左慧靜 欒曉飛 徐榮榮

河南省濮陽市人民醫(yī)院兒三科 (河南 濮陽 457000)

病毒性腦炎是指由病毒感染引起的顱內(nèi)急性炎癥性病變，可累及腦膜與腦實(shí)質(zhì)、侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。我國每年約有8萬～10萬人發(fā)生病毒性腦炎，高于世界水平[1]。據(jù)報(bào)道[2]，我國兒童病毒性腦炎的發(fā)病率為2%～10%，在散發(fā)性腦炎中該病居于首位。病毒性腦炎一般病情重、病死率高，部分病患治療后病情雖可得到一定控制，但仍有較多的后遺癥。有資料顯示[3]，病毒性腦炎是繼發(fā)性癲癇的重要病因，其中約有10%～35%的病患有癲癇發(fā)作表現(xiàn)。另有報(bào)道表明[4]，病毒性腦炎患兒急性期和恢復(fù)期均有癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，且在可追溯到的難治性癲癇的病因中病毒性腦炎占相當(dāng)一部分比例。由此可知，病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)高。目前關(guān)于此類患兒癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素報(bào)道較多[5-7]，包括昏迷、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累等，但是如何利用危險(xiǎn)因素對(duì)患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量預(yù)測(cè)尚需要進(jìn)一步研究。基于此，本研究回顧性分析270例病毒性腦炎患兒的臨床資料，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師準(zhǔn)確評(píng)估癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為病毒性腦炎[8]；年齡＜14歲；接受至少6個(gè)月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性腦炎發(fā)病前即有癲癇發(fā)作病史者；有先天性發(fā)育畸形或功能障礙者；有腦外傷病史或腦部手術(shù)史者；顱內(nèi)細(xì)菌、真菌感染或寄生蟲感染者；有其它類型神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，如顱內(nèi)腫瘤等；失訪，臨床或隨訪資料不完整者。

回顧性分析本院2018年4月～2022年3月收治的270例病毒性腦炎患兒的臨床資料，分為建模集(n=180)與驗(yàn)證集(n=90)。270例患兒中男141例、女129例；年齡6個(gè)月～13歲，平均(2.71±0.52)d；病程2～11d，平均(5.18±0.74)d；臨床癥狀：發(fā)熱207例、嘔吐78例、嗜睡188例、頭痛200例、昏迷24例、智力下降21例；發(fā)熱時(shí)程10～72h，平均(36.20±6.42)h；熱峰37.8～41.6℃，平均(38.38±1.04)h；精神癥狀20例；神經(jīng)損害86例；腦膜刺激征30例；大腦皮質(zhì)受累56例；顱內(nèi)壓升高99例；腦電圖異常27例；腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.2～36.5×106/L，平均(24.01±4.68)×106/L；腦脊液中蛋白質(zhì)含量0.08～0.76g/L，平均(0.52±0.07)g/L。

1.2 方法資料收集方法：設(shè)計(jì)資料調(diào)查表，收集患兒的一般資料，包括性別、年齡、病程、臨床癥狀(發(fā)熱、嘔吐、嗜睡、頭痛、昏迷、智力下降)、發(fā)熱時(shí)程、熱峰、精神癥狀、神經(jīng)損害、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常、腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液中蛋白質(zhì)含量、癲癇發(fā)作情況。

癲癇發(fā)作判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《實(shí)用臨床神經(jīng)病學(xué)》[9]，具體：①有典型臨床表現(xiàn)，包括肢體抽搐、口吐白沫、失神、雙眼上翻或凝視、意識(shí)不清、單純性運(yùn)動(dòng)或感覺異常等；②經(jīng)腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元異常放電。根據(jù)癲癇發(fā)作的表現(xiàn)，可分為局灶性發(fā)作、全面性發(fā)作和不能分類的癲癇發(fā)作。根據(jù)癲癇發(fā)作情況，將建模組的病例分為發(fā)作組與未發(fā)作組。

1.3 觀察指標(biāo)(1)統(tǒng)計(jì)癲癇發(fā)作情況；(2)分析癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素；(3)構(gòu)建癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型；(4)分析構(gòu)建模型的效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0軟件。計(jì)量資料檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用“Mean±SD”描述，以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用“率/%”描述，以檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素；受試者工作特征(ROC)曲線分析預(yù)測(cè)模型對(duì)癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)效能。采用R軟件包的rms程序包繪制風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，用Bootstrap法驗(yàn)證該模型的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 癲癇發(fā)作情況統(tǒng)計(jì)有4 3 例癲癇發(fā)作，發(fā)生率為16.00%(43/270)，建模集和驗(yàn)證集分別為16.11%(29/180)、15.56%(14/90)。43例癲癇發(fā)作患兒中，局灶性發(fā)作12例、全面性發(fā)作24例、不能分類的癲癇發(fā)作7例，占比分別為27.91%、55.81%、16.28%。

2.2 癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素分析建模集發(fā)作組與未發(fā)作組性別、年齡、病程、發(fā)熱、嘔吐、嗜睡、頭痛、智力下降癥狀、精神癥狀、神經(jīng)損害、腦電圖異常、腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液中蛋白質(zhì)含量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，發(fā)作組昏迷、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常占比均高于未發(fā)作組(P＜0.05)，且前者發(fā)熱患兒的發(fā)熱時(shí)程長于后者(P＜0.05)，熱峰高于后者(P＜0.05)，見表1。

