癥狀高尿酸血癥和痛風(fēng)患者降尿酸治療的一線用藥,非布司他是一種新型的非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑,降尿酸的療效較別嘌醇更好,可作為別嘌醇的替代用藥。此外,別嘌醇也被用于炎癥性腸病和自身免疫性肝炎患者[12]。別嘌醇累及SOC多也可能與臨床使用別嘌醇較非布司他更廣有關(guān)。

3.3AE與別嘌醇、非布司他的相關(guān)性 急性腎損傷、腎衰竭、位列別嘌醇挖掘出信號(hào)報(bào)告數(shù)前20位PT,急性腎損傷、腎功能損害、腎衰竭、痛風(fēng)報(bào)告數(shù)均位列非布司他挖掘出信號(hào)報(bào)告數(shù)前20位PT。高尿酸血癥是腎移植受者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,研究報(bào)道非布司他和別嘌醇對(duì)腎功能有改善作用,臨床常用非布司他和別嘌醇用于治療腎移植術(shù)后早期新發(fā)高尿酸血癥[13]。且腎臟作為尿酸的靶器官之一。尿酸鈉晶體在腎臟沉積引發(fā)急性腎病、慢性間質(zhì)性腎炎或腎結(jié)石。此次研究發(fā)現(xiàn)急性腎損傷、腎衰竭報(bào)告數(shù)多,不排除與患者原發(fā)疾病相關(guān)。故在此不做討論。

血液淋巴系統(tǒng)方面,別嘌醇累及血液淋巴系統(tǒng)疾病(10.14%),其中嗜酸粒細(xì)胞增多癥,全血細(xì)胞減少癥,血小板減少癥列于報(bào)告數(shù)前20位PT,新生兒性淋巴細(xì)胞減少癥,嗜酸粒細(xì)胞減少癥列于信號(hào)強(qiáng)度前20位PT。非布司他累及血液淋巴系統(tǒng)疾病(1.24%),其中雙系血細(xì)胞減少癥列于信號(hào)強(qiáng)度前20位PT,別嘌醇較非布司他累及血液淋巴系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)更高,文獻(xiàn)報(bào)道,在服用別嘌醇7 個(gè)月后可能發(fā)生全血細(xì)胞減少,甚至可能發(fā)展至白細(xì)胞減少性敗血癥[14]。此外,別嘌醇挖掘出膿毒癥列于報(bào)告數(shù)前20位,壞死性潰瘍性牙齦口腔黏膜炎、皰疹病毒性肺炎列于信號(hào)強(qiáng)度前20位PT,非布司他挖掘出全身感染列于信號(hào)強(qiáng)度前20位PT,別嘌醇較非布司他累及感染及侵染類疾病風(fēng)險(xiǎn)也更高,不排除感染及侵染類疾病與血液系統(tǒng)相關(guān),研究表明中性粒細(xì)胞減少癥是敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)可能增加[15]。患者處于感染期間,建議慎用別嘌醇,注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

