秦坤 李莉,2★ 鄧婷婷 劉敏
肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染肺部引起的慢性傳染性疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(Word Health Organization,WHO)發(fā)表的2021 年全球結(jié)核病報(bào)告表明,2020 年全球結(jié)核病患者人數(shù)約達(dá)1 000 萬例,雖然新發(fā)病人數(shù)較之前下降,但死亡率卻有所增加,目前結(jié)核病作為單一傳染性病原體的死亡原因排在第二位[1]。因此,對(duì)肺結(jié)核患者預(yù)后的判斷十分重要,通過對(duì)預(yù)后判斷來及時(shí)調(diào)整治療方案,可降低患者的死亡率。而傳統(tǒng)的指標(biāo),如患者的臨床癥狀、痰菌轉(zhuǎn)陰情況、胸部CT 病灶吸收情況,具有耗時(shí)長(zhǎng)、變化緩慢的缺點(diǎn),并不能及時(shí)反應(yīng)出患者的病情變化。因此,尋找一些簡(jiǎn)潔、快速、能準(zhǔn)確反應(yīng)肺結(jié)核患者病情變化及預(yù)后的指標(biāo)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。而眾多研究表明,血清學(xué)指標(biāo)對(duì)于疾病的預(yù)后判斷是有價(jià)值的。本文以此對(duì)肺結(jié)核患者預(yù)后評(píng)估的血清學(xué)指標(biāo)作一綜述,希望能為肺結(jié)核患者預(yù)后的判斷提供一定的參考依據(jù)。
紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation Rate,ESR)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitionin,PCT)作為傳統(tǒng)并常見的炎癥反應(yīng)的指標(biāo),在肺結(jié)核患者預(yù)后的評(píng)估中也有研究。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ESR、CRP、PCT 在肺結(jié)核患者中表達(dá)均升高,并在一定程度上均可以提示患者病情嚴(yán)重,預(yù)后不良,治療效果欠佳[2-4],但相較于ESR、CRP 來說,PCT 作為重癥感染的指標(biāo),其對(duì)于肺結(jié)核嚴(yán)重程度的判斷及預(yù)后情況的評(píng)估具有較高的可靠性。
細(xì)胞因子是一類由單核-巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、B 細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌的具有高活性、多功能的小分子多肽或蛋白質(zhì),可分為:白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化因子及生長(zhǎng)因子等,主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。眾所周知,肺結(jié)核主要以細(xì)胞免疫應(yīng)答為主,而細(xì)胞因子與肺結(jié)核的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。許多學(xué)者研究了各種細(xì)胞因子與肺結(jié)核預(yù)后的關(guān)系,并由此得出了某些結(jié)論。
白細(xì)胞介素種類繁多,目前已發(fā)現(xiàn)37 種,其功能復(fù)雜,在細(xì)胞免疫中起著重要作用。其中白介素-10(interleukin-10,IL-10)是一種公認(rèn)的抗炎因子,可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及抑制炎癥反應(yīng)[5]。有研究表明[6],低水平的IL-10 肺結(jié)核患者,病情嚴(yán)重,抗結(jié)核治療效果差。但也有其他研究表明,IL-10 水平越高,患者的病情越嚴(yán)重[7]。研究存在差異,仍需進(jìn)一步研究。白介素-15(interleukin-15,IL-15)則可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的活化,從而產(chǎn)生抗結(jié)核分支桿菌的作用。張?zhí)煳档龋?]發(fā)現(xiàn),肺結(jié)核患者血清中的IL-15 水平越高,結(jié)核分枝桿菌則越活躍,患者的病情就越嚴(yán)重,治療效果越不好,說明肺結(jié)核患者中IL-15 過表達(dá)可增加肺結(jié)核患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn),對(duì)患者的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。干擾素是一類具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤等多種作用的細(xì)胞因子[9]。γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)作為干擾素的其中一種,其可促進(jìn)T 細(xì)胞的活化,增強(qiáng)T 細(xì)胞的殺傷作用,在抗結(jié)核治療中有著重要作用。研究表明[10],在重癥肺結(jié)核患者中,IFN-γ>70.74 pg/mL 是重癥肺結(jié)核患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,即IFN-γ 水平越高表明患者的預(yù)后越差,與章敏、王琪等人的研究一致[11-12]。而腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)則是由多種免疫細(xì)胞分泌的具有促炎作用的細(xì)胞因子,有文獻(xiàn)報(bào)道[13],TNF-α 在炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早,且具有重要作用,在抗結(jié)核反應(yīng)中,其可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng),參與結(jié)核肉芽腫的形成。徐欣軼等[14]的研究表明,在治療活動(dòng)性肺結(jié)核患者過程中,TNF-α 的下降情況可能成為評(píng)估肺結(jié)核患者治療效果的一項(xiàng)指示參數(shù)。另外,巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(migration inhibitory factor,MIF)也是促炎細(xì)胞因子,可在多種細(xì)胞上產(chǎn)生,包括T 淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。在細(xì)胞反應(yīng)中,巨噬細(xì)胞起著重要的吞噬作用,而MIF,顧名思義,可抑制巨噬細(xì)胞的移動(dòng),可促進(jìn)肺結(jié)核病情的發(fā)展。在活動(dòng)性肺結(jié)核中,有研究表明[15],治療后的血清MIF 水平較治療前顯著降低,最終可降至健康人水平,而MIF 下降的水平可反應(yīng)治療的效果及機(jī)體的狀態(tài)。并且徐欣軼等[14]的研究結(jié)果也與之一致,說明MIF 可成為評(píng)估肺結(jié)核患者治療效果的參考指標(biāo)。
綜上所述,細(xì)胞因子作為一項(xiàng)可快速獲得的指標(biāo),在評(píng)估肺結(jié)核患者的預(yù)后情況中具有重要價(jià)值,值得被進(jìn)一步研究。
隨著研究的不斷推進(jìn),越來越多的新型血清學(xué)標(biāo)志物涌現(xiàn)出來,一些蛋白質(zhì)分子被發(fā)現(xiàn)與肺結(jié)核的病情嚴(yán)重程度有一定的關(guān)系。S100 鈣結(jié)合蛋白A9(S100 calcium-binding protein A9,S100A9)是一種能夠與鈣離子結(jié)合的小分子量蛋白,主要分布在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上,其具有促炎作用,可促進(jìn)中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞向炎癥部位的聚集,從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生及加重,與肺結(jié)核的肺部炎癥反應(yīng)及病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān),研究表明,監(jiān)測(cè)S100A9 水平可能成為發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核早期再激活的潛在生物標(biāo)志物[16-17]。國(guó)內(nèi)的研究表明[18],在肺結(jié)核患者中,低S100A9 患者(≤21.70 μg/L)治療后30 天的痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率及好轉(zhuǎn)比例均高于高S100A9 患者(<21.70 μg/L),死亡比例低于高S100A9 患者,兩組治療后S100A9 水平均較治療前降低,說明S100A9 有望成為評(píng)估肺結(jié)核患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)。骨橋蛋白(osteopontin,OPN)是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,存在于人體大量的組織中,是呼吸系統(tǒng)表達(dá)最豐富的蛋白質(zhì)之一,可參與宿主免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)[19]。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌感染人體后,早期即可刺激T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌大量OPN,誘導(dǎo)Th1 介導(dǎo)的細(xì)胞免疫發(fā)揮作用,從而抵御結(jié)核分枝桿菌的入侵[20]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[7,21-22],活動(dòng)性肺結(jié)核患者血清中的OPN 水平均高于非活動(dòng)性肺結(jié)核患者,且重癥患者高于輕癥患者,預(yù)后不佳組高于預(yù)后良好組,說明血清OPN 水平與肺結(jié)核患者的活動(dòng)性、嚴(yán)重程度及預(yù)后情況密切相關(guān)。