表1 癲癇發(fā)作組與未發(fā)作組一般資料比較

單因素分析結(jié)果中P＜0.05的指標(biāo)設(shè)為自變量，癲癇發(fā)作是否發(fā)生設(shè)為因變量，對(duì)變量賦值見表2。利用逐步向前條件篩選，昏迷、發(fā)熱時(shí)程、熱峰、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常均是影響癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表3。

表2 變量賦值

表3 癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

2.3 癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型構(gòu)建癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，見圖1。

圖1 癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型。圖2 列線圖模型對(duì)癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)效能驗(yàn)證。圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的ROC曲線。

2.4 癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖驗(yàn)證利用Bootstrap法、對(duì)驗(yàn)證集患者驗(yàn)證列線圖模型，C-index=0.874，且校正曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合度良好，見圖2。ROC曲線分析結(jié)果顯示：列線圖模型預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的AUC為0.839(95%CI：0.747～0.908)(Z=7.132，P＜0.001)，靈敏度為85.71%，特異度為88.16%，見圖3。

3 討 論

病毒性腦炎主要是由于單純皰疹病毒感染引起腦膜與腦實(shí)質(zhì)損傷，從而引起顱內(nèi)急性炎癥反應(yīng)，侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)[10-11]。有研究指出[12-13]，病毒性腦炎易引起腦神經(jīng)元異常放電，無論是在急性期、恢復(fù)期，還是后遺癥期，患兒均有癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果中癲癇發(fā)作發(fā)生率為16.00%，建模集和驗(yàn)證集分別為16.11%、15.56%，提示病毒性腦炎患兒存在癲癇發(fā)作的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往管劉娟等[14]報(bào)道顯示，兒童病毒性腦炎急性期癇性發(fā)作轉(zhuǎn)變?yōu)槟X炎后癲癇的發(fā)生率為46.97%，本研究低于該報(bào)道，可能與患兒的依從性、隨訪時(shí)間等差異有關(guān)。國外有報(bào)道[15]提示病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的發(fā)生率為16.40%，本研究與該報(bào)道結(jié)果一致。這也說明病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)高，但是目前仍缺乏定量預(yù)測(cè)方案，因此構(gòu)建癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型十分必要。

本研究結(jié)果顯示，昏迷、發(fā)熱時(shí)程、熱峰、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常均是病毒性腦炎并癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素。有研究顯示[16]，昏迷、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高均可增加病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，本研究與該報(bào)道結(jié)果相符。另有研究指出[17]，腦電圖異常是判斷癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的重要依據(jù)，本研究與該研究結(jié)果也一致。但是既往尚未見發(fā)熱時(shí)程、熱峰對(duì)病毒性腦炎并癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)影響的相關(guān)報(bào)道，本研究結(jié)果具有創(chuàng)新性。分析上述因素增加病毒性腦炎并癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的原因?yàn)椋夯杳砸馕吨純翰∏閲?yán)重，對(duì)神經(jīng)元造成的損傷也加重，神經(jīng)元異常放電引起癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)也增高；發(fā)熱時(shí)程越長，熱峰越高，對(duì)病毒性腦炎患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷越嚴(yán)重，因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)是體溫升高的主要損傷器官，故而神經(jīng)元異常放電引起癲癇發(fā)作的幾率也升高；腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高均可對(duì)神經(jīng)元造成損傷，引發(fā)癲癇發(fā)作；腦電圖異常意味著腦電生理異常改變，是癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加最直接的反映，因此上述均可增加病毒性腦炎并癲癇發(fā)作的發(fā)生幾率。本研究結(jié)果也提示臨床醫(yī)師在針對(duì)有上述高危因素的患兒應(yīng)當(dāng)積極控制危險(xiǎn)因素，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕神經(jīng)元損傷，從而降低癲癇發(fā)作的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究基于昏迷、發(fā)熱時(shí)程、熱峰、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常構(gòu)建癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，且效能良好，校正與標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合度良好，提示該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型可靠性強(qiáng)；本研究還發(fā)現(xiàn)列線圖模型預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的AUC為0.839，靈敏度為85.71%，特異度為88.16%，說明該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型價(jià)值高。本研究首先采用Logistic回歸分析探討病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素，然后根據(jù)危險(xiǎn)因素分析結(jié)果利用R軟件建立列線圖模型，能夠針對(duì)不同的病毒性腦炎患兒的危險(xiǎn)因素存在情況定量評(píng)價(jià)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，從而有助于對(duì)患兒實(shí)施個(gè)體化的臨床干預(yù)，最終可達(dá)到降低癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的目的。

綜上所述，昏迷、發(fā)熱時(shí)程、熱峰、腦膜刺激征、大腦皮質(zhì)受累、顱內(nèi)壓升高、腦電圖異常均可以增加病毒性腦炎患兒癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，基于此構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型的預(yù)測(cè)效能理想，建議將該列線圖在臨床實(shí)踐中推廣使用。但是本研究仍存在不足：即如何利用列線圖評(píng)估結(jié)果對(duì)病毒性腦炎患兒實(shí)施個(gè)體化的、針對(duì)性強(qiáng)的干預(yù)以降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，后續(xù)仍需進(jìn)一步試驗(yàn)探討，應(yīng)作為后期研究的重點(diǎn)方向。