孫淑琪?崔學(xué)芬?王瑤瑤?王洪梅?王雨陽?于新娟

【摘要】Isthmin-1（ISM1）屬于Isthmin基因家族，在多種組織中均有表達(dá)，具有多種生物學(xué)功能。研究顯示ISM1參與生長(zhǎng)發(fā)育、代謝、免疫、腫瘤發(fā)生等生理病理過程，與ARDS、COPD、肺纖維化等多種肺部疾病存在關(guān)聯(lián)。該文就ISM1的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其在肺部疾病中的作用進(jìn)行綜述，旨在為ISM1相關(guān)疾病的診斷及治療提供理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】Isthmin-1；分泌蛋白；急性肺損傷；慢性阻塞性肺疾??；肺纖維化

The biological function of Isthmin-1 and its correlation with pulmonary diseases Sun Shuqi， Cui Xuefen， Wang Yaoyao， Wang Hongmei， Wang Yuyang， Yu Xinjuan. School of Clinical Medicine， Weifang Medical University， Weifang 261053， China

Corresponding author， Yu Xinjuan， E-mail： yxj4501@126.com

【Abstract】Isthmin-1 （ISM1） belongs to the Isthmin gene family. It is expressed in various tissues and has multiple biological functions. ISM1 is involved in growth and development， metabolism， immunity， tumorigenesis and other physiological and pathological processes， which is associated with a variety of lung diseases， including acute respiratory distress syndrome， chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary fibrosis， etc. In this article， the structure， biological function of ISM1 and its role in pulmonary diseases were reviewed， aiming to provide a theoretical basis for the diagnosis and treatment of ISM1-related diseases.

【Key words】Isthmin-1； Secretory protein； Acute lung injury； Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary fibrosis

Isthmin-1（ISM1）是Pera等在2002年篩選爪蟾胚胎分泌蛋白時(shí)首次發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新的蛋白家族成員，因其在中腦-后腦邊界或大腦峽部的顯著表達(dá)而得名［1］。ISM1在動(dòng)物體內(nèi)的多種組織中表達(dá)，且在不同動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)具有時(shí)空變異性，可協(xié)調(diào)多個(gè)器官的正常發(fā)育。ISM1在脂肪組織中呈強(qiáng)表達(dá)，通過抑制脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而改善胰島素抵抗和肝臟脂肪變性。此外，ISM1通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抗血管生成及調(diào)節(jié)多種炎癥途徑影響機(jī)體的免疫反應(yīng)，在腫瘤、ARDS、COPD、肺纖維化的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就ISM1的生物學(xué)功能、作用機(jī)制及未來可能的研究方向進(jìn)行闡述，以期為后續(xù)相關(guān)研究提供理論依據(jù)，從而為相關(guān)疾病的治療提供參考。

一、ISM1的結(jié)構(gòu)

ISM1基因定位于染色體20p12.1，包含8個(gè)外顯子。其編碼的蛋白質(zhì)分子量約為60 kDa，由499個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。ISM1蛋白由氨基端（N端）的信號(hào)肽、中央?yún)^(qū)域的凝血酶反應(yīng)蛋白1型重復(fù)序列（TSR1）和羧基端（C端）的黏附相關(guān)結(jié)構(gòu)域（AMOP）組成，包含3個(gè)α-螺旋和2個(gè)β-折疊［2］。ISM1的結(jié)構(gòu)域在物種間高度保守，小鼠的TSR1結(jié)構(gòu)域和人、非洲爪蛙和斑馬魚之間的同源性分別為98%、88%和87%，小鼠的AMOP結(jié)構(gòu)域和人、非洲爪蛙和斑馬魚之間的同源性分別為99%、91%和85%［3］。TSR與細(xì)胞遷移、通信和組織重塑有關(guān)，而AMOP與細(xì)胞黏附和血管生成有關(guān)［3-4］。ISM1的TSR結(jié)構(gòu)域在Trp223和Trp226處均含有C-甘露糖化序列，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的運(yùn)輸和蛋白質(zhì)分泌，從而調(diào)節(jié)ISM1的分泌［5-6］。ISM1在體內(nèi)以不同的物理狀態(tài)存在，可溶性ISM1的AMOP結(jié)構(gòu)域中的RKd基序選擇性結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的αvβ5整合素，抑制血管生成并通過直接募集和激活半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8），誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［1， 7］。固定化的ISM1失去了其抗血管生成的能力，通過激活黏附斑激酶來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、存活和遷移［1］。

