羅宗鍵，盧 焱，李 鸞，吳海龍，田清予，齊 猛，冷向陽*

（1. 長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，長春 130021；2.長春中醫(yī)藥大學，長春 130117；3.長春醫(yī)學高等?？茖W校，長春 130033）

腎藏精，主骨生髓，主生長發(fā)育?！澳I藏五臟六腑之精氣，其充在骨。無疑腎當主骨，因為腎貫脊骨而生髓，骨髓充盈于骨空之內(nèi)，反過來營養(yǎng)骨體，以促其發(fā)育壯實?！端貑枴つ嬲{(diào)論》說：“腎不生，則髓不能滿?！闭f明腎與骨髓的關(guān)系甚為密切，故有些患腰脊傴僂不能舉動和兩足痿軟不能支撐身體的骨痿病，古人認為是“腎氣熱，則腰背不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”?，F(xiàn)代醫(yī)學研究中腎對骨礦物質(zhì)代謝的相關(guān)作用機制也表明腎與骨的緊密聯(lián)系，主要體現(xiàn)在腎-骨關(guān)聯(lián)，遠遠不足以支撐腎功能對骨代謝調(diào)控起主導作用?，F(xiàn)從生理病理及更廣義的內(nèi)分泌角度，基于“腎主骨”理論闡述腎功能對骨代謝調(diào)控的主導作用。

1 腎與礦物質(zhì)平衡

1.1 FGF23-PTH-維生素D 內(nèi)分泌軸

甲狀旁腺激素（PTH）、成纖維細胞生長因子23（FGF23）、1，25 二羥基維生素D（1，25-（OH）2D）三種激素和甲狀旁腺、骨、小腸、腎四大器官均參與了礦物質(zhì)代謝平衡的調(diào)節(jié)[1，15]。血清鈣、PTH、FGF23、1，25（OH）2D3之間的相互影響，使得血中鈣離子水平在飲食中鈣攝入差異極大的情況下仍保持在一個非常狹窄的范圍內(nèi)[2]。腎在確保鈣平衡的過程中扮演著重要的角色，腎鈣處理方面，則通過甲狀旁腺激素的主要作用來調(diào)節(jié)腎功能。

1.2 FGF23 與“腎主骨”

FGF23 在骨組織中表達最高，定量PCR 結(jié)果顯示，長骨中FGF23 表達最高[3]。FGF23 通過與FGF受體和其共受體（Klotho 蛋白）組成的信號復合體結(jié)合而發(fā)揮生物學效應(yīng)[4]。在腎中，F(xiàn)GF23 作為尿磷酸鹽和維生素D 的調(diào)節(jié)激素，可下調(diào)CYP27b1 和上調(diào)CYP24 兩種基因的表達及減少1，25-（OH）2D產(chǎn)生[5]。從生理學方面看，F(xiàn)GF23 參與了骨-腎軸來預(yù)防維生素D 毒性，在那里1，25-（OH）2D 刺激了FGF23 的產(chǎn)生，反過來，它將腎作為靶器官抑制1，25-（OH）2D 合成并加速其降解[6]。另一個公認的FGF23 作用，認為其可能隨著腎對磷酸鹽的處理而參與協(xié)調(diào)骨的形成和礦化[7]。

在FGF23 作用的器官中，腎是最重要的生理性靶器官[8]，F(xiàn)GF23 通過下調(diào)近端腎小管鈉磷共轉(zhuǎn)運體（NPT2a/c）而減少磷的重吸收、致高磷酸鹽尿的產(chǎn)生[9]。FGF23 可抑制腎臟1-α 羥化酶而減少活性維生素D的合成，減少磷在腸道的吸收[10]。除此之外，F(xiàn)GF23 還可促進24 羥化酶的表達來促進活性維生素D 的失活并抑制PTH 的分泌[11]。循環(huán)中FGF23 水平與慢性腎臟病進展及慢性腎臟病死亡率存在正相關(guān)關(guān)系[12]。最近的研究[13]表明，血清FGF23 升高是腎疾病進展的預(yù)測因子而不是非糖尿病性CKD 的預(yù)測因子。FGF23 水平在微小的腎損害時即可表達，并且在CKD 的進程中逐漸升高。FGF23 能將CKDMBD 中的骨-腎、骨-甲狀旁腺在多器官系統(tǒng)中直接聯(lián)系起來[14]。

