劉國(guó)華?周嫻?葉彬明?楊土英?林紅

【摘要】目的 探究伏諾拉生聯(lián)合高劑量阿莫西林二聯(lián)方案在幽門(mén)螺桿菌（Hp）初次根除治療中的臨床療效。方法 選取Hp感染且既往未行Hp根除治療的200例患者作為研究對(duì)象，利用隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對(duì)照組各100例，觀察組給予伏諾拉生聯(lián)合高劑量阿莫西林二聯(lián)方案（伏諾拉生20 mg，2次/天+阿莫西林1 g，3次/天），持續(xù)治療14 d；對(duì)照組給予鉍劑四聯(lián)方案（艾司奧美拉唑20 mg，2次/天+枸櫞酸鉍鉀220 mg，2次/天+阿莫西林1.0 g，2次/天+克拉霉素0.5 g，2次/天），持續(xù)治療14 d，對(duì)比2組患者的Hp根除率及服藥后的不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 研究對(duì)象中有8例患者出現(xiàn)失訪，3例患者服藥依從性差，未能按療程服用藥物，最終完成研究189例（觀察組96例，對(duì)照組93例）。按意向性分析（ITT）和符合方案集分析（PP），觀察組的Hp根除率高于對(duì)照組（分別為91.0% vs. 79.0%，PITT = 0.017；94.8% vs. 84.9%，PPP= 0.024），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4%和5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2< 0.001，P > 0.999）。結(jié)論 伏諾拉生聯(lián)合高劑量阿莫西林二聯(lián)方案是根除Hp有效的治療方案，且安全性較好，可在基層醫(yī)院推廣。

【關(guān)鍵詞】幽門(mén)螺桿菌；伏諾拉生；二聯(lián)方案；初次根除

Efficacy of Vonoprazan combined with high-dose Amoxicillin for eradication of Helicobacter pylori Liu Guohua， Zhou Xian， Ye Binming， Yang Tuying， Lin Hong. Department of Gastroenterology， Dongguan Qingxi Hospital， Dongguan 523000， China

Corresponding author， Liu Guohua， E-mail： doctorliuguohua@163.com

【Abstract】Objective To evaluate clinical efficacy of the combination of Vonoprazan and high-dose Amoxicillin in the initial eradication treatment of Helicobacter pylori （Hp）. Methods Select 200 patients with Hp infection who have not undergone Hp eradication treatment in the past as the research subjects. All patients were randomly divided into the observation group （n = 100） and control group （n = 100） using random number table method. In the observation group， a combination regimen of Vonoprazan （20 mg twice a day） and Amoxicillin （1 g three times a day） was given for 14 days. In the control group， a bismuth quadruple therapy was delivered for 14 days， which included Esomeprazole （20 mg twice a day）， Bismuth Potassium Citrate （220 mg twice a day）， Amoxicillin （1 g twice a day） and Clarithromycin （0.5 g twice a day）. The Hp eradication rate and incidence of adverse reactions after medication were compared between two groups. Results Of 200 patients， 11 patients were excluded from subsequent analysis， including 8 cases lost to follow-up and 3 cases with poor compliance of medication. The remaining 189 patients （96 in the observation group and 93 in the control group） completed the entire procedure. According to intention-to-treat （ITT） and per-protocol （PP） set analyses， the Hp eradication rate in the observation group was significantly higher than that in the control group （91.0% vs. 79.0%， PITT =

0.017； 94.8% vs. 84.9%， PPP= 0.024）. The incidence of adverse reactions did not significantly differ between two groups （4% vs. 5%，

χ 2 < 0.001，P > 0.999）. Conclusion The combination therapy of Vonoprazan and high-dose Amoxicillin is an efficacious and safe therapeutic option for patients with initial Hp infection， which is worthy of promotion in grassroot-level hospitals.