二、生物學(xué)功能

ISM1不僅能調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育、代謝，而且在免疫、腫瘤發(fā)生及發(fā)展等多種生理及病理過程中發(fā)揮重要作用。

1. 生長(zhǎng)發(fā)育

ISM1在胚胎發(fā)育早期即有表達(dá)，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)，作用于各種胚胎模式中心的下游，影響發(fā)育過程［8］。在出生后和成年后，ISM1廣泛分布于身體的各個(gè)部位，主要在肺和大腦中表達(dá)，在支氣管及小腦也有較強(qiáng)的表達(dá)［9］。ISM1通過與整合素α8β1相互作用促進(jìn)細(xì)胞-細(xì)胞黏附、調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）/受體酪氨酸激酶（Ret）信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)腎臟發(fā)育早期腎分支形態(tài)發(fā)生［10］。Osório等［11］研究發(fā)現(xiàn)，異位ISM1可以通過其AMOP結(jié)構(gòu)域與 NODAL 配體和 I 型受體 ACVR1B相互作用，從而干擾 NODAL-ACVR1B 相互作用并下調(diào)Smad2的磷酸化導(dǎo)致雞胚胎的心臟定位異常。Lansdon等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在非洲爪蛙胚胎中抑制ISM1導(dǎo)致胚胎體軸縮短、眼睛缺失或缺陷、尾巴異常以及包括類似于人類的唇裂或腭裂等顱面畸形，且隨著抑制程度的增加，將會(huì)導(dǎo)致整個(gè)胚胎異常甚至無頭畸形。因此，ISM1在早期胚胎生長(zhǎng)發(fā)育中具有重要的作用。

2. 代 謝

成熟脂肪細(xì)胞分泌的ISM1可以觸發(fā)類似于胰島素的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在糖、脂類、蛋白質(zhì)的代謝過程中發(fā)揮重要作用［13］。研究顯示，ISM1促進(jìn)包括人脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞攝取脂肪及葡萄糖，合成蛋白質(zhì)，抑制脂質(zhì)合成，從而改善高血糖和減少脂質(zhì)積累［13-14］。Jiang等［13］研究發(fā)現(xiàn)，ISM1通過激活雷帕霉素靶蛋白C2（mTORC2）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路以及促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4從細(xì)胞質(zhì)向質(zhì)膜的易位，增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。此外，ISM1通過抑制胰島素誘導(dǎo)的脂肪合成因子甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1及其靶基因在肝細(xì)胞中的表達(dá)，影響脂質(zhì)從頭合成。在肝細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中，ISM1通過AKT/mTORC1/核糖體蛋白s6激酶1（S6K1）信號(hào)通路促進(jìn)蛋白質(zhì)合成［13， 15］。

Wang等［16］研究顯示中年2型糖尿病超重人群的血ISM1水平低于非2型糖尿病超重人群，推測(cè)ISM1可能會(huì)降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。Xu等［17］研究發(fā)現(xiàn)，血清ISM1水平與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，ISM1水平可作為預(yù)測(cè)2型糖尿病患者腎損傷的潛在生物標(biāo)志物。因此，ISM1有望為糖脂代謝失調(diào)相關(guān)疾病的診療提供新的靶點(diǎn)，如2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病等。

3. 免 疫

Valle-Rios等（2014年）發(fā)現(xiàn)，ISM1可能與免疫反應(yīng)有關(guān)，ISM1是由皮膚、黏膜組織和一些可能與自然殺傷細(xì)胞（NK）、自然殺傷性T淋巴細(xì)胞（NKT）和輔助性T淋巴細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞系有關(guān)的肺淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生。近年研究顯示，在草魚呼腸孤病毒攻擊的斑馬魚中，ISM1可以通過激活TANK結(jié)合激酶1（TBK1）/干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）/I型IFN（IFN-I）信號(hào)通路促進(jìn)IFN-I基因和IFN誘導(dǎo)的抗病毒蛋白基因MxA的表達(dá)，從而減少細(xì)胞病變和病毒復(fù)制［2］。此外，River-Torruco等［18］研究發(fā)現(xiàn)，ISM1是一種與祖細(xì)胞樣細(xì)胞相關(guān)的新型生物標(biāo)志物，且ISM1+細(xì)胞參與宿主對(duì)細(xì)菌攻擊的反應(yīng)，表明產(chǎn)生ISM1的細(xì)胞與膿毒癥等炎癥反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。因此，ISM1可能在先天性和獲得性免疫反應(yīng)中具有重要的作用。

