貫玲兒 張海澄

暈厥是突發(fā)一過性的短暫意識(shí)喪失，并能自發(fā)迅速恢復(fù)。血管迷走性暈厥（VVS）是暈厥中最常見的一種類型，在暈厥患者中占20%以上，一般預(yù)后良好。根據(jù)對(duì)直立傾斜試驗(yàn)（HUTT）的反應(yīng)，VVS還可進(jìn)一步分為心臟抑制型、混合型以及血管抑制型三種。心臟抑制型VVS 為暈厥發(fā)作期間患者心率＜40 次/min，持續(xù)時(shí)間超過10 s，伴心臟停搏≤3 s（Ⅱa 型），或伴心臟停搏＞3 s（Ⅱb 型）。但在復(fù)發(fā)性、嚴(yán)重的心臟抑制性VVS 患者，其明顯的心動(dòng)過緩或長(zhǎng)時(shí)間的低血壓會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的身心損傷，影響日常生活和工作。目前，對(duì)于大多數(shù)VVS 患者的初始治療策略仍以保守治療為主，重點(diǎn)是調(diào)整生活方式和避免可能誘發(fā)暈厥的誘因。如果療效不明顯，可以試用米多君等藥物治療。但目前指南推薦的藥物治療方案仍較少，經(jīng)各種藥物治療后仍發(fā)作暈厥，這時(shí)起搏器可以作為治療VVS的選擇。本文回顧了起搏器治療VVS 的曲折發(fā)展歷程，并歸納指南中對(duì)于心臟起搏適應(yīng)證的變遷，展望可能應(yīng)用于年齡小于40 歲的人群適用的治療方法及面臨的問題。

1 心臟起搏治療VVS 的曲折進(jìn)展

1.1 起搏器治療VVS 有效的早期臨床研究

VVS 患者起搏治療的研究在20 世紀(jì)90 年代即已開展，并取得了令人鼓舞的結(jié)果。早期的VPS 研究與VASIS 研究均采用隨機(jī)對(duì)照研究的方法分別納入54 例及42 例嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性VVS 患者，以植入起搏器后第一次出現(xiàn)暈厥為研究截止的終點(diǎn)，均得出植入起搏器可明顯減少暈厥復(fù)發(fā)的結(jié)論[1]。VPS研究中試驗(yàn)組比對(duì)照組暈厥相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低85.4%（P=0.000 022）；VASIS 研究中試驗(yàn)組有5%患者出現(xiàn)了暈厥復(fù)發(fā)，而對(duì)照組61%患者出現(xiàn)暈厥復(fù)發(fā),兩組暈厥復(fù)發(fā)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 6)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究以具有頻率驟降反應(yīng)功能的雙腔起搏治療與口服阿替洛爾進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)起搏器治療比藥物更能明顯減少暈厥復(fù)發(fā)，但以上三項(xiàng)試驗(yàn)均未實(shí)施盲法，無法判斷植入起搏器后的試驗(yàn)組患者的暈厥復(fù)發(fā)次數(shù)減少是由于安慰劑效應(yīng)，或是因?yàn)樾呐K起搏治療真正起效[2]。

VPS-Ⅱ研究作為第一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲臨床研究，納入HUTT 試驗(yàn)陽性的VVS 患者（不限于心臟抑制型VVS），在對(duì)照組中僅啟用感知功能，得到的結(jié)論與此前的研究結(jié)論完全相反，與對(duì)照組相比，起搏治療并沒有降低VVS 患者再發(fā)暈厥的風(fēng)險(xiǎn)[3]。嗣后類似的隨機(jī)對(duì)照、雙盲臨床研究也得到了同樣的結(jié)論[4]，SYNPACE 研究根據(jù)HUTT 陽性納入嚴(yán)重VVS 患者，卻發(fā)現(xiàn)兩組的暈厥復(fù)發(fā)率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采取盲法后的臨床試驗(yàn)的結(jié)果與早期的三項(xiàng)研究結(jié)果截然相反，可能有以下幾點(diǎn)原因：（1）通過侵入性操作植入相關(guān)設(shè)備可能會(huì)影響患者的情緒心理，帶來的安慰劑效應(yīng)在減少暈厥復(fù)發(fā)方面起到較大作用；（2）HUTT 試驗(yàn)可能并不能有效區(qū)分心臟抑制型VVS 與其他類型VVS，或者說HUTT 陽性的暈厥患者并不能從永久起搏中獲益。