【Key words】Helicobacter pylori； Vonoprazan； Dual therapy； Initial eradication

幽門(mén)螺桿菌（Hp）是一種寄生在胃內(nèi)具有高致病性和高感染率的細(xì)菌，它與胃炎、消化性潰瘍、胃癌、不明原因的缺鐵性貧血等多種消化道內(nèi)外疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系，目前全球的Hp感染率高達(dá)50%，根除Hp可降低以上疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［1］?！兜诹稳珖?guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告（非根除治療部分）》建議，對(duì)于明確有Hp感染且無(wú)根除治療抗衡因素的患者均應(yīng)行Hp根除治療［2］。目前國(guó)內(nèi)指南推薦首選的Hp根除方案是鉍劑四聯(lián)方案，即鉍劑+標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI+兩種抗菌素。但隨著Hp耐藥菌株感染率的增高，各種Hp根除方案的臨床療效均有著不同程度的下降，且一旦根除失敗，補(bǔ)救方案中可供選擇的抗菌藥物亦非常少?；诖?，諸多學(xué)者在不斷探究其他更多選擇及更優(yōu)方案。鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAP）是一類新型的抑酸藥物，目前國(guó)內(nèi)外指南中均有將其作為根除Hp藥物的推薦意見(jiàn)，但包含P-CAP的Hp根除方案以三聯(lián)及四聯(lián)方案為主，二聯(lián)方案因所用藥物更少，存在成本更低、不良反應(yīng)更少等潛在優(yōu)勢(shì)，是否能成為根除Hp的標(biāo)準(zhǔn)方案一直是學(xué)者們討論和研究的熱點(diǎn)［3］。本研究通過(guò)對(duì)P-CAP代表藥物伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)療法進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)方案在Hp初次根除治療中的臨床療效和不良反應(yīng)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究的方法，使用PASS 2021進(jìn)行樣本量計(jì)算，假設(shè)α=0.05，Power（1-β）=0.8，經(jīng)查閱文獻(xiàn)，假設(shè)伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林高劑量雙聯(lián)治療對(duì) Hp 的根除率為95%，鉍劑四聯(lián)方案對(duì)Hp的根除率為81%［1， 4-5］。治療后有5%的脫落率，計(jì)算出總例數(shù)約等于162例。納入2023年2月至2023年8月期間在清溪醫(yī)院消化內(nèi)科門(mén)診及住院部診斷為Hp感染且既往未行Hp根除治療的200例患者，利用隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對(duì)照組。本研究經(jīng)過(guò)東莞市清溪醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2023-068），所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①碳14呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性；②18歲≤年齡≤65歲；③有Hp根除意愿。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過(guò)Hp根除治療；②接受治療前1個(gè)月內(nèi)有PPI、H2受體拮抗劑、P-CAP、抗菌素及鉍劑、含抗菌作用的中藥等藥物使用史；③有心、肺、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重病變或嚴(yán)重功能不全；④合并惡性腫瘤或精神疾病患者；⑤對(duì)本研究中的藥物過(guò)敏者；⑥孕婦或哺乳期患者。

三、治療方法

觀察組給予文獻(xiàn)［4］含P-CAP的高劑量二聯(lián)療法，即伏諾拉生（Takede Pharmaceutical Company Limited， Hikari Plant，天津武田藥品有限公司分裝，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20202211）20 mg，2次/天；阿莫西林膠囊（安徽安科恒益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34023532）1.0 g，3次/天，持續(xù)治療14 d。對(duì)照組給予《2022中國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染治療指南》中推薦的鉍劑四聯(lián)療法，即艾司奧美拉唑鎂腸溶片（江西山香藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203298） 20 mg，2次/天；枸櫞酸鉍鉀膠囊（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043059） 220 mg，2次/天；

阿莫西林膠囊（安徽安科恒益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34023532）1.0 g，2次/天；克拉霉素（浙江貝得藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083281）

0.5 g，2次/天；持續(xù)治療14 d。服用方法：以上藥物中，伏諾拉生、艾司奧美拉唑鎂腸溶片、枸櫞酸鉍鉀膠囊為餐前半小時(shí)口服，阿莫西林膠囊、克拉霉素為餐后半小時(shí)口服。

四、治療結(jié)局及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

本研究的主要結(jié)局為患者治療后的Hp根除率情況。Hp根除成功的定義為停藥4～6周后早上空腹檢查碳14呼氣試驗(yàn)，結(jié)果顯示陰性（<100 DPM）為根除成功。安全性評(píng)估主要涉及患者服藥后的不良反應(yīng)，定義為在按研究方案服用藥物后出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)，如惡心、食欲減退、便秘、腹痛、皮疹、頭暈等。從服用藥物開(kāi)始至完成碳14呼氣試驗(yàn)復(fù)查期間，由專人每3 d通過(guò)電話、微信、門(mén)診等方式對(duì)患者進(jìn)行追蹤隨訪，隨訪的內(nèi)容包括服藥后的依從性、服藥后的反應(yīng)、提醒患者復(fù)查等。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hp的根除療效分別用意向性分析（ITT）和符合方案集分析（PP）來(lái)進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，2組間不良反應(yīng)比較使用安全數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析。

結(jié)果

一、研究對(duì)象的基線特征

納入的200例患者中，最終189例完成研究并納入統(tǒng)計(jì)分析，169例完成了胃鏡檢查，20例無(wú)癥狀體檢者僅行碳14呼氣試驗(yàn)檢查。觀察組和對(duì)照組的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>

0.05）。見(jiàn)表1。

二、觀察組與對(duì)照組Hp根除率比較

觀察組中有3例患者在研究過(guò)程中出現(xiàn)失訪，1例患者服藥依從性差，未規(guī)律服用藥物，最終96例納入統(tǒng)計(jì)分析；對(duì)照組中有5例患者在研究過(guò)程中出現(xiàn)失訪，2例患者服藥依從性差，未規(guī)律服用藥物，最終93例納入統(tǒng)計(jì)分析。觀察組Hp根除率高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