1.3 PTH 與“腎主骨”

PTH 是公認的血鈣調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激素，通過刺激腎小管遠端對鈣離子的重吸收來實現(xiàn)對血清鈣離子水平嚴密的時時調(diào)節(jié)，骨中鈣的丟失是由于破骨細胞性骨吸收作用增加[15]。腎是血循環(huán)中1，25-（OH）2D的主要來源，在PTH 刺激下產(chǎn)生，而磷和FGF23 會抑制其合成。PTH 結(jié)合到受體后最重要的調(diào)節(jié)通路是受體介導的鈣敏感受體（CaSR）信號激活，最終激活蛋白激酶A[16]。這一信號通路在腎臟是非常重要的。通過腎臟生成活性維生素D 即1，25（OH）2D3，進而間接增強腸道鈣的吸收[16]。細胞外鈣和CaSR除了存在于甲狀旁腺中以外，還表達在腎臟、骨骼、軟骨等[17]。此外，在腎臟中，CaSR 的一個重要功能是協(xié)助調(diào)節(jié)尿鈣排泄，該作用并不依賴PTH[18]。

1.4 維生素D 與“腎主骨”

在1，25（OH）2D 介導的礦物質(zhì)體內(nèi)平衡中，腎是參與這一過程必不可少的靶組織。25（OH）D在Cyp27b1 刺激下在近端腎小管處轉(zhuǎn)換成1，25-（OH）2D，1，25（OH）2D 刺激腸道對鈣磷的吸收。1，25（OH）2D3可增加PTH 在遠端腎小管上的鈣轉(zhuǎn)運[19]。隨著維生素D 水平的下降，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進加重并刺激1，25（OH）2D 在腎內(nèi)的產(chǎn)生，但隨著增齡，生理性腎功能減退，腎臟1，25（OH）2D的生成下降[20]。此外，腎功能下降還導致老年人腸道對維生素D 吸收減少[21]。因此，老年人更容易出現(xiàn)維生素D 缺乏和礦物質(zhì)代謝紊亂，這可能導致骨質(zhì)疏松和骨折等一系列健康問題。

2 腎功能異常與骨代謝紊亂

腎傷后也能引起一系列骨的疾病狀態(tài)，如《素問·痰論》所說“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”?！端貑枴た饶嬲摗罚骸澳I者水也，而生于骨，腎不生則髓不能滿”?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗罚骸耙蚨鴱娏?，腎氣乃傷，高骨乃壞?！薄鹅`樞·五窿津液別論》：“虛，故腰背痛而脛酸”?！端貑枴っ}要精微論》：“腰者腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”。近年研究表明，慢性腎?。–KD）存在礦物質(zhì)代謝障礙和腎性骨營養(yǎng)不良（ROD）[22]。因CKD 引起的骨骼重塑疾病直接對異位礦化產(chǎn)生重要影響，而這些礦物質(zhì)代謝失衡伴隨著CKD[23]。CKD 或腎損害影響骨合成代謝，抑制成骨細胞功能和骨形成速率[24]。

2.1 慢性腎病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）

腎小球濾過率及其他腎功能的損害會引起慢性腎疾病中復雜的礦物質(zhì)失衡，即礦物質(zhì)和骨代謝疾病[22]。CKD-MBD 中骨畸形出現(xiàn)在腎小球濾過率相對輕微的減少后（肌酐清除率在40 ～70 mL·min-1，CKD2 期）[24]。CKD 中FGF23 的早期升高是已有骨細胞動員的腎損害中的一項重要指標。在終末期腎病（ESKD），骨的組織病理變化幾乎出現(xiàn)在所有患者身上[25]。這更進一步說明了腎損害對骨骼的影響。腎損害會產(chǎn)生影響骨細胞的循環(huán)產(chǎn)物。對FGF23 刺激的結(jié)果作為一種背景解除了骨轉(zhuǎn)換抑制。此外，在早期CKD 的Wnt 信號通路上，增加的Dickkopf1和硬骨素等強大的抑制因子，可以作為腎損害引起骨抑制的生物標志物證據(jù)[26]。

2.2 腎性營養(yǎng)不良（ROD）

CKD 中骨質(zhì)疏松癥的患病率超過普通人群，在終未期腎病需要血液透析前即出現(xiàn)[27]。美國第3 次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，23%CKD3-4 期的成年女性患者合并有骨密度降低[28]，與腎功能正常的人群相比，CKD 人群中低骨密度者的比例明顯增高。一項美國透析患者的研究[29]顯示在髖部骨折患者死亡率比未患髖部骨折者增加2 倍。ROD 有礦物質(zhì)代謝紊亂和骨代謝異常。CKD3-5 期病人腎臟調(diào)節(jié)礦鹽的能力下降，普遍存在骨代謝異常，表現(xiàn)骨結(jié)構(gòu)、骨生長、骨的塑造和重建，以及骨礦化和骨強度等異常，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥[30]。隨著腎功能進行性惡化，骨松質(zhì)體積伴隨骨皮質(zhì)的丟失增大，但透析患者依據(jù)骨平衡不同可有骨體積增加或減少[31]。

3 中醫(yī)“天癸”與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對于骨代謝的調(diào)控作用

