范瑞,劉飛

作者單位: 834601 新疆維吾爾自治區(qū)塔城地區(qū),新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第九師醫(yī)院

食管癌是全球第八大常見(jiàn)癌癥,在中國(guó)癌癥死亡原因中排名第四。轉(zhuǎn)移性食管癌病死率高達(dá)92%,中位總生存期為10～12個(gè)月[1]。臨床主要通過(guò)化療(如氟尿嘧啶、順鉑和紫杉類(lèi))治療轉(zhuǎn)移性食管癌,但總體療效不佳[2]。帕博利珠單抗是一種高選擇性、人源化的IgG4k單克隆抗體,可與程序性死亡抗體-1(PD-1)結(jié)合而阻斷PD-1與細(xì)胞程序性死亡配體1(PD-L1)、細(xì)胞程序性死亡配體2的相互作用,解除T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答抑制,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),在PD-L1陽(yáng)性晚期和轉(zhuǎn)移性食管癌患者治療中取得了良好效果[3]。目前盡管對(duì)肝臟毒性的報(bào)道較少,但2021年日本已增加帕博利珠單抗肝毒性的黑框警告[4]。本文對(duì)1例食管癌患者使用帕博利珠單抗后出現(xiàn)肝損害病例及其藥學(xué)監(jiān)護(hù)展開(kāi)分析,以期為疾病治療和管理提供參考。

1 病例資料

患者,男,77歲,身高174 cm,體質(zhì)量65 kg,因“進(jìn)食哽噎伴噯氣,癥狀進(jìn)行性加重”于2021-12-25就診于新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第九師醫(yī)院。患者ECOG體力狀況評(píng)分1分;既往無(wú)肝臟、膽管疾病史,無(wú)肝炎、結(jié)核病及自身免疫性疾病史,無(wú)食物、藥物過(guò)敏史,否認(rèn)中草藥攝入、輸血、飲酒史。入院后,患者行胃鏡檢查示:食管距門(mén)齒28～33 cm見(jiàn)一近半周凸凹不平新生物,觸之易出血,活檢質(zhì)脆,余黏膜光滑,齒狀線(xiàn)清晰;上腹部CT平掃+增強(qiáng)示:食管中段管壁增厚,考慮食管癌;雙肺多發(fā)結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移灶。食管活檢示:低分化癌,鱗狀細(xì)胞癌。診斷為食管癌雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。食管活檢免疫組化:MLH1(+)、PMS2(+)、MSH2(+)和MSH6(+),Ki-67(90%)、HER-2(-)、PD-L1(20%)。因患者高齡,且伴多發(fā)轉(zhuǎn)移,考慮暫無(wú)手術(shù)指征,給予多西他賽+順鉑方案化療4個(gè)周期,影像學(xué)檢查提示疾病進(jìn)展。

2022-03-16,患者完善相關(guān)檢查,血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)均在參考范圍內(nèi),予“帕博利珠單抗200 mg+白蛋白結(jié)合紫杉醇0.2 g+奈達(dá)鉑100 mg”方案化療。2022-04-04,查肝功能顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)159 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)132 U/L,甲肝抗體、戊肝抗體及自身免疫性肝病抗體均為陰性,考慮可能與使用帕博利珠單抗有關(guān),給予醋酸潑尼松片20 mg口服,每天2次。2022-04-20,復(fù)查肝功能顯示ALT 86 U/L、AST 58 U/L,將醋酸潑尼松片逐漸減量至每天10 mg,之后每周減量5 mg。2022-04-30,更改化療方案為“白蛋白結(jié)合紫杉醇0.2 g+奈達(dá)鉑100 mg”。2022-05-15,復(fù)查胸部CT提示雙肺病灶較前明顯縮小,視為疾病穩(wěn)定。2022-05-20,患者血生化檢查示ALT 43 U/L、AST 36 U/L,2022-05-21再次予“帕博利珠單抗200 mg+白蛋白結(jié)合紫杉醇0.2 g+奈達(dá)鉑100 mg”。2022-05-27,患者感乏力、厭油,復(fù)查肝功能示ALT 359 U/L、AST 211 U/L。