CD44 是一種廣泛分布于細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白,屬于白細(xì)胞粘附分子(1eukocyte adhesion molecules,LAM),高表達(dá)于肺巨噬細(xì)胞表面,可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化,在結(jié)核病的炎癥反應(yīng)中起著重要作用,其中TNF-α 可誘導(dǎo)CD44 的表達(dá)[23]。透明質(zhì)酸(細(xì)胞外基質(zhì)成分)是結(jié)核分枝桿菌侵襲和增殖期間的營(yíng)養(yǎng)來源,并與肺巨噬細(xì)胞高表達(dá)的CD44 受體結(jié)合,引起構(gòu)象變化,從而激活巨噬細(xì)胞增殖、粘附、遷移和侵襲的各種信號(hào)通路[24-25]。陳科帆等[26]的研究中表明了,高水平CD44 肺結(jié)核患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率高于低水平患者,說明高水平的CD44 有利于機(jī)體抵抗結(jié)核分枝桿菌,對(duì)于評(píng)估肺結(jié)核患者的預(yù)后有一定的意義。
隨著研究的不斷深入,學(xué)者們發(fā)現(xiàn)某些受體可能與肺結(jié)核的預(yù)后密切相關(guān)。血清可溶性髓系細(xì)胞受體-1(soluble myeloid cell trigger receptor -1,sTREM-1)是在骨髓細(xì)胞-1 上表達(dá)的觸發(fā)受體,也是先天性免疫細(xì)胞表達(dá)的一種跨膜受體,而sTREM-1 是TREM-1 的可溶性形式。sTREM-1 是反應(yīng)細(xì)菌感染的一項(xiàng)敏感性指標(biāo),與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān),并在膿毒癥的診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)中也有一定的價(jià)值[27]。在肺結(jié)核患者中,sTREM-1 的表達(dá)也存在一定的意義。研究表明[28-29],活動(dòng)性肺結(jié)核患者血清中的sTREM-1 水平明顯升高,并且水平越高往往提示患者預(yù)后不良,死亡率較高。與PCT 相似,該指標(biāo)或許可作為重癥肺結(jié)核患者嚴(yán)重程度與預(yù)后情況的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。而另一種Toll 樣受體(Toll-like receptors,TLRs)是免疫細(xì)胞上表達(dá)的各種模式識(shí)別受體之一,具有高度保守性,通過識(shí)別特定的病原體相關(guān)分子模式并產(chǎn)生特定的免疫反應(yīng),因此在先天性免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[30]。機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后會(huì)激活TLRs 信號(hào)通路,而活化的TLRs 會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,Toll 樣受體2(Toll like receptor 2,TLR2)就是抗結(jié)核分枝桿菌炎癥受體之一[31]。有研究表明[32-33],肺結(jié)核患者血清中TLR2 表達(dá)的水平越高則涂陽陰轉(zhuǎn)率越低,病情越嚴(yán)重,預(yù)后不良。
本文針對(duì)肺結(jié)核的預(yù)后血清學(xué)指標(biāo)做了詳細(xì)闡述,綜合以上內(nèi)容來說,這些指標(biāo)對(duì)于評(píng)估肺結(jié)核患者的病情嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后情況都有一定的意義,并且在臨床上ESR、CRP、PCT、細(xì)胞因子均是比較容易獲得的指標(biāo),隨著研究的深入,像S100A9、OPN、sTREM-1 等蛋白質(zhì)、受體類指標(biāo)也受到了人們的關(guān)注,且與肺結(jié)核預(yù)后的評(píng)估有著密切的聯(lián)系。PCT、sTREM-1 可作為評(píng)估重癥肺結(jié)核患者的指標(biāo),而MIF、CD44 可作為評(píng)估治療效果的指標(biāo),總而言之,不同的醫(yī)院可根據(jù)自身的條件,結(jié)合患者的病情來選擇合適的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。此文希望可為肺結(jié)核患者的預(yù)后評(píng)估提供一定的參考價(jià)值,為臨床治療肺結(jié)核提供輔助參考依據(jù)。