周 妮,麻妙艷,乞艷華,高 美,鄔晉芳*

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院 a.婦產科;b.超聲科,西安 710004)

卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)是指卵巢內卵母細胞的數(shù)量減少和(或)質量下降,導致卵巢功能不足,引起生育力下降[1],其發(fā)生率約為10%,且呈逐年上升和年輕化趨勢[2-3]。目前,DOR病因尚未明確,據(jù)多數(shù)文獻報道[4-9],其可由遺傳、自身免疫、感染、醫(yī)源性、生活方式等多種因素引起。其中,年齡是公認的DOR影響因素,隨著年齡增長,卵母細胞數(shù)量和質量下降是一種正常的生理現(xiàn)象,亦稱為增齡性DOR。然而,卵巢功能的變化并不一定總是與生理年齡保持一致,特別是由于個體差異、社會、環(huán)境、飲食等多因素作用,越來越多的年輕女性發(fā)生DOR,且年輕女性的DOR往往容易被忽視,這會對女性生育能力帶來嚴重且不可逆轉的影響。因此,早期識別年輕女性發(fā)生DOR的影響因素具有重要意義。本研究通過分析低齡(<35歲)DOR女性的影響因素,為降低其發(fā)生率及精準識別高危人群提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2021年12月于西安交通大學第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心就診的年輕女性。納入標準:(1)年齡<35歲;(2)就診原因為備孕及優(yōu)生優(yōu)育檢查;(3)如診斷DOR,需符合我國專家共識推薦標準[1]:①抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)<1.1ng/mL;②兩側卵巢竇卵泡數(shù)(antral follicle counting,AFC)<5～7枚;③連續(xù)兩個月經(jīng)周期的基礎卵泡刺激素(basic follicle-stimulating hormone,bFSH)≥10U/L,本研究以上述任何一項指標異常作為診斷DOR的標準。排除標準:不孕癥、精神系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤放化療病史、家族遺傳傾向。共收集1264例病例資料,剔除信息填寫不全14例,最終納入1250例。根據(jù)有無DOR分為兩組,DOR 87例(DOR組),卵巢儲備功能正常1163例(對照組)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批號:2023289)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 患者的一般資料,包括:民族、年齡、BMI、月經(jīng)初潮時間、月經(jīng)周期、月經(jīng)量、痛經(jīng)情況、流產史、分娩史、職業(yè)、受教育程度、婚姻狀態(tài)、居住地、運動規(guī)律、睡眠狀況(睡眠質量、睡眠時長、睡眠是否規(guī)律)、飲食狀況(飲食口味、飲食種類)、工作狀況(工作性質、工作時長、有無夜班)、精神狀態(tài)(是否易焦慮、易怒、情緒低落等)、吸煙史、酗酒史、既往史(甲狀腺疾病、子宮內膜異位癥、盆腔手術史)。所有實驗室資料的收集均來自本院電子病歷系統(tǒng),包括血紅蛋白(HB),D-二聚體(D-D),肝功能,腎功能,血糖,血脂[總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)],維生素D,同型半胱氨酸血癥(homocysteinemia,HCY),血型。性激素指標及基礎竇卵泡數(shù):AMH、基礎FSH、AFC。

1.2.2 檢測方法 于月經(jīng)來潮第2～3d抽取空腹外周靜脈血5mL,3500r/min離心10min,提取血清。應用羅氏e411化學發(fā)光免疫分析儀檢測AMH、bFSH,試劑盒為儀器配套試劑,嚴格按說明書操作。同期抽取外周靜脈血5mL,常溫靜置30min,3000r/min離心5min收集血清,采用貝克曼全自動生化分析儀測定血清中肝功能、腎功能、血糖、TC、TG、HDL、LDL、維生素D及HCY的含量。抽取外周靜脈血2mL置于EDTA抗凝管,3000r/min離心15min,采用STA-REvolution全自動凝血分析儀及配套試劑檢測HB、D-D水平及血型?；颊卟裳斎帐褂肎E Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀,選用二維凸陣探頭,頻率2～5MHz,記錄雙側卵巢2～9mm的AFC。

2 結 果

2.1 一般資料比較 DOR組和對照組的BMI、月經(jīng)周期、流產次數(shù)、運動規(guī)律、睡眠周期、睡眠時長、睡眠質量、飲食口味、工作類型、夜班工作、精神因素、吸煙及既往史比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其余資料比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 實驗室指標比較 兩組的AMH、AFC、bFSH、TC及LDL比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組的HB、D-D、TG、HDL、維生素D、HCY、血糖、肝功能、腎功能及血型比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室指標比較

2.3 多因素logistic回歸分析 將一般資料及實驗室指標中單因素分析有意義的變量納入多因素logistic回歸分析,結果顯示,BMI異常、流產次數(shù)(≥2次)、油炸/油膩飲食、血清TC值、夜班工作、腦力工作、既往史是年輕女性DOR的危險因素(P<0.05),月經(jīng)周期規(guī)律、運動規(guī)律、睡眠質量及睡眠時長(>8h)是年輕女性DOR的保護因素(P<0.05),見表3。

