叢曉飛 李銘麟

《國家老齡事業(yè)發(fā)展公報(bào)》顯示,截至2021年末,我國60歲及以上人口的比例達(dá)18.9%,大約2.6億人[1]。78%以上的老年人至少患有1種以上慢性病[2]。老年慢性病病人多重用藥不可避免,這引起的不合理用藥進(jìn)一步導(dǎo)致了各種不良臨床結(jié)果[3]。

人工智能是計(jì)算機(jī)模仿人類獨(dú)有的智力的能力[4]。人工智能技術(shù)在藥物治療中最常見的應(yīng)用是將病人與最佳藥物或藥物組合相匹配,預(yù)測藥物靶點(diǎn)或藥物相互作用,以及優(yōu)化治療方案并幫助臨床決策[5]。

本文通過對人工智能在老年多重用藥方面的研究進(jìn)行綜述,歸納并概括了人工智能在老年多重用藥方面的現(xiàn)狀、實(shí)現(xiàn)的手段與效果,為充分發(fā)揮人工智能技術(shù)在老年多重用藥方面的應(yīng)用提供參考。

1 多重用藥

1.1 多重用藥概述 “多重用藥”指同時(shí)使用5種及以上藥物。另外,缺乏適應(yīng)證的用藥和2種或2種以上不必要藥物的聯(lián)合使用,也被稱為多重用藥[6]。導(dǎo)致老年人多重用藥的發(fā)生主要有2個(gè)因素:(1)病人因素:多重用藥與年齡增長密切相關(guān)[7];老年慢性病病人忘記服藥、重復(fù)用藥、錯(cuò)服藥物等情況均可導(dǎo)致多重用藥的發(fā)生[8];老年病人由于疾病多,身體反應(yīng)大,通過媒體或朋友“口口相傳”購買多種保健品導(dǎo)致多重用藥[9]。(2)醫(yī)療系統(tǒng)因素:老年病人由于身患多種慢性疾病就診于醫(yī)院多個(gè)科室,若醫(yī)生不了解病人當(dāng)前服用的藥物且沒有與病人溝通,亦可導(dǎo)致“開藥瀑布”的多重用藥[10];藥物治療方案復(fù)雜,可導(dǎo)致多重用藥[11]。研究顯示,多重用藥與許多臨床不良結(jié)局相關(guān),亦可增加藥物不良反應(yīng)、藥物間相互作用發(fā)生,以及用藥依從性不佳、藥物使用不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)[12]。

1.2 老年病人多重用藥的流行病學(xué) WHO最新的報(bào)告稱:多重用藥是全球所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)中一個(gè)日益嚴(yán)重的重大公共衛(wèi)生問題[13]。2021年,國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示,老年病人多重用藥率為50.14%[14]。在美國,老年人的多重用藥率為36.8%[15]。多重用藥與健康不良風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)[16],如藥物不良事件(ADEs)、發(fā)病率、住院率和死亡率。此外,生理變化(年齡)對藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響[17],可能會降低某些藥物的收益/風(fēng)險(xiǎn)比。

2 人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的發(fā)展

2019年4月,我國醫(yī)療人工智能領(lǐng)域首份正式出版的系統(tǒng)研究報(bào)告——《中國醫(yī)療人工智能發(fā)展報(bào)告》(2019)藍(lán)皮書正式面向大眾發(fā)布,該報(bào)告促進(jìn)了人工智能和醫(yī)療健康信息化建設(shè)的充分發(fā)展,積極推動(dòng)了健康中國建設(shè)的戰(zhàn)略部署[18]。目前在人工智能技術(shù)的幫助下,傳統(tǒng)的醫(yī)療環(huán)境發(fā)生了很大的變化。通過人工智能結(jié)合影像技術(shù)、病理技術(shù)和生化技術(shù)等醫(yī)療手段,病人的診斷準(zhǔn)確性得到有效的提升。人工智能對于手術(shù)病人的術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中操作以及術(shù)后恢復(fù)等方面也有較明顯的幫助與提升。此外,人工智能科技在藥品生產(chǎn)、醫(yī)療管理、醫(yī)療教育等方面也發(fā)揮了重要作用[19]。通過人工智能技術(shù),醫(yī)療服務(wù)效率有所提高,醫(yī)療成本下降,醫(yī)療領(lǐng)域人工智能蓬勃發(fā)展[20]。