1.2 植入式循環(huán)記錄儀指導(dǎo)下的起搏治療能減低暈厥復(fù)發(fā)率

考慮到HUTT 誘導(dǎo)的停搏可能難以篩選出對(duì)心臟起搏有效的VVS 患者，2010 年代初開始使用植入式循環(huán)記錄儀（ILR）篩選心臟抑制型VVS 患者。ISSUE-Ⅱ試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性觀察性研究，給392 例具有嚴(yán)重暈厥負(fù)荷的患者植入ILR，發(fā)現(xiàn)起搏器治療有效，且ILR 指導(dǎo)的起搏器治療是暈厥復(fù)發(fā)減少的最強(qiáng)獨(dú)立因素[5]。這一觀點(diǎn)在另一研究中得到了印證[6]。ISSUE-3 研究采用多中心、隨機(jī)雙盲、對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入了大于40 歲且具有較為嚴(yán)重的暈厥負(fù)荷的暈厥患者共計(jì)511 例，最終89 例經(jīng)ILR證實(shí)出現(xiàn)了心臟停搏，最終納入對(duì)于經(jīng)ILR 識(shí)別出心臟停搏的暈厥患者，起搏治療有效但效果不理想[7]。ISSUE-3 研究注冊(cè)的子研究為了進(jìn)一步探討HUTT 試驗(yàn)在預(yù)測(cè)ISSUE-3 人群暈厥的復(fù)發(fā)中的作用，重新分為兩組，即HUTT 陽性組（26 例）和HUTT 陰性組（26 例），與HUTT 陰性患者相比，HUTT 陽性患者復(fù)發(fā)暈厥的頻率更高且發(fā)現(xiàn)HUTT陽性是暈厥復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[8]。SUP-2 研究也重復(fù)了該項(xiàng)試驗(yàn)，經(jīng)過3 年的隨訪，接受起搏治療的患者中HUTT 陰性患者復(fù)發(fā)率為5%，而HUTT陽性患者復(fù)發(fā)率為23%[9]。綜上，這一階段遇到的問題主要是如何有效從VVS 患者中識(shí)別出可能起搏有益的心臟抑制型的VVS 患者。

1.3 閉環(huán)刺激（CLS）時(shí)代——新型的起搏方法

1.3.1 CLS 起搏應(yīng)用于HUTT 陽性的患者較傳統(tǒng)起搏可明顯減少暈厥復(fù)發(fā)

CLS 起搏作為一種新型的起搏模式，在大量的臨床研究中發(fā)現(xiàn)其起搏效果優(yōu)于傳統(tǒng)雙腔起搏器。INVASY 研究首次采用隨機(jī)、單盲的方法比較CLS起搏與傳統(tǒng)起搏，納入50 例HUTT 心臟抑制反應(yīng)的暈厥患者，在被隨機(jī)分配到房室順序起搏（DDI）模式的9 例患者中，1 年內(nèi)有7 例在第一年中復(fù)發(fā)了暈厥，后這9 例患者被重新程控為CLS 模式便沒有再發(fā)生暈厥，另41 例患者以房室雙腔順序起搏（DDD）-CLS 模式起搏，平均隨訪（19±4）個(gè)月，沒有患者復(fù)發(fā)暈厥，提示雙腔CLS 起搏比DDI 起搏能更有效地防止VVS 的復(fù)發(fā)[10]。Russo 等[11]采用隨機(jī)對(duì)照、單盲、交叉研究的方法評(píng)估了50 例心臟抑制型VVS 患者的CLS 起搏效果，CLS 算法被分別開啟和關(guān)閉各18 個(gè)月，在CLS 功能開啟期間，暈厥（P=0.007）和暈厥前兆（P=0.004）的發(fā)作數(shù)量明顯減少。