鑒于患者入院時(shí)腹部增強(qiáng)CT未檢測(cè)到脾大,也未觀察到膽管擴(kuò)張和膽囊壁增厚,肝臟未見(jiàn)轉(zhuǎn)移病灶。查血生化膽紅素、白蛋白和凝血功能均正常。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師對(duì)患者肝損傷與使用帕博利珠單抗進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià),考慮帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性肝損傷的可能性大,建議永久停藥,并于2022-05-28給予無(wú)須肝臟轉(zhuǎn)化的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉50 mg靜脈滴注,每天1次,治療5 d后,患者ALT由359 U/L降低至253 U/L,AST由211 U/L降低至108 U/L,將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調(diào)整為40 mg靜脈滴注,每天1次;2022-06-07,患者血生化檢查示ALT 98 U/L,AST 83 U/L,停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉,改為甲潑尼龍片口服,劑量為20 mg,每天1次;2022-06-12,血生化檢查結(jié)果示ALT升高至121 U/L,AST升高至91 U/L。臨床藥師結(jié)合患者既往病史、肝功能指標(biāo)變化及注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉使用時(shí)間,建議聯(lián)合使用甘草酸二胺膠囊150 mg,每天3次,進(jìn)行保肝治療,臨床醫(yī)師采納。2022-06-20,患者ALT降低至42 U/L,AST下降至36 U/L。甲潑尼龍片每周減少4 mg,逐漸減量直至停藥,甘草酸二胺膠囊在服用30 d后停藥,患者肝功能未出現(xiàn)異常。

2 討 論

2.1 帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性肝損傷關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 患者化療前肝功能未見(jiàn)異常,既往無(wú)遺傳病或代謝性肝病變、職業(yè)或環(huán)境毒物接觸史,可排除其他疾病及職業(yè)或環(huán)境引起的肝損傷;腹部CT檢查未見(jiàn)肝臟轉(zhuǎn)移灶,可排除肝轉(zhuǎn)移引起肝損傷;患者無(wú)肝臟或膽管疾病史及嗜酒史,可排除膽管病變、酒精性肝損傷;甲肝、戊肝及自身免疫性肝病抗體均為陰性,可排除病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。

本例患者使用“帕博利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑”化療方案,用藥19 d后出現(xiàn)肝功能異常,根據(jù)CTC(4.0)評(píng)價(jià)為肝損傷2級(jí),給予醋酸潑尼松治療后,明顯緩解。雖然紫杉醇、奈達(dá)鉑也可能引起肝損傷,但在換用“白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑”方案治療后未出現(xiàn)肝損傷,再次使用“帕博利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑”方案化療后第7天出現(xiàn)3級(jí)肝損傷,給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后,肝功能恢復(fù)正常,未再次用藥;肺部CT檢查未見(jiàn)疾病進(jìn)展,肝臟轉(zhuǎn)移。由此表明患者使用帕博利珠單抗與其出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間存在關(guān)聯(lián)性。免疫相關(guān)性肝損傷在帕博利珠單抗注射液說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)中有描述,屬于已知的不良反應(yīng)類(lèi)型[5]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)化療相比,帕博利珠單抗單藥治療和聯(lián)合化療均顯著增加了肝損傷和3級(jí)以上肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。KEYNOTE-100亞組分析中期結(jié)果顯示:376例患者接受帕博利珠單藥治療后出現(xiàn)ALT升高率為9.5%[7]。Hsu等[8]對(duì)免疫點(diǎn)檢查抑制性有效性和安全性進(jìn)行回顧性研究,結(jié)果顯示在50例使用免疫抑制患者中,帕博利珠單抗輕度肝損傷主要以ALT升高為主(3/7)。采用藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估量表(RUCAM)[9]評(píng)估本例患者得分12分,提示患者出現(xiàn)肝損傷與帕博利珠單抗“很可能”有關(guān),見(jiàn)表1。