4. 腫瘤發(fā)生、發(fā)展

ISM1通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抗血管生成及調(diào)節(jié)多種炎癥途徑影響機(jī)體的免疫反應(yīng)，而以上途徑與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，表明ISM1可能是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，屬于熱休克蛋白家族，在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和卵巢癌中上調(diào)，不僅與患者對(duì)化學(xué)治療耐藥及預(yù)后不佳有關(guān)，而且還與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)［19-20］。研究顯示，ISM1通過AMOP結(jié)構(gòu)域的RKD基序與內(nèi)皮細(xì)胞表面的αvβ5整合素和GRP78結(jié)合，選擇性地誘導(dǎo)表面高表達(dá)GRP78的腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而抑制肝癌、乳腺癌、黑色素瘤等腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移［19-21］。Suman等［22］發(fā)現(xiàn)，ISM1的DNA甲基化與基因表達(dá)負(fù)相關(guān)，推測(cè)ISM1的DNA低甲基化可能是預(yù)測(cè)小葉乳腺癌患者具有更好預(yù)后的生物標(biāo)志物。然而，Wu等［23］通過富集分析顯示，ISM1上調(diào)與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、缺氧、Notch和Kras信號(hào)通路呈正相關(guān)，而上述途徑在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用，且進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織中ISM1表達(dá)較高的患者總生存期較短。ISM1在腫瘤中的作用尚存在爭(zhēng)議，但這不能否定其在抗癌治療中的潛力，且目前尚未有研究表明ISM1在肺部腫瘤中的作用及可能的作用機(jī)制，因此未來仍需要對(duì)ISM1進(jìn)行深入研究。

三、ISM1與肺部疾病

1. ISM1與ARDS/急性肺損傷（ALI）

ALI和ARDS具有性質(zhì)相同的病理生理改變，嚴(yán)重的ALI或ALI的最終嚴(yán)重階段被定義為ARDS。ALI/ARDS主要病理特征為肺微血管通透性增高而導(dǎo)致的肺水腫及透明膜形成，并伴有肺間質(zhì)纖維化［24］。肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（PMVEC）的高通透性是ARDS的重要機(jī)制之一。研究顯示，ISM1在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠ALI肺組織中表達(dá)上調(diào)，ISM1通過與GRP78相互作用導(dǎo)致Src激活，使內(nèi)皮連接蛋白的酪氨酸磷酸化，從而升高內(nèi)皮細(xì)胞單層通透性，促進(jìn)ALI的發(fā)生［20］。Li等［25］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PMVEC與ISM1高度上調(diào)的原代Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（AECⅡ）共培養(yǎng)時(shí)，PMVEC的通透性在缺氧條件下升高；而當(dāng)PMVEC與ISM1低表達(dá)的AECⅡ共培養(yǎng)時(shí)，缺氧誘導(dǎo)的PMVEC單層高通透性明顯減弱。此外，因?yàn)镮SM1對(duì)已知的調(diào)節(jié)血管通透性的活性分子物質(zhì)有潛在影響，推測(cè)ISM1還可間接調(diào)節(jié)內(nèi)皮通透性。因此，ISM1可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞間連接蛋白磷酸化及影響血管通透性的活性分子物質(zhì)參與ARDS和ALI的透明膜和肺水腫的發(fā)生。然而，有學(xué)者通過LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，ISM1缺乏導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)后的ALI小鼠肺部炎癥加劇，包括中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞來源的肺泡巨噬細(xì)胞在內(nèi)的白細(xì)胞浸潤(rùn)增加，以及多種促炎細(xì)胞因子/趨化因子的上調(diào)，而局部氣道給予ALI小鼠滴注重組ISM1后，可以通過抑制肺泡巨噬細(xì)胞NF-κB活化有效地抑制LPS誘導(dǎo)的急性肺部炎癥和ALI［26］。因此ISM1在ALI發(fā)病中的作用尚存在爭(zhēng)議，可能與不同的給藥方式有關(guān)，未來需要進(jìn)一步的研究來闡明這一點(diǎn)。

2. ISM1與COPD

COPD是肺內(nèi)平衡紊亂、免疫反應(yīng)失調(diào)的一種異質(zhì)性肺部疾病。肺泡巨噬細(xì)胞（AM）在COPD的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用［27］。研究顯示，ISM1基因敲除的自發(fā)性肺氣腫小鼠以及COPD小鼠中AM數(shù)量增加，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶和組織蛋白酶增多，但吞噬和清除功能受損，故COPD患者伴隨持久的肺部炎癥，發(fā)生不可逆性的肺功能下降及進(jìn)行性肺氣腫［28-29］。Lam等［29］研究發(fā)現(xiàn)，在COPD患者及香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD小鼠肺組織中，ISM1的表達(dá)與細(xì)胞凋亡數(shù)量呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ISM1通過靶向AM表面高表達(dá)的GRP78介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制肺部炎癥，阻止肺氣腫的發(fā)展，并保護(hù)肺功能。因此，ISM1可能通過誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞凋亡維持肺內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，延緩COPD患者的病程進(jìn)展，這為COPD提供了新的治療策略。

