雷夢玲,趙方方,馬麗娜,汪 澄

脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)是不同原因?qū)е碌囊环N嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,以損傷平面以下運動、感覺、括約肌和自主神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn),根據(jù)損傷原因可將其分為創(chuàng)傷性及非創(chuàng)傷性兩類[1]。1990—2016年全世界SCI年齡標(biāo)化發(fā)病率約為13/10萬,其中我國年齡發(fā)病率約為9.3/10萬人口,除SCI疾病本身負(fù)擔(dān)外,相關(guān)并發(fā)癥也給病人和社會帶來沉重負(fù)擔(dān),SCI已成為全球性健康問題[2]。深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是由于血液在深靜脈系統(tǒng)內(nèi)異常凝結(jié)而引起血管完全或不完全阻塞,作為靜脈血栓栓塞(venous thrombo embolism,VTE)不同階段的表現(xiàn)形式,以下肢多發(fā),是SCI常見并發(fā)癥之一[3-4]。研究表明,在住院人群中未經(jīng)治療的SCI病人中DVT的發(fā)生率為50%～100%[5]。DVT的可預(yù)防性已被證實,防治的前提是精準(zhǔn)識別[6]。2018年,我國啟動了“全國VTE防治能力建設(shè)項目”,從國家醫(yī)政管理角度,建立了全方位VTE防控體系,在2021年國家醫(yī)療質(zhì)量安全改進目標(biāo)中提出對VTE的規(guī)范預(yù)防率需進一步提高[7]。同年在全國政協(xié)十三屆四次會議醫(yī)藥衛(wèi)生界、教育界委員聯(lián)組會上,習(xí)近平總書記指出,要對疾病進行更精準(zhǔn)更有效的預(yù)防和監(jiān)測,從源頭上控制疾病的發(fā)生和發(fā)展[8]。為此,現(xiàn)綜述國內(nèi)外SCI病人DVT的影響因素及風(fēng)險預(yù)測現(xiàn)狀,為臨床醫(yī)護人員制訂更為有效的針對性防控措施提供參考。

1 SCI病人DVT的發(fā)病機制

《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》明確提出SCI是DVT的高危因素[9]。主要因為DVT的靜脈損傷、靜脈血流瘀滯以及血液高凝狀態(tài)3大危險因素常同時存在于SCI病人。首先,SCI病人大部分為創(chuàng)傷性所致,急性創(chuàng)傷可直接或間接導(dǎo)致靜脈血管壁破裂或刺激;其次,SCI病人自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致下肢靜脈血管擴張,靜脈血流阻力增加,血液回流減慢,加上癱瘓引起的制動、臥床加重導(dǎo)致靜脈血流瘀滯;最后,血小板對凝血酶產(chǎn)生和前列腺素釋放的抑制作用降低,內(nèi)皮功能下降,凝血功能增強,纖溶功能相對減弱,使血液處于高凝狀態(tài),加快DVT的形成。由此可見SCI與DVT之間存在著雙向關(guān)系。

2 SCI病人DVT相關(guān)影響因素

2.1 社會人口學(xué)因素

2.1.1 年齡

年齡在一定程度上會影響SCI病人并發(fā)DVT,越來越多的研究報道了這一因素。我國的一項橫斷面研究探討了SCI病人年齡與DVT發(fā)生率的關(guān)系,該研究2年收集了260例SCI病人,將其按照年齡分為3組,3種模型中不同年齡組DVT的發(fā)生率均有隨年齡增長而增加的趨勢[10]。年齡>45歲是SCI病人DVT的獨立危險因素,應(yīng)給予高度重視[11]。且不同年齡階段的發(fā)生率也存在差異,70～79歲與18～29歲的SCI病人相比,更容易發(fā)生DVT[12]。也有研究表明,36～50歲、51～65歲和>65歲分別是18～35歲SCI病人發(fā)生DVT的2.49,2.59,4.02倍[13]。分析原因這可能與年齡越大合并的基礎(chǔ)疾病越多、機體代謝減慢、老年人血管壁增厚、血管彈性降低等一系列的因素影響血液回流有關(guān)。

2.1.2 性別

大量既往研究表明,男性是SCI發(fā)生DVT的風(fēng)險人群[14-16]。Wei等[14]對SCI病人DVT的影響因素進行了全面檢索,最終納入了25篇高質(zhì)量研究,其中23項病例對照研究、2項隊列研究,研究共涉及2 865例SCI合并VTE病例和39 488例對照組,進行Meta分析后,結(jié)果顯示男性與SCI并發(fā)VTE明顯相關(guān),該研究根據(jù)PRISMA指南撰寫并報告,具有較強的參考意義。但另一項Meta分析沒有發(fā)現(xiàn)性別與SCI病人DVT之間的關(guān)聯(lián)[17]。不同研究結(jié)果可能因為研究者納入人群的性別比例不同導(dǎo)致,可見性別作為DVT的危險因素尚不明確,未來仍需大樣本、多中心、前瞻性的研究進一步探討。