表1 RUCAM因果關(guān)系評(píng)分量表評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2 帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性肝損傷的發(fā)病機(jī)制 帕博利珠單抗為PD-L1抑制劑,其引起的肝毒性為免疫介導(dǎo),目前確切機(jī)制尚不明確。但據(jù)推測(cè),在大多數(shù)情況下,免疫介導(dǎo)損傷的細(xì)胞靶點(diǎn)是肝細(xì)胞,小葉性肝炎是肝損傷的主要類(lèi)型,可使ALT/AST水平顯著升高。研究表明,在正常生理?xiàng)l件下,肝臟免疫狀態(tài)仍處于耐受性,肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)高水平的PD-L1,以防止過(guò)度免疫反應(yīng),并通過(guò)激活PD-1/PD-L1信號(hào)通路保護(hù)正常肝組織免受免疫損傷[10]。帕博利珠單抗可阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路并逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能的消耗。因此,其可通過(guò)降低自身免疫反應(yīng)以抑制調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫反應(yīng)來(lái)破壞肝臟免疫系統(tǒng),從而導(dǎo)致肝功能障礙。

Baldini等[11]結(jié)果顯示,年齡>70歲患者2級(jí)或更高不良反應(yīng)發(fā)生率增加。相關(guān)研究表明,聯(lián)合用藥可能會(huì)增加肝毒性,如細(xì)胞毒性化療藥物與PD-1聯(lián)合使用可導(dǎo)致超過(guò)20%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)肝損傷[12]。本例患者高齡,使用帕博利珠單抗聯(lián)合治療,給藥劑量適宜,無(wú)飲酒及基礎(chǔ)肝病史,故高齡、聯(lián)合用藥可能是患者出現(xiàn)免疫相關(guān)肝損傷的危險(xiǎn)因素。

2.3 臨床藥師參與帕博利珠單抗相關(guān)肝損傷的治療

2.3.1 初始治療方案制定:該患者為老年男性,使用含帕博利珠單抗的聯(lián)合化療方案后出現(xiàn)3級(jí)肝損傷,評(píng)價(jià)為很可能。需根據(jù)毒性分級(jí)判斷是否應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素及使用劑量、劑型。對(duì)于較為嚴(yán)重的肝損傷,應(yīng)首選靜脈滴注高劑量糖皮質(zhì)激素。《NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理指南2022.1版》《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床診治建議》推薦,3級(jí)肝損傷患者可靜脈使用潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1。有研究在免疫點(diǎn)檢查抑制劑消化不良反應(yīng)管理中推薦ALT/AST<400 U/L且總膽紅素(TBil)/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)/白蛋白正常,應(yīng)考慮潑尼松1 mg·kg-1·d-1[12]。Imoto等[13]研究發(fā)現(xiàn),在免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的3級(jí)或4級(jí)肝損傷患者中,有3例患者未接受潑尼松龍治療,2例患者接受潑尼松龍<1.0 mg/kg治療后肝功能得到改善[14]。上述研究表明,免疫檢查點(diǎn)抑制劑致肝損傷患者使用類(lèi)固醇的劑量小于CTCAE系統(tǒng)中的推薦劑量。類(lèi)固醇會(huì)增加接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn),且皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)抗腫瘤作用的影響仍存在爭(zhēng)議,因此考慮使用推薦肝損傷治療低線(xiàn)的類(lèi)固醇劑量。

基于以上指南及研究結(jié)果,結(jié)合本例患者肝損傷分級(jí)為3級(jí)、腹部彩色超聲等情況,建議靜脈滴注潑尼松1 mg·kg-1·d-1。潑尼松是一種前體藥物,只有在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為潑尼松龍后才具有生物活性,因此臨床醫(yī)師和臨床藥師共同制定初始治療方案,給予該患者無(wú)須肝臟轉(zhuǎn)化的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉等效劑量每天50 mg治療,并告知患者在使用激素期間,注意監(jiān)測(cè)血糖及血壓,同時(shí)囑患者可聯(lián)合加用鈣劑和維生素D以促進(jìn)鈣質(zhì)吸收,維持血鈣水平。