截至今日,人工智能在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用涉及智能語音電子病歷、智能導(dǎo)醫(yī)問診、智能病理與智能影像、醫(yī)療質(zhì)量監(jiān)控、遠(yuǎn)程醫(yī)療、智能藥物研發(fā)、居家健康管理/慢病管理、疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控、傳染病防控、藥物選擇等等[21-22]。

3 人工智能技術(shù)在多重用藥中的應(yīng)用

各種人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)已被用于減少2種或2種以上藥物的重復(fù)使用、藥物濃度或暴露預(yù)測、劑量優(yōu)化、提高病人依從性、藥效學(xué)、定量系統(tǒng)藥理學(xué)、藥物相互作用和藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與預(yù)測以及聯(lián)合用藥方案的制訂等方面[23]。

3.1 人工智能技術(shù)在提高病人依從性方面的應(yīng)用 老年人的用藥依從性不斷下降,這可能是隨著年齡增長,病人在記憶力、聽力、視力等各方面存在生理功能的下降和退化[24],從而出現(xiàn)忘服、漏服等影響用藥依從性的行為。由此,一些人工智能技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生,使這些問題給醫(yī)療系統(tǒng)帶來的負(fù)擔(dān)得以緩解。智能藥物管理系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了家屬及醫(yī)護(hù)人員共同監(jiān)測病人服藥的過程,彌補(bǔ)了部分產(chǎn)品監(jiān)護(hù)碎片化的不足,提高了老年病人的用藥依從性[25]。用藥信息采集及多藥物聯(lián)合分析系統(tǒng)、用藥提醒與信息采集原型應(yīng)用程序在實(shí)現(xiàn)用藥提醒功能的同時(shí)提出了一種安全時(shí)間段規(guī)劃策略,在原型系統(tǒng)中進(jìn)一步設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了對聯(lián)合用藥信息的采集,從病人的角度提供了用藥的監(jiān)督,從醫(yī)生與研究工作角度為聯(lián)合用藥分析提供了數(shù)據(jù)支持[26]。物聯(lián)網(wǎng)健康管理模式不僅能自動(dòng)發(fā)現(xiàn)并解決病患用藥過程中存在的問題,還可以與醫(yī)生線上交流,使病人用藥及時(shí)、精準(zhǔn),藥物依從性大大增強(qiáng)。楊英等[27]研究發(fā)現(xiàn),物聯(lián)網(wǎng)健康管理模式使老年病人多重用藥發(fā)生的情況明顯減少。

3.2 人工智能技術(shù)在藥物相互作用和藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與預(yù)測方面的應(yīng)用 人工智能技術(shù)通過實(shí)施特定的計(jì)算機(jī)化決策支持系統(tǒng)和移動(dòng)應(yīng)用程序,可以提供關(guān)于病人信息的在線訪問、處方不當(dāng)藥物的警報(bào)、評估伴隨疾病的影響、審查潛在的藥物-藥物相互作用等[28]。一種基于多視圖的藥物相互作用預(yù)測模型,從單個(gè)藥物和藥物對中學(xué)習(xí)藥物的子結(jié)構(gòu),顯著提高了藥物相互作用預(yù)測的準(zhǔn)確性,特別是在預(yù)測未見過的藥物時(shí)表現(xiàn)出色[29]。深度圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自編碼器可以用于藥物相互作用的預(yù)測。類似地,CASTER是一種端到端模型,通過使用從藥物SMILES字符串提取的子結(jié)構(gòu)信息來預(yù)測藥物的相互作用。目前,常用的方法還有運(yùn)用自上而下研究方法的反饋系統(tǒng)控制技術(shù)法,其特點(diǎn)是靈活的藥物選擇及支持個(gè)性化定制,為個(gè)體篩選出最合適的藥物組合[30]。