3. ISM1與肺纖維化

肺纖維化是肺泡損傷后組織修復(fù)異常導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度積累并替代正常實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)損傷、功能障礙的一種疾?。?0］。ALI急性炎癥后，肺進(jìn)入修復(fù)和重塑，最終導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。ISM1基因敲除的小鼠肺表現(xiàn)出肺纖維化和瘢痕形成的加劇，這種肺纖維化加劇與促纖維化細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）的上調(diào)相關(guān)。TGF-β是最有效的促纖維化誘導(dǎo)劑之一，通過招募和激活單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞以及誘導(dǎo)病變中ECM的沉積來加速肺纖維化的進(jìn)展［31］。研究顯示，ISM1 缺乏導(dǎo)致 LPS 誘導(dǎo)后的ALI小鼠肺組織中的TGF-β上調(diào)，膠原蛋白過度積累，最終出現(xiàn)肺纖維化和瘢痕形成［26］。因此，ISM1在ALI的纖維化發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，其具體機(jī)制和作用通路尚不明晰，仍需進(jìn)一步探討。

四、總結(jié)與展望

ISM1作為一種分泌蛋白，在生長(zhǎng)發(fā)育、代謝、免疫、腫瘤發(fā)生及發(fā)展等生理和病理過程中起著重要作用，與呼吸系統(tǒng)疾病也存在一定關(guān)聯(lián)，然而其在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用及機(jī)制尚未完全闡明，在未來的研究中仍需進(jìn)一步探討。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Li M， Yang Y， Ma Q， et al. Advances in research of biological functions of Isthmin-1［J］. J Cell Commun Signal， 2023， 17（3）： 507-521.

［2］ Li C， Zhong S， Ni S， et al. Zebrafish Ism1 is a novel antiviral factor that positively regulates antiviral immune responses［J］. Dev Comp Immunol， 2021， 125： 104210.

［3］ Hu M， Zhang X， Hu C， et al. A brief overview about the adipokine： Isthmin-1［J］. Front Cardiovasc Med， 2022， 9： 939757.

［4］ Ganguly K， Rauth S， Marimuthu S， et al. Unraveling mucin domains in cancer and metastasis： when protectors become predators［J］. Cancer Metastasis Rev， 2020， 39（3）： 647-659.

［5］ Yoshimoto S， Katayama K， Suzuki T， et al. Regulation of N-glycosylation and secretion of Isthmin-1 by its C-mannosylation［J］. Biochim Biophys Acta Gen Subj， 2021， 1865（3）： 129840.

［6］ Shcherbakova A， Preller M， Taft M H， et al. C-mannosylation supports folding and enhances stability of thrombospondin repeats［J］. eLife， 2019， 8： e52978.

［7］ 黃曉梅， 王康瑋， 唐萬娜， 等. WISP-3/CNN6與Caspase-8共結(jié)合在高氧誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞凋亡中的作用及其機(jī)制［J］. 新醫(yī)學(xué)， 2020， 51（4）： 267-273.

Huang X M， Wang K W， Tang W N， et al. Role and mechanism of WISP-3/CNN6 binding with Caspase-8 in hyperoxia-induced lung epithelial cell apoptosis［J］. J New Med， 2020， 51（4）： 267-273.

［8］ Kesavan G， Raible F， Gupta M， et al. Isthmin1， a secreted signaling protein， acts downstream of diverse embryonic patterning centers in development［J］. Cell Tissue Res， 2021， 383（3）： 987-1002.

［9］ Heeren J， Scheja L. Isthmin 1-a novel insulin-like adipokine［J］. Nat Rev Endocrinol， 2021， 17： 709-710.

［10］ Gao G， Li X， Jiang Z， et al. Isthmin-1 （Ism1） modulates renal branching morphogenesis and mesenchyme condensation during early kidney development［J］. Nat Commun， 2023， 14（1）： 2378.

［11］ Osório L， Wu X， Wang L， et al. ISM1 regulates NODAL signaling and asymmetric organ morphogenesis during development［J］. J Cell Biol， 2019， 218（7）： 2388-2402.