SPAIN 研究采用了雙盲的方法，納入大于40 歲，反復(fù)發(fā)作暈厥且HUTT 試驗(yàn)陽性的心臟抑制型患者[12]，并根據(jù)DDD-CLS 或DDI 起搏模式順序的不同分為兩組，發(fā)現(xiàn)不論順序如何，在DDD-CLS 模式下，暈厥發(fā)作次數(shù)減少50%的患者比例為72%，而DDI 模式下為28%?？傊瓹LS 起搏與雙腔起搏器可以減低暈厥復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)及絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

為進(jìn)一步除外安慰劑效應(yīng)，BIOSync 研究納入年齡大于40 歲、近1 年發(fā)作2 次嚴(yán)重反射性暈厥且HUTT 可誘發(fā)伴有心臟停搏3 s 以上的暈厥的患者，并將其分為DDD-CLS 組（63 例）和心室感知型起搏（ODO）組（64 例），隨訪2 年后發(fā)現(xiàn)DDD-CLS 組暈厥發(fā)生率明顯低于ODO 組,證明除外安慰劑效應(yīng)，CLS 起搏對(duì)于心臟抑制型 VVS 患者仍然有效[13]。

雖然CLS 研究的規(guī)模不大，但納入標(biāo)準(zhǔn)都很相似，比如大多數(shù)納入的患者都是40 歲以上，患有藥物難治的心臟抑制型VVS。而傳統(tǒng)起搏的研究結(jié)論會(huì)受到盲法、患者納入標(biāo)準(zhǔn)等影響，而DDD-CLS起搏其研究得出的結(jié)論較為統(tǒng)一，即使在HUTT 介導(dǎo)的心臟抑制型VVS 患者中也同樣有效，證明了CLS 起搏的明顯優(yōu)勢(shì)，這可能從側(cè)面說明CLS 對(duì)于VVS 的治療效果要優(yōu)于傳統(tǒng)起搏。

1.3.2 CLS 的起搏原理

有時(shí)心動(dòng)過緩并不是暈厥的直接原因，而常是由于血管迷走神經(jīng)反射所致的低血壓引起的。此時(shí)，心臟收縮力的增加可能先于血壓和心率的下降[14]。因此，傳統(tǒng)的起搏系統(tǒng)會(huì)在暈厥發(fā)作時(shí)過晚地增加心率，無法完全防止暈厥發(fā)生[1,4,7,15]。Biotronik 公司研發(fā)的CLS 是一種傳感策略，通過測(cè)量右心室電極和裝置之間的局部心臟阻抗來跟蹤心肌收縮力變化[16]，在靜止?fàn)顟B(tài)下，收集阻抗測(cè)量值以建立一個(gè)基線波型。當(dāng)右心室充盈減少時(shí)（如暈厥的早期階段），更多的心肌部分會(huì)干擾電極尖端，增加其阻抗而后觸發(fā)CLS 算法，并增加起搏頻率，甚至在心動(dòng)過緩或收縮期開始之前，起搏率就已經(jīng)明顯提高，足以大幅提升心輸出量和血壓[17]，通過保持心輸出量抵消了靜脈回流減少導(dǎo)致的低血壓。CLS 在VVS開始時(shí)檢測(cè)到心肌收縮力的變化并迅速做出反應(yīng)，提高心率,已被證明這一改變?cè)贖UTT 開始后的平均4 min 發(fā)生，而暈厥發(fā)生的平均時(shí)間約為14 min前起搏[10]。

此外，在VVS 發(fā)展的早期階段，通過對(duì)右心室起搏引起傳入的大腦或心臟神經(jīng)節(jié)信號(hào)。由于心臟神經(jīng)消融術(shù)（CNA）已被證明可對(duì)VVS 產(chǎn)生有利的影響[18]，推測(cè)向右心室提供電刺激就有可能對(duì)心血管自主神經(jīng)產(chǎn)生影響。這些可能足以扭轉(zhuǎn)或改變VVS最終結(jié)局。但是CLS 起搏的結(jié)果需要生理學(xué)理論支持。而目前，尚未見生理學(xué)證據(jù)支持新的CLS 起搏算法作為一種合理的干預(yù)措施[19]。