三、觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較

使用安全數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，納入的患者均服用過(guò)藥物治療，共有9例患者服藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、食欲減退及便秘，癥狀較輕。其中觀察組有4例（3例出現(xiàn)惡心，2例出現(xiàn)食欲減退），不良反應(yīng)發(fā)生率為4%；對(duì)照組有5例（1例出現(xiàn)便秘，3例出現(xiàn)食欲減退，2例出現(xiàn)惡心），不良反應(yīng)發(fā)生率為5%。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2 < 0.001，P > 0.999）。

討論

P-CAP是一類新型的抑酸藥物，伏諾拉生是其代表藥物之一，它以競(jìng)爭(zhēng)性方式可逆性地抑制質(zhì)子泵，并可在胃壁細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留進(jìn)而達(dá)到高強(qiáng)度抑制胃酸生成的效果，與傳統(tǒng)的PPI相比，其在胃內(nèi)酸性環(huán)境中表現(xiàn)得更為穩(wěn)定，且半衰期更長(zhǎng)，作用時(shí)間也更為持久，不受進(jìn)餐影響［6-7］。正因?yàn)槿绱?，它在Hp根除治療中的作用和價(jià)值也不斷顯現(xiàn)出來(lái)［8-9］?！吨袊?guó)幽門(mén)螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識(shí)意見(jiàn)》中就有提到，P-CAP在提高Hp根除率上有很大的潛力［10］?！?022中國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染治療指南》推薦意見(jiàn)中指出，P-CAP的鉍劑四聯(lián)方案與含PPI的鉍劑四聯(lián)方案均被推薦作為Hp感染初次和再次根除的治療方案，兩種方案在根除率及不良反應(yīng)方面無(wú)明顯差異。

阿莫西林是根除Hp治療中常用的抗菌素，它的殺菌效能取決于超過(guò)最低抑菌濃度的維持時(shí)間以及pH值，將阿莫西林的服藥頻次從每天2次調(diào)整至每天3次，可以使血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度的時(shí)間得到更好的維持［11］。pH值提高到6以上，可以使殺菌作用更強(qiáng)、更穩(wěn)定。在高劑量的雙聯(lián)方案中（雙倍劑量的PPI+阿莫西林），亦有將阿莫西林調(diào)整為0.75 g，每日1次的用藥方法。一項(xiàng)多中心的研究顯示，方案一（艾司奧美拉唑20 mg，

4次/天+阿莫西林0.75 g，4次/天）與方案二

（艾司奧美拉唑 20 mg，3次/天+阿莫西林1 g，

3次/天）具有相似的療效［12］。本研究采用阿莫西林1 g，3次/天的服藥方法，患者依從性更好。

根據(jù)《2022中國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染治療指南》中的闡述，高劑量的雙聯(lián)方案亦可選擇用于Hp感染的初次和再次根除治療，并且其效果相較于鉍劑四聯(lián)療法并無(wú)明顯差別，同時(shí)不良反應(yīng)也未見(jiàn)有明顯差異。由此，我們可以推測(cè)，高劑量的P-CAP二聯(lián)方案亦或可取得好的療效。事實(shí)上，在2022年的Maastricht VI/佛羅倫薩幽門(mén)螺桿菌感染的處理共識(shí)報(bào)告中也指出大劑量伏諾拉生與阿莫西林聯(lián)合治療可能是根除Hp治療的一個(gè)新選擇［13］。但目前與之相關(guān)的研究尚少。

本研究將伏諾拉生聯(lián)合高劑量阿莫西林二聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)療法進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示伏諾拉生聯(lián)合高劑量阿莫西林二聯(lián)療法在根除Hp治療上獲得了較好的臨床效果，且其與鉍劑四聯(lián)療法相比，根除率更高，與此前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相似［5， 14］。2組的不良反應(yīng)均較少，安全性好。在此次研究中，觀察組僅有4例出現(xiàn)不良反應(yīng)，程度均較輕，可以耐受，對(duì)照組患者中亦有類似反應(yīng)存在，不排除為服用藥物阿莫西林所致可能。伏諾拉生作為一個(gè)新藥，在我國(guó)上市的時(shí)間尚短，在本研究中顯示安全性尚可，但仍需更多的研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，伏諾拉生聯(lián)合高劑量阿莫西林二聯(lián)方案在Hp根除率上優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案，在藥物不良反應(yīng)上，2組對(duì)比無(wú)明顯差異。因此，伏諾拉生聯(lián)合高劑量阿莫西林二聯(lián)方案在Hp根除治療中有潛在臨床使用價(jià)值。但由于本研究樣本量有限，未來(lái)仍需要大樣本、多中心的研究來(lái)驗(yàn)證該方案的效果，以供臨床參考。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-09-25）

（本文編輯：楊江瑜）