心血管方面,非布司他累及心臟器官疾病(40.17%),其中心肌梗死、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛報(bào)告數(shù)及信號(hào)強(qiáng)度均列于前20位PT,就非布司他累及心臟疾病報(bào)告數(shù)前10的PT還包括房顫、心律失常、心臟疾病、心悸,別嘌醇累及心臟器官疾病(1.83%),其中乳頭肌破裂、功能性心臟雜音列于信號(hào)強(qiáng)度前20位PT,非布司他累及心臟器官疾病顯著高于別嘌醇。文獻(xiàn)[16]報(bào)道,非布司他和別嘌醇比較,對(duì)于合并心血管疾病的痛風(fēng)患者,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)組高于別嘌醇,2019年FDA新增警告非布司他較別嘌醇比較,可能增加了心臟相關(guān)和各種原因死亡風(fēng)險(xiǎn)。但文獻(xiàn)[17]結(jié)果顯示,暫未觀察到非布司他任何增加死亡的信號(hào)。兩項(xiàng)研究入組的患者都有心血管疾病,而其中一項(xiàng)研究中納入心血管疾病患者例數(shù)更少,且排除了嚴(yán)重心力衰竭患者,兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異,無(wú)法排除研究組納入標(biāo)準(zhǔn)的影響[16-17]。文獻(xiàn)[18]報(bào)道,不論痛風(fēng)患者是否合并心血管疾病,其心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)都可能隨著非布司他日劑量的增加而升高;死亡風(fēng)險(xiǎn)(心血管相關(guān)死亡及任意原因引起的死亡)方面,對(duì)于痛風(fēng)合并心血管疾病患者,非布司他的風(fēng)險(xiǎn)高于別嘌醇。非布司他可能導(dǎo)致心臟器官疾病的發(fā)生在臨床上一直存在爭(zhēng)議,仍需臨床研究進(jìn)一步探索。此次發(fā)現(xiàn)非布司他累及心臟器官疾病占比大,無(wú)法排除與原發(fā)疾病的影響。痛風(fēng)是心腦血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,心血管疾病在痛風(fēng)中很常見(jiàn)[1]。黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是將黃嘌呤和次黃嘌呤代謝成尿酸(Serum Uric Acid,SUA)的關(guān)鍵酶,它產(chǎn)生活性氧和炎性反應(yīng),由于心肌細(xì)胞中存在特定的XO受體,XO誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可抑制一氧化氮的釋放并誘導(dǎo)心肌收縮功能障礙,XO抑制劑可以減少心肌細(xì)胞的氧化損傷,理論上可改善高尿酸患者的心功能障礙,甚至心血管疾病,別嘌醇是一種黃嘌呤類似物,與黃嘌呤競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合XO,其活性代謝物類似與次黃嘌呤競(jìng)爭(zhēng),從而抑制SUA形成;比較之下,非布司他特異性抑制XO活性,而不涉及后續(xù)代謝物,非布司他和別嘌醇在化學(xué)結(jié)構(gòu)和機(jī)制上的差異可能會(huì)對(duì)心血管結(jié)局產(chǎn)生不同的影響[19]。FDA建議對(duì)于合并心血管疾病的痛風(fēng)患者,在使用非布司他期間,如出現(xiàn)胸痛、呼吸急促、心跳加快或心律不齊、頭暈、身體一側(cè)麻木、頭痛應(yīng)引起重視[19]。

皮膚及皮下組織類方面,別嘌醇累及皮膚及皮下組織類疾病(40.01%),其中藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀,中毒性表皮壞死松解癥列于報(bào)告數(shù)及信號(hào)強(qiáng)度前20位PT,就別嘌醇累及皮膚及皮下組織類方面前10的PT還包括皮疹、瘙癢、紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征、斑丘疹、中毒性皮疹、蕁麻疹、全身剝脫性皮炎。非布司他累及皮膚及皮下組織類疾病(9.02%),其中僅皮疹列于報(bào)告數(shù)前20位PT,大皰性皮炎列于信號(hào)強(qiáng)度前20位PT,別嘌醇累及皮膚及皮下組織類疾病顯著高于非布司他。LIU等[20]報(bào)道,接受非布司他治療的患者比接受別嘌醇治療的患者發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更低。漢族人群中,人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因的單核苷酸多態(tài)性與多種藥物引起的變態(tài)反應(yīng)有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性,目前認(rèn)為主要相關(guān)基因?yàn)镠LA-B*5801[21]。文獻(xiàn)報(bào)告,在中國(guó)大陸人群中,HLA-B*5801等位基因頻率仍存在地區(qū)差異,以華南地區(qū)最高(約10.69%)[22]。使用別嘌醇之前,進(jìn)行HLA-B*5801基因篩查以此預(yù)防別嘌醇引起的TEN/SJS可能是有價(jià)值的和合理的。變態(tài)體質(zhì)患者,高敏狀態(tài)患者慎用,使用別嘌醇期間,如出現(xiàn)皮疹、紅斑、蕁麻疹、瘙癢等皮膚類變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)應(yīng)重視。