人工智能技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)不良反應(yīng)監(jiān)測與預(yù)測,從而指導(dǎo)臨床提前干預(yù),以減少或避免不良反應(yīng)發(fā)生。樹狀掃描統(tǒng)計(jì)量是藥品上市后安全性主動(dòng)監(jiān)測的一種新方法,能夠同時(shí)分析大量的藥物-事件對,在調(diào)整多重檢驗(yàn)問題后找出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的藥物不良反應(yīng)信號作為下一步進(jìn)行驗(yàn)證的候選藥物-事件對,從而為藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測和預(yù)警提供信號依據(jù)[31]。另外,值得注意的是,以客觀指標(biāo)篩查為主的全面觸發(fā)工具已逐漸替代傳統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法,成為臨床實(shí)踐中更加可靠的藥物不良反應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測方法[32]。例如,Hammann等[33]將基于構(gòu)效關(guān)系和決策樹算法的機(jī)器學(xué)習(xí)模型用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟和其他過敏反應(yīng)4種類型藥物不良反應(yīng)預(yù)測。Hatmal等[34]基于新冠疫苗類型、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù),利用XGBoost算法建立了一種可以準(zhǔn)確預(yù)測新冠疫苗不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。這些人工智能技術(shù)的革新與嘗試為藥物不良反應(yīng)的預(yù)測和監(jiān)測提供了有效的經(jīng)驗(yàn)與模板,并逐漸衍射到更多的多重用藥相關(guān)領(lǐng)域。

3.3 其他 目前,有一些在線網(wǎng)站創(chuàng)建了一定的算法,支持和促進(jìn)老年病人在臨床治療中合理使用藥物。例如,deprescribing.org是一個(gè)在線應(yīng)用程序,為加拿大有限數(shù)量的醫(yī)學(xué)類別提供處方算法,但它只能在合同醫(yī)院系統(tǒng)內(nèi)訪問。MedStopper是另一個(gè)在線應(yīng)用程序,其信息系統(tǒng)包括比爾斯(Beers)標(biāo)準(zhǔn)和老年人潛在不適當(dāng)處方篩選工具標(biāo)準(zhǔn)。該應(yīng)用程序提供了藥物制劑的建議、處方解除時(shí)可能出現(xiàn)的癥狀,以及比爾斯標(biāo)準(zhǔn)和老年人潛在不適當(dāng)處方篩選工具標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)藥物的劑量建議。雖然此應(yīng)用程序是合理用藥的重要工具,但該程序忽略了病人現(xiàn)有的疾病,不是以病人為中心的方法。

4 現(xiàn)狀與展望

近年來,人工智能技術(shù)的應(yīng)用在臨床診斷、改善老年病人用藥依從性、老年多重用藥導(dǎo)致的藥物相互作用、藥物不良反應(yīng)的預(yù)警方面做出了突出的貢獻(xiàn),極大地減少了多重用藥導(dǎo)致的病程延長、藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生。人工智能技術(shù)在多重用藥上的應(yīng)用是一種經(jīng)驗(yàn)性的“建模與模擬”方法,可綜合考慮疾病進(jìn)程、藥物和病人特征,準(zhǔn)確地預(yù)測藥物療效,重塑傳統(tǒng)疾病診斷、個(gè)體化治療、精確醫(yī)療服務(wù)和醫(yī)學(xué)研究模式[35]。但是,何種算法的預(yù)測性能最佳,目前尚無定論[36]。此外,現(xiàn)有報(bào)道的算法仍缺乏嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證,難以廣泛應(yīng)用。因此,更多的技術(shù)設(shè)計(jì)與實(shí)踐應(yīng)當(dāng)被加速進(jìn)行,從而為老年人多重用藥的精確管理提供更多的便利,促進(jìn)老年人的健康老齡化。

總之,人工智能技術(shù)通過構(gòu)建模型、實(shí)施特定的計(jì)算機(jī)化決策支持系統(tǒng)和移動(dòng)應(yīng)用程序等方式,大大減少了老年多重用藥帶來的不良事件,使臨床用藥精細(xì)化、精準(zhǔn)化,對病人大有裨益。但現(xiàn)有的技術(shù)仍需不斷驗(yàn)證和改進(jìn),以及需要?jiǎng)?chuàng)造更多的新技術(shù),才能更合理地監(jiān)測與管理老年多重用藥病人。