2.3.2 治療方案調(diào)整:根據(jù)《NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理指南2022.1版》,對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制藥物引起的3級(jí)肝損傷患者,可靜脈使用潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1,當(dāng)肝酶水平持續(xù)改善或肝毒性恢復(fù)至≤1級(jí)時(shí),開(kāi)始遞減類(lèi)固醇劑量,繼續(xù)遞減的時(shí)間應(yīng)至少間隔1個(gè)月。本例患者在采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉5 d治療后,肝功能指標(biāo)明顯降低,肝毒性不良反應(yīng)分級(jí)降為2級(jí),故調(diào)整劑量為每天40 mg,6 d后肝功能指標(biāo)降低,隨后停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉,改為甲潑尼龍片口服,持續(xù)用藥4 d后,ALT升高至121 U /L,AST升高至91 U/L,考慮長(zhǎng)期采用糖皮質(zhì)類(lèi)固醇治療會(huì)降低免疫治療療效。Liu等[15]報(bào)道了1例非小細(xì)胞肺癌患者使用帕博利珠單抗致3級(jí)肝損傷,采用甲潑尼龍減量至8 mg時(shí)ALT升高,予以雙環(huán)醇口服50 mg,每天3次,不調(diào)整甲潑尼龍劑量,ALT水平恢復(fù)至正常范圍。根據(jù)《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專(zhuān)家共識(shí)(2014版)》,臨床藥師建議臨床醫(yī)師考慮聯(lián)合使用甘草酸二胺進(jìn)行保肝治療,臨床醫(yī)師予以采納,用藥第8天,患者ALT、AST水平下降,甲潑尼龍片逐漸減量直至停藥,甘草酸二胺在用藥第30天停藥,患者肝功能未出現(xiàn)異常。在此期間,臨床藥師告知患者需注意糖皮質(zhì)激素停藥反應(yīng),劑量應(yīng)遵醫(yī)囑逐漸減量至停藥,不得自行隨意更改用藥物劑量。與此同時(shí),警惕保肝藥物引起的低鉀血癥,定期監(jiān)測(cè)血鉀水平。

《NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理指南2022.1版》及帕博利珠單抗藥品說(shuō)明書(shū)中記載,對(duì)于3～4級(jí)免疫相關(guān)性肝損傷,需永久停用免疫治療。該患者應(yīng)用帕博利珠單抗期間發(fā)生3級(jí)肝損傷,再次應(yīng)用該藥物發(fā)生肝損傷的概率增加,根據(jù)相關(guān)指南及藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定后續(xù)治療不再使用帕博利珠單抗,同家屬商議后患者表示拒絕繼續(xù)應(yīng)用,調(diào)整治療方案。

3 小 結(jié)

近年來(lái),PD-1/PD-L1抑制劑的出現(xiàn)將食管癌的治療推向新的時(shí)代,帕博利珠單抗已顯示出顯著療效,隨著該藥物的廣泛應(yīng)用,其不良反應(yīng)的報(bào)道也日見(jiàn)增多。雖然帕博利珠單抗治療期間引起肝損傷的發(fā)生率低于胃腸道或皮膚不良反應(yīng),但若缺乏對(duì)這種毒性作用的了解或未及早發(fā)現(xiàn)、治療,可能會(huì)導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎。本例患者在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合治療后出現(xiàn)3級(jí)肝損傷,臨床藥師利用RUCAM排查肝損害的誘發(fā)因素,并停用可疑藥物,同時(shí)開(kāi)展全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)并提供了及時(shí)有效的個(gè)體化用藥指導(dǎo)建議,取得了良好的治療效果。因此,在臨床治療過(guò)程中應(yīng)警惕使用帕博利珠單抗治療患者肝功能,及時(shí)進(jìn)行鑒別診斷,排除其他炎癥后,及時(shí)選擇恰當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素治療。

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