2.1.3 生活習(xí)慣

吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣可增加DVT風(fēng)險。國內(nèi)外多項研究指出吸煙是SCI并發(fā)DVT的風(fēng)險因素之一[11,14,18]。吸煙產(chǎn)生的高水平活性氧會引起血管、神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞氧化應(yīng)激,導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞損傷和凋亡,繼而使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,尼古丁對血小板的聚集有促進作用,再加上SCI病人長期臥床,活動量嚴(yán)重降低,共同作用下促使血液的高凝狀態(tài),加速DVT的形成[19]。酒精是人類社會最常被濫用的物質(zhì),過度飲酒會破壞粒細(xì)胞生成的動態(tài)平衡和粒細(xì)胞生成反應(yīng),在成年人中,粒細(xì)胞來自骨髓中的造血干細(xì)胞,損害骨髓中的粒細(xì)胞則損傷了造血組織[20]。飲酒可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞死亡,改變脂肪組織、脂肪因子、促炎介質(zhì)和脂肪組織中游離脂肪酸的分泌,從而嚴(yán)重擾亂脂肪組織的正常功能,當(dāng)脂肪細(xì)胞死亡和隨后的炎癥導(dǎo)致脂肪組織對胰島素作用的抵抗,從而增加了脂肪的分解,此外酒精還可能降低脂肪組織從循環(huán)中吸收游離脂肪酸進行酯化和儲存的能力[21]。這也間接改變了人體內(nèi)血液黏稠度,但國內(nèi)目前關(guān)于酒精在SCI病人DVT的發(fā)生機制研究少見。作為健康教育主體的臨床醫(yī)務(wù)人員,應(yīng)告知病人及家屬吸煙、飲酒對DVT的影響,有必要加強對SCI病人養(yǎng)成良好生活方式的指導(dǎo)。

2.1.4 肥胖

有研究認(rèn)為,在住院病人中VTE的形成與肥胖有著密切的聯(lián)系[12,18]。Clements等[22]回顧性分析了澳大利亞維多利亞州全州范圍內(nèi)的SCI病人靜脈血栓的危險因素,發(fā)現(xiàn)體重增加與靜脈血栓在統(tǒng)計學(xué)上存在關(guān)聯(lián)。其可解釋性為肥胖者體質(zhì)指數(shù)較高,且脂肪含量也較多,對人體健康產(chǎn)生極大危害。一方面,脂肪組織通過影響肝臟合成凝血因子而導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài);另一方面可能是因為瘦素和脂聯(lián)素這些脂肪細(xì)胞因子,通過擾亂血脂及糖代謝的閾值提高了凝血系統(tǒng)的活性并降低纖維蛋白溶解活性,增加血栓發(fā)生率[23]。但在Lin等[24]采用雙向孟德爾隨機化研究中,分析了3種經(jīng)典脂質(zhì)與VTE之間的因果關(guān)系,無論是將其作為暴露變量還是從遺傳學(xué)的角度分析,結(jié)果都顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。不同的結(jié)果可能與研究所選擇的疾病人群不同有關(guān)。因此,對于肥胖的SCI病人,仍應(yīng)嚴(yán)密檢測DVT發(fā)生情況,及時采取有效措施減少DVT的發(fā)生風(fēng)險。

2.2 實驗室相關(guān)因素

2.2.1 血漿D-二聚體

血漿D-二聚體是纖維蛋白復(fù)合物溶解時產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,濃度增加反映了體內(nèi)的高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進[9]。有研究顯示,中下肢肌力下降、損傷至入院時間和血漿D-二聚體是入院時DVT發(fā)生的危險因素,研究中采用了受試者工作特征(ROC)曲線分析評價不同因素的診斷價值,其中血漿D-二聚體的診斷價值最高[25]。既往研究也表明血漿D-二聚體含量與DVT之間存在相關(guān)性,并且對DVT的發(fā)生具有一定的風(fēng)險預(yù)測作用[26]。作為高敏感度的檢測方法,血漿D-二聚體已被用于臨床靜脈血栓篩查工作中,在血栓性疾病的診斷、療效的評估和預(yù)后判斷上扮演著重要的角色,對于不同的檢測方法,有不同的濃度單位和參考值[9]。但是作為DVT的預(yù)測因子,其最佳風(fēng)險預(yù)測值尚無統(tǒng)一。

