方芳 張茜 陳培芳 李彩虹 段小云

多發(fā)性子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)中最常見的良性腫瘤，生育期女性發(fā)病率約為60%［1］。雖然大多數(shù)子宮肌瘤女性無癥狀，但約30%會出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，如貧血、月經(jīng)改變、白帶增多、疼痛、便秘、子宮出血等［2］。目前，臨床上對于多發(fā)性子宮肌瘤的病因尚未明確［3］。血管生成素樣蛋白2（Angiopoietinlike Protein 2，ANGPTL2）是近年來發(fā)現(xiàn)的分泌型脂肪因子，參與糖脂代謝、血管發(fā)生和細(xì)胞分化等過程［4-5］。有研究表明，子宮內(nèi)膜腺癌患者癌組織中ANGPTL2 mRNA 和蛋白水平顯著升高［6］。血管生成抑制蛋白1（Vasohibin-1，VASH1）在血管內(nèi)皮細(xì)胞［7］甚至腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有一定作用［8-9］。研究表明，VASH1 與卵巢癌的臨床病理分期和不良預(yù)后相關(guān)［10］。但是，關(guān)于ANGPTL2 和VASH1 在多發(fā)性子宮肌瘤的研究十分少見。因此，本研究旨在分析多發(fā)性子宮肌瘤患者血清中ANGPTL2 和VASH1 水平及其臨床意義。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月至2022 年1 月于東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京同仁醫(yī)院就診的312 例多發(fā)性子宮肌瘤患者為研究對象（觀察組），同時期來本院體檢的312 名健康女性作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②符合多發(fā)性子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；③經(jīng)磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、超聲檢查確診；④肌瘤數(shù)量≥2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重基礎(chǔ)原發(fā)性疾??；②臨床資料不全；③近3 個月行激素藥物治療；④合并其他惡性腫瘤；⑤有內(nèi)分泌疾病、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病、卵巢疾病等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料采集

對所有入組人員采集臨床信息，包括：年齡、BMI、居住地、受教育程度、月經(jīng)、絕經(jīng)情況、孕產(chǎn)次、人工流產(chǎn)、口服避孕藥；另對觀察組采集以下信息：雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone Receptor，PR）、陰道不規(guī)則出血情況、肌瘤數(shù)量、肌瘤位置、最大肌瘤直徑、平均肌瘤體積等。

1.2.2 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平檢測

觀察組及對照組分別于確診后、治療前和體檢當(dāng)日抽取空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min，半徑10 cm，離心15 min 分離血清，-80℃保存?zhèn)溆?。采用上海安迪生物科技有限公司購買的酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme-linked Immuno Sorbent Assay，ELISA）試劑盒檢測血清中ANGPTL2 和VASH1 水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 進(jìn)行分析。計量資料以（）描述，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；Pearson 相關(guān)分析血清中ANGPTL2 和VASH1 水平的相關(guān)性；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清中ANGPTL2 和VASH1 對多發(fā)性子宮肌瘤的診斷價值；Logistic 回歸分析多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的影響因素。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組在年齡、BMI、居住地、受教育程度、月經(jīng)情況、絕經(jīng)情況、孕產(chǎn)次、人工流產(chǎn)、口服避孕藥等一般資料之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 一般資料比較［（），n（%）］Table 1 Comparison of general information［（），n（%）］

表1 一般資料比較［（），n（%）］Table 1 Comparison of general information［（），n（%）］

2.2 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平比較

觀察組血清中ANGPTL2 和VASH1 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平的比較（）Table 2 Comparison of serum ANGPTL2 and VASH1 expression levels（）

表2 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平的比較（）Table 2 Comparison of serum ANGPTL2 and VASH1 expression levels（）

2.3 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平與患者臨床特征的關(guān)系

血清中ANGPTL2 和VASH1 水平與陰道不規(guī)則出血、肌瘤數(shù)量、最大肌瘤直徑以及平均肌瘤體積有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而與年齡、月經(jīng)情況、絕經(jīng)情況、妊娠史、流產(chǎn)史、ER、PR 以及腫瘤部位無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平與患者臨床特征的關(guān)系（）Table 3 Relationship between serum ANGPTL2 and VASH1 levels and clinical characteristics of patients（）

表3 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平與患者臨床特征的關(guān)系（）Table 3 Relationship between serum ANGPTL2 and VASH1 levels and clinical characteristics of patients（）

注：與2～3 個肌瘤數(shù)量相比，aP＜0.05；與4～5 個肌瘤數(shù)量相比，bP＜0.05。

2.4 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平之間的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，多發(fā)性子宮肌瘤患者血清中ANGPTL2 和VASH1 水平之間存在正相關(guān)（r=5.440，P＜0.05）。