［12］ Lansdon L A， Darbro B W， Petrin A L， et al. Identification of isthmin 1 as a novel clefting and craniofacial patterning gene in humans［J］. Genetics， 2018， 208（1）： 283-296.

［13］ Jiang Z， Zhao M， Voilquin L， et al. Isthmin-1 is an adipokine that promotes glucose uptake and improves glucose tolerance and hepatic steatosis［J］. Cell Metab， 2021， 33（9）： 1836-1852. e11.

［14］ Shimizu T， Takahashi Y， Fujita H， et al. Pick the best of both glucose and lipid metabolism［J］. J Diabetes Investig， 2022， 13（7）： 1132-1133.

［15］ Zhao M， Banhos Danneskiold-Sams?e N， Ulicna L， et al. Phosphoproteomic mapping reveals distinct signaling actions and activation of muscle protein synthesis by Isthmin-1［J］. eLife， 2022， 11： e80014.

［16］ Wang J， Du J， Ge X， et al. Circulating Ism1 reduces the risk of type 2 diabetes but not diabetes-associated NAFLD［J］. Front Endocrinol， 2022， 13： 890332.

［17］ Xu M， Feng R， Feng R， et al. Glomerular filtration rate in patients with type 2 diabetes mellitus： is serum isthmin-1 level a possible link？［J］. BMJ Open Diabetes Res Care， 2023， 11（4）： e003402.

［18］ Rivera-Torruco G， Martínez-Mendiola C A， Angeles-Floriano T， et al. Isthmin 1 is expressed by progenitor-like cells in the lung： phenotypical analysis of isthmin 1+ hematopoietic stem-like cells in homeostasis and during infection［J］. J Immunol Res， 2022， 2022： 2909487.

［19］ Kao C， Chandna R， Ghode A， et al. Proapoptotic cyclic peptide BC71 targets cell-surface GRP78 and functions as an anticancer therapeutic in mice［J］. EBioMedicine， 2018， 33： 22-32.

［20］ Shakhawat H M， Hazrat Z， Zhou Z. Isthmin-a multifaceted protein family［J］. Cells， 2022， 12（1）： 17.

［21］ Wang Y G， Wang T， Ding M， et al. hsa_circ_0091570 acts as a ceRNA to suppress hepatocellular cancer progression by sponging hsa-miR-1307［J］. Cancer Lett， 2019， 460： 128-138.

［22］ Suman M， Dugué P A， Wong E M， et al. Association of variably methylated tumour DNA regions with overall survival for invasive lobular breast cancer［J］. Clin Epigenetics， 2021， 13（1）： 11.

［23］ Wu Y， Liang X， Ni J， et al. Effect of ISM1 on the immune microenvironment and epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer［J］. Front Cell Dev Biol， 2021， 9： 681240.

［24］ Saguil A， Fargo M V. Acute respiratory distress syndrome： diagnosis and management［J］. Am Fam Physician， 2020， 101（12）： 730-738.

［25］ Li J， Xia Y， Huang Z， et al. Novel HIF-1-target gene isthmin1 contributes to hypoxia-induced hyperpermeability of pulmonary microvascular endothelial cells monolayers［J］. Am J Physiol Cell Physiol， 2021， 321（4）： C671-C680.

［26］ Nguyen N， Xu S， Lam T Y W， et al. ISM1 suppresses LPS-induced acute lung injury and post-injury lung fibrosis in mice［J］. Mol Med， 2022， 28（1）： 72.

［27］ Liégeois M， Bai Q， Fievez L， et al. Airway macrophages encompass transcriptionally and functionally distinct subsets altered by smoking［J］. Am J Respir Cell Mol Biol， 2022， 67（2）： 241-252.

［28］ Kotlyarov S. Involvement of the innate immune system in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（2）： 985.

［29］ Lam T Y W， Nguyen N， Peh H Y， et al. ISM1 protects lung homeostasis via cell-surface GRP78-mediated alveolar macrophage apoptosis［J］. Proc Natl Acad Sci USA， 2022， 119（4）： e2019161119.

［30］ Henderson N C， Rieder F， Wynn T A. Fibrosis： from mechanisms to medicines［J］. Nature， 2020， 587（7835）： 555-566.

［31］ Gy?rfi A H， Matei A E， Distler J H W. Targeting TGF-β signaling for the treatment of fibrosis［J］. Matrix Biol， 2018， 68/69： 8-27.

（收稿日期：2023-08-29）

（本文編輯：林燕薇）