表3 影響卵巢儲備功能減退的多因素logistic回歸分析

3 討 論

DOR是卵巢衰老的早期階段,與早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰及早絕經(jīng)等一系列生殖衰老事件密切相關,同時也是導致女性不孕癥的主要原因之一,可降低妊娠率,提高流產率及增加輔助生殖助孕的難度[9-10],故近年來,DOR成為了生殖領域研究的熱點及難點。隨著我國生育政策的放開,高齡女性(>35歲)DOR受到了更多的關注,臨床上對于高齡女性DOR的處理也更積極。然而,對于低齡女性(<35歲)DOR的研究鮮有報道。本研究結果顯示,DOR在年輕女性中占比為6.96%(87/1250),BMI異常、流產次數(shù)(≥2次)、油炸/油膩飲食、夜班工作、腦力工作、既往史、血清TC值是年輕女性DOR的危險因素。

隨著BMI的升高,年輕女性DOR發(fā)生率增加,肥胖女性更加明顯(BMI 24.00～27.90kg/m2vs BMI 18.50～23.90kg/m2:OR=3.238,95%CI為1.507～6.956,BMI≥28.00kg/m2vs BMI 18.50～23.90kg/m2:OR=4.594,95%CI為1.710～12.342);BMI低于正常時,DOR發(fā)生率最高(BMI<18.50kg/m2vs BMI 18.50～23.90kg/m2:OR=4.746,95%CI為1.854～12.151),由此可見BMI異常導致DOR。既往研究顯示,人體需一定比例的脂肪才可維持體內內分泌的穩(wěn)態(tài),特別是維持正常的卵巢功能[11]。也有研究顯示,卵巢周圍組織或本身脂肪堆積,會直接影響雌性后代的卵巢功能,降低雌性后代的生殖能力[12]。過高及過低的BMI均會對卵巢功能產生不良影響[8,13-14]。一般來說,較高的BMI表明機體處于肥胖狀態(tài),往往伴隨血脂、血糖、血壓及內分泌、激素異常,均可對卵巢功能造成不良影響[14],這亦間接說明血脂對卵巢功能的不利影響。臨床上常進行血脂四項檢查以反映體內血脂代謝情況,包括TC、TG、HDL及LDL,其中任何一項發(fā)生異常都可稱為血脂異常[15]。來自人類體外受精研究的證據(jù)表明,異常的母體血脂譜與較差的卵母細胞質量、卵巢功能和胚胎發(fā)育有關[16-17]。也有研究顯示,卵泡液中脂質代謝也會影響卵母細胞的存活和成熟[18-19],所以血脂異常不僅是動脈粥樣硬化性心血管疾病的高危因素,而且對女性生殖功能也會產生不良影響。本研究發(fā)現(xiàn),隨著血清TC值升高,DOR發(fā)生率增加(OR=1.840,95%CI為1.343～2.519),研究結果與上述相似。隨著飲食口味的加重,DOR發(fā)生率增加(油炸/油膩vs正常飲食:OR=3.413,95%CI為1.679～6.941),長期的油膩飲食會引起超重甚至肥胖、血脂升高,從而對卵巢功能產生不利的影響,三者是一種惡性循環(huán)。因此,對于年輕女性,應建議其規(guī)律運動、合理飲食,保持正常的體重、正常的血脂水平,減少DOR的發(fā)生。

人工流產是避孕失敗的補救措施,其在終止妊娠的同時,給身體帶來了不可避免的創(chuàng)傷。本研究發(fā)現(xiàn),隨著流產次數(shù)增加,年輕女性DOR發(fā)生率增加(流產2次 vs 流產0次:OR=3.161,95%CI為1.664～6.003;流產3次 vs 流產0次:OR=6.971,95%CI為2.233～21.767),流產1次對卵巢功能的影響不大(P>0.05),與國內多數(shù)文獻報道一致[8,13,20-21],但其具體機制尚未完全明了。有研究認為,流產后女性體內的雌激素和孕激素水平會快速下降,對下丘腦-垂體-卵巢軸的功能產生負面影響,多次人工流產可導致其功能紊亂,內分泌系統(tǒng)受到嚴重影響,進而影響卵巢的儲備功能[22]。也有研究認為,人工流產影響子宮、卵巢動脈血流,抑制卵泡正常生長,性激素水平異常改變,影響卵巢功能[23]。本研究還發(fā)現(xiàn),腦力工作及夜班工作會增加年輕女性DOR的發(fā)生率(OR=1.901,95%CI為1.046～3.452;OR=5.142,95%CI為2.731～9.681),兩者都可能使身體處于過度疲勞、睡眠障礙,從而導致生物鐘紊亂。多數(shù)國內外研究表明,生物鐘紊亂對生殖功能會造成不利的影響[24-27]。本研究中甲狀腺疾病及子宮內膜異位癥在DOR組較普遍,與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。進一步排除混雜因素后,logistic回歸結果顯示,甲狀腺疾病、子宮內膜異位癥增加年輕女性DOR的發(fā)生率(OR=2.238,95%CI為1.103～4.540;OR=4.136,95%CI為2.093～8.176),該結果與既往研究相似[28-29]。

綜上所述,BMI異常、流產次數(shù)(≥2次)、油炸/油膩飲食、夜班工作、腦力工作、既往史及血清TC升高是年輕女性DOR的危險因素,月經(jīng)周期規(guī)律、運動規(guī)律、睡眠質量及睡眠時長(>8h)是年輕女性DOR的保護因素。建議年輕女性保持健康的生活方式,避免DOR發(fā)生。同時,根據(jù)危險因素精準識別年輕女性中DOR的高危人群,做到及時診斷,及時指導生育。