2.5 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平評估多發(fā)性子宮肌瘤的臨床診斷價值

ROC 曲線顯示，血清中ANGPTL2 和VASH1水平聯(lián)合診斷多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的效果較ANGPTL2 和VASH1 單一指標(biāo)更好（P＜0.05）。見表4、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC analysis

表4 血清中ANGPTL2 和VASH1 水平診斷多發(fā)性子宮肌瘤患者的ROC 分析Table 4 ROC analysis of serum ANGPTL2 and VASH1 expression levels in patients diagnosed with multiple uterine fibroids

2.6 多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生影響因素的Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生多發(fā)性子宮肌瘤為因變量（是=1，否=0），以表2 中P＜0.05 的指標(biāo)為自變量（實測值）行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，ANGPTL2、VASH1 是多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。見表5。

表5 多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生影響因素的Logistic 回歸分析Table 5 Logistic regression analysis of factors influencing the occurrence of multiple uterine fibroids

3 討論

子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)中常見的一種良性腫瘤，發(fā)病率占女性良性腫瘤首位［12］，可分為單發(fā)性子宮肌瘤和多發(fā)性子宮肌瘤，其中多發(fā)性子宮肌瘤由不同克隆細(xì)胞形成［13］。隨著病情進(jìn)展，部分患者肌瘤直徑、體積增大，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、下腹部疼痛等癥狀。甚至少數(shù)患者出現(xiàn)肉瘤樣病變，需行手術(shù)治療。這增加患者不適和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，探究早期診斷生物標(biāo)志物對多發(fā)性子宮肌瘤的治療具有重要意義。

ANGPTL2 已被發(fā)現(xiàn)在脂肪、肝臟、肌肉、內(nèi)皮細(xì)胞和一些內(nèi)分泌器官中表達(dá)［14］。有研究表明，多囊卵巢綜合征模型組大鼠卵巢組織中ANGPTL2 水平顯著升高［15］。散發(fā)性結(jié)腸癌小鼠模型中ANGPTL2 通過增強β-連環(huán)蛋白通路信號促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖［16］。在肺癌中，ANGPTL2 過表達(dá)促進(jìn)腫瘤生長和淋巴管生成［4］。本研究結(jié)果提示ANGPTL2 與多發(fā)性子宮肌瘤的發(fā)生存在一定聯(lián)系。多發(fā)性子宮肌瘤患者血清中ANGPTL2 水平與陰道不規(guī)則出血、肌瘤數(shù)量、最大肌瘤直徑以及平均肌瘤體積有關(guān)，提示ANGPTL2 可能與多發(fā)性子宮肌瘤患者病情程度相關(guān)。

VASH1 是一種VEGF 誘導(dǎo)的內(nèi)皮衍生血管生成抑制劑。VASH1 高表達(dá)患者預(yù)后較差，且與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期顯著相關(guān)［17］。上皮性卵巢癌組織中VASH1 表達(dá)明顯升高，患者總生存期更短［18］。與上述研究結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性子宮肌瘤患者血清中VASH1 水平較對照組高，且與陰道不規(guī)則出血、肌瘤數(shù)量、最大肌瘤直徑以及平均肌瘤體積有關(guān)，說明VASH1 與多發(fā)性子宮肌瘤之間存在密切聯(lián)系，參與多發(fā)性子宮肌瘤的發(fā)生及進(jìn)展。進(jìn)一步研究表明，多發(fā)性子宮肌瘤患者血清中VASH1 與ANGPTL2 水平呈正相關(guān)，說明二者之間存在一定關(guān)系共同參與多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生。

Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，ANGPTL2 和VASH1 是多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的影響因素，進(jìn)一步揭示了ANGPTL2 和VASH1 可影響多發(fā)性子宮肌瘤的發(fā)生，其水平升高增加疾病的發(fā)生風(fēng)險。ROC 曲線分析結(jié)果表明血清中ANGPTL2 和VASH1 水平聯(lián)合診斷多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的效果較ANGPTL2 和VASH1 單一指標(biāo)診斷效果更好，說明了ANGPTL2 和VASH1 可以作為輔助診斷多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的生物標(biāo)志物。

綜上所述，多發(fā)性子宮肌瘤患者血清中VASH1 與ANGPTL2 水平顯著升高，兩者聯(lián)合可作為輔助診斷多發(fā)性子宮肌瘤發(fā)生的生物標(biāo)志物，為多發(fā)性子宮肌瘤的臨床診斷和治療提供參考。