1.4 適用于心臟起搏的VVS 患者

關(guān)于適用于起搏的VVS 患者，不同的指南同中有異。幾乎所有指南均推薦年齡大于40 歲且暈厥反復(fù)發(fā)作影響到了生活質(zhì)量的心臟抑制型VVS 患者植入起搏器。但對(duì)于HUTT 是否可以作為起搏器植入的標(biāo)準(zhǔn)尚且存在爭(zhēng)議。2021 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南指出，除了需滿足以上條件還需在頸動(dòng)脈竇按摩、HUTT 或植入式心臟監(jiān)測(cè)期間顯示出心臟抑制的心電圖證據(jù)，而現(xiàn)在已經(jīng)將這些條件列為心臟起搏的I類適應(yīng)證，證據(jù)等級(jí)為A 級(jí)[20]。但鑒于在ISSUE-3 研究及其子研究中發(fā)現(xiàn)HUTT 試驗(yàn)陰性的患者起搏器植入后暈厥復(fù)發(fā)率更低，部分學(xué)者認(rèn)為HUTT 主要反映了低血壓或者血管舒張的敏感性，HUTT 可以被視為一種風(fēng)險(xiǎn)分層工具，而不是診斷工具。有學(xué)者提出可以向“HUTT 陰性、自發(fā)性心臟停搏”的患者提供永久性起搏，并有相當(dāng)大的可能性進(jìn)行有效治療[21]。美國(guó)指南[22]和專家共識(shí)均未提及HUTT 誘發(fā)的VVS 患者心臟起搏，且為弱Ⅱb級(jí)推薦。然而，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，心臟抑制性頸動(dòng)脈竇綜合征（16%）、心搏停搏HUTT 反應(yīng)（23%）和植入式循環(huán)記錄儀記錄的自發(fā)性心臟停搏（24%）患者的3 年復(fù)發(fā)率相似，因此提示這三種反射性暈厥有相似的適應(yīng)證和相似的益處[9]。

2 CNA-應(yīng)重視評(píng)估患者心臟傳導(dǎo)功能

目前指南中僅推薦＞40 歲且有較為嚴(yán)重的心臟抑制型VVS 患者接受起搏器治療，然而，大多數(shù)VVS 患者在40 歲之前就被診斷出來[23]。最近一項(xiàng)針對(duì)非隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)起搏治療對(duì)年輕VVS 患者（平均年齡32 歲）同樣有效[24]。但目前仍缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且考慮到起搏器植入后存在電池耗竭、感染等問題，且年輕患者可能因?yàn)槠は陆M織更加緊實(shí)[25]，其感染風(fēng)險(xiǎn)可能更高。在年輕患者中使用永久性起搏仍需慎重決策，在這樣的情況下，CNA 治療可以考慮為一種治療方案。

回歸到VVS 的病理生理機(jī)制上而言，副交感神經(jīng)功能亢進(jìn)是VVS 的基本機(jī)制，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間心搏停止和暈厥[23]。而心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的大部分神經(jīng)元都匯聚在心外膜脂肪墊內(nèi)的幾個(gè)心臟神經(jīng)節(jié)叢（GP）處。GP 整合節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)纖維，影響心率和心臟功能[26]。通過消融心內(nèi)膜神經(jīng)心肌界面GP，CNA已成為治療VVS 的一種新型有效療法。最早關(guān)于CNA 的臨床研究由Pachon 等[27]于2005 年開展，6例VVS 患者經(jīng)過CNA 治療在隨訪9 個(gè)月內(nèi)均未再?gòu)?fù)發(fā)暈厥。2012 年由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院對(duì)10例嚴(yán)重心臟抑制型VVS 且HUTT 試驗(yàn)陽性患者，行GP 導(dǎo)管消融術(shù)治療，術(shù)后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，均得出了GP 導(dǎo)管消融術(shù)可以改善心臟抑制型VVS 的預(yù)后[28]。這一研究結(jié)論被Aksu 等[29]在2016 年時(shí)證實(shí)。為了獲得很好的消融效果，學(xué)者們進(jìn)一步探討了不同的GP 定位方法、消融位置對(duì)VVS 患者的影響，但由于缺乏隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的證據(jù)支持，目前尚未見得出較為統(tǒng)一的結(jié)論。