生殖系統(tǒng)方面,別嘌醇和非布司他說(shuō)明書不良反應(yīng)中均收錄了生殖系統(tǒng)和乳腺疾病,但非布司他報(bào)告數(shù)前20位的PT和信號(hào)強(qiáng)度前20位的PT均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)AE,別嘌醇中少弱精子癥,生殖器糜爛列于信號(hào)強(qiáng)度前20位PT,集中在男性。盡管別嘌醇已在臨床廣泛使用多年,但其生殖毒性的相關(guān)的數(shù)據(jù)卻很有限。據(jù)報(bào)道,1例55歲的男性患者每天使用別嘌醇300 mg治療痛風(fēng)3年,發(fā)生了暫時(shí)性的生育力低下,對(duì)患者的精液分析發(fā)現(xiàn),精子活力低,但在停止使用別嘌醇治療后,精子活力恢復(fù)正常[23]。備孕的男性患者需慎用別嘌醇。

神經(jīng)系統(tǒng)方面,非布司他累及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病(9.02%),其中腦血管意外、暈厥列于報(bào)告數(shù)前20位PT,嗅覺(jué)減退、腦血管障礙列于信號(hào)強(qiáng)度前20位;別嘌醇累及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病(1.16%),僅梅格綜合征列于信號(hào)強(qiáng)度前20位PT,研究提示別嘌醇相較非布司他,累及神經(jīng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)更低,但文獻(xiàn)報(bào)道[24],非布司他頭暈、頭痛的發(fā)生率與別嘌醇相似。筆者較少發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)研究或報(bào)道,為后期臨床試驗(yàn)研究方向提供了參考。

3.4特殊人群 在AE報(bào)告中,年齡段集中于≥60歲,該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道[25]一致,在別嘌醇中,≥60歲患者AE占比高達(dá)64.66%,顯著高于非布司他在該群體AE占比,一方面,痛風(fēng)的發(fā)病率和患病率也隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[9]。另一方面,發(fā)現(xiàn)別嘌醇累及全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)項(xiàng)下的藥物相互作用列于報(bào)告數(shù)前20位PT,考慮到老年患者肝腎功能下降,對(duì)藥物代謝和排泄有一定的影響,且老年患者基礎(chǔ)疾病較多,存在聯(lián)合用藥概率大,藥物之間相互作用可影響藥物的代謝和排泄,從而增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),別嘌醇說(shuō)明書中已明確表示與相關(guān)藥物存在相互作用,可能導(dǎo)致不良反應(yīng)增加,使用期間應(yīng)注意劑量調(diào)整和用藥監(jiān)測(cè)。

筆者發(fā)現(xiàn)別嘌醇累及肝膽系統(tǒng)相關(guān)AE有535例(5.35%),僅肝細(xì)胞損傷列于報(bào)告數(shù)前20位PT,非布司他報(bào)告數(shù)前20位PT和信號(hào)強(qiáng)度前20位PT均未發(fā)現(xiàn)累及肝膽系統(tǒng)。與非布司他比較,別嘌醇累及肝膽系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)更高。袁洪波等[2]研究結(jié)果表示,非布司他80 mg與別嘌醇300 mg比較,肝功能異常無(wú)顯著差異,但非布司他40 mg與別嘌醇300 mg比較,非布司他肝功能異常顯著降低。值得注意的是,肝功能異常為非布司他說(shuō)明書中提及的常見(jiàn)不良反應(yīng),也有文獻(xiàn)報(bào)道非布司他較安慰劑組肝臟AE發(fā)生率更高[26],研究中未發(fā)現(xiàn)非布司他累及肝功能異常,考慮與不良反應(yīng)上報(bào)率及填報(bào)不良事件名稱相關(guān)。在臨床應(yīng)用中,使用非布司他期間仍需注意監(jiān)測(cè)肝功能。

此外,別嘌醇累及妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況(0.03%),但未在非布司他累及該SOC,一項(xiàng)前瞻性研究[27]發(fā)現(xiàn)妊娠期使用別嘌醇的31例患者中,有2例因個(gè)人原因選擇終止妊娠,自然流產(chǎn)率為11%,活產(chǎn)率為80%;自然流產(chǎn)的患者均合并使用了其他藥物,其中1例使用了霉酚酸酯、環(huán)孢素,降壓藥,另1例合并使用了纈沙坦、環(huán)孢素?；町a(chǎn)嬰兒中,有6例畸形,4例為輕微畸形,2例為嚴(yán)重畸形。嘌呤和嘧啶的一種結(jié)構(gòu)類似物,理論上表明它能干擾核苷酸的合成(在生殖細(xì)胞或胎兒中),別嘌醇也應(yīng)被視為一種潛在的致畸劑。由于導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局均聯(lián)合使用了治療其他慢性疾病的藥物,所以孕前和孕期控制疾病非常重要。妊娠期使用別嘌醇的經(jīng)驗(yàn)很少,建議在妊娠早期慎用別嘌醇。