2.2.2 C-反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)

CRP由肝臟合成為急性期蛋白,是先天免疫系統(tǒng)的一個組成部分,已知其可以防止細(xì)菌和病毒感染,作為一種炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物,在臨床受到了廣泛關(guān)注。與低CRP水平相比,高CRP讀數(shù)與急性腎損傷、VTE、危重疾病和死亡有關(guān)[27]。除此之外,最近的研究證實在動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中,CRP參與了動脈粥樣硬化血栓的形成,并且其水平升高可作為血栓的預(yù)測因子[28]。而在SCI病人并發(fā)DVT的研究中,Alostaz等[29]認(rèn)為CRP為未來相關(guān)研究提供有價值的細(xì)胞和分子信息。因此,未來可將CRP與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合進行檢測,對DVT的預(yù)防和診斷均具有重要意義。

2.2.3 脂代謝異常

臨床常見的血脂代謝指標(biāo)有膽固醇、三酰甘油、脂蛋白a、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇。血漿中脂蛋白a的高水平已被證實與多種心血管疾病有關(guān),高水平的脂蛋白a表明血小板聚集和血栓形成的發(fā)生率較高,諸多研究認(rèn)為脂蛋白a是一些其他疾病的獨立預(yù)測因素,如與冠心病、嚴(yán)重主動脈瓣狹窄、血液透析病人的中央靜脈血栓和SCI病人的DVT以及卒中的風(fēng)險增加有關(guān)[30]。一項前瞻性隊列研究旨在驗證脂蛋白a水平升高是不是SCI病人DVT的危險因素,研究共篩選358例病人納入分析,最終279例SCI病人納入并完成了15 d的隨訪,在診斷DVT的SCI病人中,脂蛋白a水平明顯高于其他病人,研究者經(jīng)校正常見危險因素后,多因素分析顯示血清脂蛋白a≥300 mg/L可獨立用于預(yù)測DVT,并用受試者工作特征曲線測試脂蛋白a和其他標(biāo)記物的總體預(yù)測準(zhǔn)確性,得出曲線下面積(AUC)為0.91,表明脂蛋白a在SCI病人的DVT中有較強的預(yù)測能力[31]。由此可見,脂蛋白a可能在DVT的發(fā)病機制中發(fā)揮作用,未來仍需進一步進行探討血脂代謝異常在SCI病人DVT中的作用。

2.2.4 其他

隨著對SCI病人DVT影響因素研究的深入,越來越多學(xué)者開始從多因素研究轉(zhuǎn)至單獨分析某個獨立影響因素。Wu等[32]研究評估了巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)作為急性SCI病人DVT危險因素的臨床意義,在DVT病人血漿中MIF水平明顯高于無DVT病人。經(jīng)統(tǒng)計分析,病人MIF水平每增加1 ng/mL,DVT的風(fēng)險會增加11%。此外,MIF與既定危險因素聯(lián)合后,受試者工作特征曲線下面積(標(biāo)準(zhǔn)誤)從0.82(0.035)增加到0.85(0.030)。這項研究結(jié)果顯示,SCI病人血漿中高MIF水平與DVT風(fēng)險升高之間存在潛在關(guān)聯(lián),這可能有助于早期干預(yù)DVT。另一項研究評估了SCI病人DVT和小腸細(xì)菌過度生長(SIBO)之間的關(guān)系,在逐步多因素Logistic回歸結(jié)果中支持SIBO與DVT之間存在關(guān)聯(lián),但SIBO與DVT之間關(guān)系的相關(guān)研究極少,其關(guān)聯(lián)性仍有待大量研究進一步證實[33]。

2.3 疾病相關(guān)因素

2.3.1 損傷程度

2019版美國脊柱損傷協(xié)會殘損分級(American Spinal Injury Association Impairment Scale,ASIA)根據(jù)脊髓神經(jīng)功能損害程度(完全損傷、不完全感覺損傷、不完全運動損傷、正常)將SCI功能損害分為A級、B級、C級、D級和E級5級[1]。既往研究結(jié)果表明當(dāng)SCI病人ASIA分級越接近A級,并發(fā)DVT的風(fēng)險則越高[4,11]。SCI程度越嚴(yán)重病人肢體受限越明顯甚至完全制動。當(dāng)肢體無運動或感覺功能時,肌肉活動劇減,平滑肌收縮力也下降,對靜脈血液的流動尤為不利。尤其是SCI平面達到胸椎以上時,交感神經(jīng)對心臟的控制功能受到嚴(yán)重影響,致使心肌收縮力降低,胃腸道血管、毛細(xì)血管及冠狀動脈擴張迫使有效循環(huán)血容量驟降約50%,血容量的降低不僅導(dǎo)致肌肉的供氧減少,收縮力下降,肌肉泵不能維持正常功能,長期臥床帶來的血流動力學(xué)明顯改變,血流緩慢、血液黏稠度增加,最終導(dǎo)致深靜脈血流速度減慢,增加DVT的發(fā)生率[11]。