第一項(xiàng)比較CNA 與藥物治療心臟抑制性VVS的觀察性研究招募了101 例患者，其中51 例接受CNA，50 例接受保守治療。隨訪22 個(gè)月后比較了19 對(duì)傾向匹配的復(fù)發(fā)率，CNA 組19 例患者中僅有2 例出現(xiàn)暈厥復(fù)發(fā)，而19 例保守治療患者中有8 例出現(xiàn)暈厥復(fù)發(fā)。CNA 組4 年無暈厥生存率為86%，而對(duì)照組為 50%[30]。此后，Piotrowski 等[31]隨機(jī)對(duì)照研究得出了與此相仿的結(jié)論，在該研究中，48 例患有難治性VVS 且HUTT 試驗(yàn)呈心臟抑制反應(yīng)的患者被隨機(jī)分配接受或不接受 CNA 治療組，隨訪2 年CNA 組暈厥復(fù)發(fā)率顯著降低。然而，將CNA 與其他治療方法（包括生活方式干預(yù)和藥物）進(jìn)行比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不能消除安慰劑效應(yīng)。因此尚需假手術(shù)對(duì)照組以評(píng)估CNA 手術(shù)治療VVS 的真實(shí)效果。

此外，CNA 入組標(biāo)準(zhǔn)尚未確定。主流研究根據(jù)HUTT 的結(jié)果經(jīng)驗(yàn)性招募了心臟抑制型和混合型VVS 患者。然而，HUTT 的診斷敏感度及特異度均相對(duì)較差[32]，而CNA 僅削弱了心臟副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，誤診為心臟抑制型的VVS 患者可能無法獲益。而心率減速力顯示出比HUTT 更好的預(yù)測(cè)價(jià)值和額外的臨床凈收益。Tu 等[33]發(fā)現(xiàn)，基線夜間減速能力≥10 ms可以識(shí)別CNA可能有益的VVS患者。與該項(xiàng)研究結(jié)果一致，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院所進(jìn)行的回顧性臨床研究納入147 例難治性VVS 患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組患者的心率減速力降低，表明心率減速力與VVS 消融復(fù)發(fā)相關(guān)[34]。

Qin 等[35]對(duì)癥狀性心動(dòng)過緩的人群進(jìn)行CNA治療，發(fā)現(xiàn)在＞50 歲的人群術(shù)后心率增加不明顯且持續(xù)時(shí)間較短，并沒有明顯改善生活質(zhì)量。雖然CNA 可能在任何年齡都有效，但如合并有器質(zhì)性心臟病或伴有自主神經(jīng)損害的竇房結(jié)和房室結(jié)功能障礙的患者可能存在額外的風(fēng)險(xiǎn)，尤其孤立性的心臟收縮反射性暈厥在老年人中很少見[36]。

總之，鑒于VVS 癥狀的間歇性、安慰劑治療效應(yīng)以及具有個(gè)體間變異性的復(fù)雜病理生理學(xué)，目前關(guān)于CNA 的臨床研究證據(jù)等級(jí)仍較低，迫切需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步除外安慰劑效應(yīng)及評(píng)估遠(yuǎn)期手術(shù)并發(fā)癥。由于所有這些原因，任何評(píng)估CNA 治療VVS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能需要納入包括因心臟抑制、對(duì)阿托品有陽性反應(yīng)以及既往保守方法和藥物治療失敗而出現(xiàn)頻繁暈厥癥狀的患者。

3 總結(jié)與展望

心臟起搏治療走過漫長(zhǎng)的發(fā)展歷程，目前已達(dá)成共識(shí)更加適用于心臟抑制型VVS 患者，但起搏器植入后的暈厥復(fù)發(fā)問題仍難以避免，盡管控制血壓或許可能成為解決方法之一，但尚且需要更多的臨床證據(jù)證明，更重要的是如何準(zhǔn)確地識(shí)別出起搏器有效的心臟抑制型VVS 患者，HUTT 試驗(yàn)的臨床價(jià)值尚存在一定的爭(zhēng)論；目前CNA 作為一種新型的治療方法其有效性、安全性及適用人群仍需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行探索與求證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突