3.5研究的局限性 FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)為臨床安全用藥提供潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn),可提高使用藥品的安全性[28]。由于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)是FDA自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),獲得PT受不良反應(yīng)上報(bào)者填報(bào)的不良反應(yīng)類型影響,例如:心肌梗死、急性心肌梗死,腦血管意外、暈厥;紅斑、斑丘疹、蕁麻疹;中毒性皮疹、中毒性表皮壞死松解癥、全身性剝脫性皮炎;上報(bào)情況受對(duì)該不良反應(yīng)的知曉率及對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)重視程度的影響,可能漏報(bào)相關(guān)不良反應(yīng);報(bào)告中的上報(bào)內(nèi)容不要求證明不良事件和藥品之間的因果關(guān)系,通常不包括評(píng)估不良事件的細(xì)節(jié)信息,不易區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)為原發(fā)疾病或該藥品不良反應(yīng),例如:腎衰竭、痛風(fēng)、血尿酸異常等,故認(rèn)為藥品不良事件累及系統(tǒng)器官可能受患者合并基礎(chǔ)疾病影響;研究采用了報(bào)告比值比法和比例報(bào)告比值比法相結(jié)合,可以降低不良事件報(bào)告偏倚的影響[5],上報(bào)群體多集中于西方國(guó)家人群,由于種族特點(diǎn),此次結(jié)果是否適用于中國(guó)人群,仍需基于中國(guó)人群的大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。故研究結(jié)果僅供臨床用藥參考。

4 結(jié)論

研究發(fā)現(xiàn),別嘌醇累及SOC 25項(xiàng),非布司他累及SOC 18項(xiàng),別嘌醇說(shuō)明書不良反應(yīng)項(xiàng)下未收錄SOC 12項(xiàng),非布司他說(shuō)明書不良反應(yīng)項(xiàng)下未收錄SOC 2項(xiàng),提示別嘌醇較非布司他累及系統(tǒng)器官更多,其說(shuō)明書收錄不良反應(yīng)相對(duì)不充分。別嘌醇新發(fā)現(xiàn)的累及妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況,感染及侵染類疾病,肝膽系統(tǒng)疾病等系統(tǒng)及AE已有文獻(xiàn)報(bào)道,或許可為完善別嘌醇說(shuō)明書不良反應(yīng)提供補(bǔ)充依據(jù)。此外,別嘌醇累及皮下及皮下組織類占比較大,藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀,中毒性表皮壞死松解癥信號(hào)強(qiáng)度高,現(xiàn)有文獻(xiàn)已證實(shí)別嘌醇嚴(yán)重皮膚變態(tài)反應(yīng)與HLA-B*5801陽(yáng)性密切相關(guān),因而對(duì)于攜帶HLA-B*5801等位基因患者,應(yīng)避免使用別嘌醇。另外,別嘌醇累及生殖系統(tǒng)、血液淋巴系統(tǒng)疾病,全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng),且別嘌醇AE例數(shù)在老年群體中占比較高,因而建議近期有生育要求的患者、妊娠期婦女、血液疾病患者、肝功能不全患者、老年患者需謹(jǐn)慎使用別嘌醇。非布司他累及心臟器官疾病占比較大,且心肌梗死、心絞痛等信號(hào)強(qiáng)度高,同時(shí)發(fā)現(xiàn)累及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病,建議合并心腦血管疾病患者需謹(jǐn)慎使用非布司他。但神經(jīng)系統(tǒng)與目前研究報(bào)道不一致,故需更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證,藥品的安全性是藥品用于臨床的先決條件,選擇用藥時(shí)應(yīng)結(jié)合患者的伴發(fā)癥及既往史進(jìn)行個(gè)體化治療。