2.3.2 合并下肢/骨盆骨折

靜脈內(nèi)壁損傷是DVT發(fā)生的主要機制之一,下肢/骨盆骨折可直接損害血管的完整性,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,隨后的長期臥床休息和手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)則減少血流量,引發(fā)炎癥反應(yīng),增加血液黏稠度,這些都將增加DVT的風(fēng)險。先前研究結(jié)果表明骨折是SCI病人并發(fā)DVT的獨立危險因素[22]。這與Wei等[14]分析結(jié)果一致。面對合并下肢/骨盆骨折的SCI病人,醫(yī)護人員應(yīng)更加關(guān)注DVT的發(fā)生情況,及時給予護理干預(yù)及藥物干預(yù)措施非常有必要。

2.3.3 既往史

病人既往存在糖尿病史是發(fā)生DVT的獨立危險因素[11,14]。糖尿病病人存在高血糖、高胰島素血癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),這可能損害內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮功能,引起慢性炎癥,致使血液達到高凝狀態(tài)[14]。對靜脈血栓家族史、惡性腫瘤史、慢性腎病史、骨質(zhì)疏松史也有相應(yīng)文獻進行報道[13-14,18,33]。故迫切需要根據(jù)病人自身特點并結(jié)合臨床實際情況,深入探索DVT的相關(guān)因素,確保針對性地實施預(yù)防措施。

3 DVT風(fēng)險預(yù)測工具

3.1 普適性風(fēng)險預(yù)測工具

3.1.1 Wells風(fēng)險評估量表

Wells等[34]研究設(shè)計的Wells風(fēng)險評分量表由10個項目組成,包括腫瘤活動期;癱瘓或下肢制動;近期臥床>3 d或12周內(nèi)行大手術(shù)治療(包括全身麻醉及局部麻醉);沿下肢深靜脈分布的局限性疼痛;整個下肢的腫脹;與對側(cè)相比,小腿腫脹、周徑增大>3 cm;出現(xiàn)凹陷性水腫;患肢淺表靜脈的曲張;既往下肢深靜脈血栓病史;除下肢深靜脈血栓其他疾病的可能性大。該評分量表在針對SCI人群DVT預(yù)測價值的研究中,結(jié)果顯示其靈敏度和特異度分別為64.3%,99.3%,陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為97.3%,87.4%,陽性似然比和陰性似然比分別為91.9,0.4,漏診率為35.7%,存在0.7%的誤診率,約登指數(shù)為63.6%[35]。該研究說明Wells評分作為風(fēng)險評估工具出現(xiàn)較高的假陰性,尚不能成為SCI病人康復(fù)階段DVT的有效評估方法。

3.1.2 Autar風(fēng)險評估量表

該量表由Autar[36]于1996年編制,常用于骨科病人的血栓風(fēng)險評估中,量表包含7項內(nèi)容,操作簡單。胡桂芳等[37]根據(jù)Autar風(fēng)險評估量表制訂了Autar風(fēng)險評估護理,并在脊柱骨折合并SCI手術(shù)病人的術(shù)后臨床護理中進行應(yīng)用,該護理措施明顯降低了DVT的發(fā)生率,提高了病人生活質(zhì)量。但該研究為單中心、小樣本量研究,存在一定局限性,科學(xué)性有待驗證。Autar風(fēng)險評估量表的預(yù)測適應(yīng)性仍值得進一步探索。

3.1.3 Caprini風(fēng)險評估量表

該量表由Caprini等[38]研發(fā),主要包含36個條目。臨床常用2010版[39]來評估外科病人的血栓風(fēng)險,2010版相比更新之前的版本在病人的手術(shù)時間及體質(zhì)指數(shù)進行了細(xì)化。由于Caprini量表包含的條目較多,不易臨床評估,且量表由國外改良而來。目前尚未檢索到對我國SCI病人的適用性相關(guān)研究,因此有必要通過前瞻性大樣本驗證Caprini量表在SCI病人DVT的預(yù)測價值。

3.1.4 Padua風(fēng)險評估量表

Barbar等[40]基于Kucher模型制定形成的風(fēng)險預(yù)測量表,該量表以簡單、方便使用的評分系統(tǒng)為研制目的,包含11項風(fēng)險因素,經(jīng)證實該工具更適合用來評估內(nèi)科人群。日本的一項單中心回顧性研究對Padua風(fēng)險評估模型做了外部驗證,發(fā)現(xiàn)病人入院90 d內(nèi)發(fā)生VTE的風(fēng)險普遍被低估,該項研究也提示Padua風(fēng)險評估量表需要大規(guī)模的隊列研究在住院人群中進行進一步驗證[41]。關(guān)于Padua風(fēng)險評估量表在SCI病人中的應(yīng)用性研究少見,未來可采用更具體的預(yù)測因子重新估計個體回歸系數(shù),以創(chuàng)建一個有效的模型,幫助推進以風(fēng)險為導(dǎo)向的VTE預(yù)防計劃。

3.2 SCI病人特異性風(fēng)險預(yù)測工具

3.2.1 Green風(fēng)險預(yù)測模型

Green等[42]于2003年研制用于評估SCI病人DVT風(fēng)險的模型,其中包括年齡、性別、癌癥和痙攣狀態(tài)4項預(yù)測因子,并采用Bootstrap重抽樣法對模型進行了內(nèi)部驗證,靈敏度為0.74,說明模型具備一定的預(yù)測能力。目前,尚未檢索到關(guān)于該模型的應(yīng)用研究,是否具有普適性仍不明確,且該模型納入的預(yù)測因素極少,忽略了臨床公認(rèn)的眾多指標(biāo),如實驗室相關(guān)檢查等。僅使用靈敏度對模型性能進行評估,一項評估指標(biāo)過于單一,研究者也未將模型進行外部驗證,因此該風(fēng)險評估工具的科學(xué)性需進一步研究。

3.2.2 Jiang等數(shù)字方程預(yù)測

Jiang等[43]回顧性分析了130例胸腰椎骨折合并SCI病人,建立了術(shù)后DVT的風(fēng)險預(yù)測方程,包含了糖尿病史、ASIA評分、肥胖3個變量。風(fēng)險預(yù)測方程式為Logit(P)=-5.081+2.259×糖尿病史+1.975×ASIA評分+-3.566×肥胖。但該模型存在以下局限性,首先樣本來自單中心,代表性不足;其次,模型未進行內(nèi)外部的驗證,預(yù)測能力未知;最后,模型給出的預(yù)測方程在臨床工作中不利于醫(yī)務(wù)人員使用。

4 小結(jié)與展望

長期以來,SCI病人具有較高的DVT風(fēng)險,并且DVT是SCI病人的主要死亡原因之一。SCI相當(dāng)高的DVT發(fā)生率已被證實。雖然已有多項研究對SCI相關(guān)DVT影響因素進行了分析[9-12,14,25,31]。一方面,大部分研究[12,25,33]都為回顧性的資料分析,研究結(jié)果存在一定的偏倚,且研究結(jié)果未達到公認(rèn)、一致的標(biāo)準(zhǔn),不僅不全面且具有爭議。另一方面,對于一些前瞻性SCI相關(guān)DVT影響因素的研究[11,31],常因臨床試驗中樣本量小而代表性不足。綜合國內(nèi)文獻表明SCI病人DVT的相關(guān)危險因素的研究開始向精細(xì)化方向發(fā)展,諸多影響因素未來仍有進一步探討的空間。

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展,未來的研究中可以通過循證的方法探索SCI病人DVT的影響因素。科研大數(shù)據(jù)平臺的使用雖然為回顧性研究提供了便利,但此類型的研究也存在一定的局限性,開展更多前瞻性、大樣本的臨床研究以及SCI相關(guān)DVT生成機制的研究,進一步探討SCI病人并發(fā)DVT的風(fēng)險因素,便于對SCI相關(guān)DVT的防治做出更好的指導(dǎo)。

國內(nèi)對血栓的風(fēng)險預(yù)測尚處于起步階段,臨床多采用國外的量表進行漢化來評估國內(nèi)病人的風(fēng)險情況。SCI作為特殊病種,該人群患DVT的復(fù)雜性要求醫(yī)務(wù)人員應(yīng)用針對性的風(fēng)險預(yù)測工具才能實現(xiàn)早期有效預(yù)防,目前缺乏該類人群有效的血栓風(fēng)險評估量表。未來可開發(fā)適合我國本土化的專門針對SCI病人DVT的風(fēng)險預(yù)測工具,為及時有效預(yù)防SCI相關(guān)性血栓提供依據(jù),減輕病人痛苦,提高護理質(zhì)量。