《素問·上古天真論篇》云：“三八腎氣平均，筋骨勁強；四八筋骨隆盛，肌肉滿壯；五八腎氣衰，發(fā)墮齒槁”“腎者主水，五臟六腑之精而藏之，五臟皆衰，筋骨懈墮”“腰者，腎之府也，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”?！夺t(yī)宗必讀》認為腰痛之證“有寒、有濕、有風熱、有挫閃、有瘀血、有滯氣、有瘀積，皆標也，腎虛其本也?！薄毒霸廊珪氛f：“腰痛之虛證，十之八九?！闭f明腎與骨、髓等的生理病理聯(lián)系，揭示腎氣充足才能維持筋骨強勁，而腎虛是產(chǎn)生骨、髓病理改變的基礎(chǔ)。從更廣義的角度，中醫(yī)腎虛表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌等代謝性器官腺體組織的的功能衰退，即神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)（NIN）[32]或下丘腦-垂體-性腺軸[33]調(diào)節(jié)系統(tǒng)的作用與中醫(yī)主生殖的“天癸”相似，其骨礦含量隨著年齡的變化規(guī)律與天癸盛衰的變化規(guī)律驚人的相似。卵巢切除引起腎虛，NIN 在維持正常骨代謝中起著至關(guān)重要的作用[32]。缺乏雌激素會導致NIN 紊亂，從而導致骨質(zhì)疏松癥。從現(xiàn)代醫(yī)學的角度來看，腎虛可能與神經(jīng)內(nèi)分泌等代謝性器官腺體組織的功能衰退有關(guān)，而卵巢切除等因素也可能導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。因此，維護腎氣充足，預(yù)防腎虛，是保持筋骨強勁、預(yù)防骨質(zhì)疏松的重要途徑之一。

3.1 神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)（NIN）

研究[32]表明NIN-破骨細胞調(diào)節(jié)通路OPGRANKL-RANK 是“腎主骨”的機制之一，也是破骨細胞調(diào)控的重要途徑。RANKL 與破骨細胞前體細胞和破骨細胞表面的RANK 結(jié)合，并將信號傳遞到細胞中，從而促進破骨細胞的分化、成熟和活化。成骨細胞和骨髓基質(zhì)細胞表達OPG，RANK 與RANKL 的結(jié)合競爭，抑制破骨細胞分化和成熟[32]。這一發(fā)現(xiàn)揭示了“腎主骨”的理論基礎(chǔ)，并為骨質(zhì)疏松等疾病的治療提供了新的思路。

3.2 下丘腦-垂體-性腺軸

長期研究[34]證明，中醫(yī)腎臟與內(nèi)分泌系統(tǒng)密切相關(guān)，目前公認的主要是下丘腦-垂體-性腺軸的功能，越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究證實垂體激素本身的高分泌或缺乏狀態(tài)以及靶腺激素水平的異常與骨骼健康密切相關(guān)，可導致繼發(fā)性的骨質(zhì)疏松癥、增加骨折風險，影響病人的生存質(zhì)量。因此，維護內(nèi)分泌系統(tǒng)的平衡對于骨骼健康至關(guān)重要。中醫(yī)理論中的“腎主骨”思想提示在治療骨骼疾病時，不應(yīng)忽視對內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

3.3 性激素

3.3.1 雌激素 雌激素對骨骼的影響是多方面的，鈣調(diào)節(jié)激素機制、雌激素受體機制、細胞因子機制、細胞凋亡機制互相制約，在復雜網(wǎng)絡(luò)的綜合調(diào)節(jié)作用下完成激素對骨代謝的調(diào)控[35]。雌激素可作用于成骨細胞，促進其分化和增殖，抑制其凋亡，促進膠原合成，刺激骨形成[36]。同時可以抑制破骨細胞分化，促進其凋亡，從而減少骨吸收[37]。此外，在青春期后期，較高濃度的雌激素可以刺激骨骺生長板的軟骨細胞，促進骨骺的關(guān)閉[38]。

絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要原因是雌激素缺乏[39]。絕經(jīng)后骨吸收增加了90%，而骨形成只增加了45%，這樣的不平衡導致了絕經(jīng)后數(shù)年內(nèi)骨量流失加速，給予雌激素替代治療后可以防止骨量流失、提高骨密度。雌激素通過多種機制對骨骼產(chǎn)生保護作用，其缺乏會導致骨量流失和骨折風險增加。適當?shù)拇萍に靥娲委熀推渌幬镏委煟约吧罘绞降恼{(diào)整，有助于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松，維護骨骼健康。

3.3.2 雄激素 雄激素對男性和女性的骨骼生長發(fā)育、達到峰值骨量和骨量維持起調(diào)節(jié)作用[40]。雄激素對女性峰值骨量也有影響，雄激素高的女性與高骨密度相關(guān)[41]。雄激素缺乏或功能減退可能導致骨質(zhì)疏松和骨折風險增加。因此，在維護骨骼健康時，不應(yīng)忽視雄激素的作用。對于雄激素缺乏的人群，適當?shù)闹委熀透深A(yù)有助于預(yù)防骨骼疾病的發(fā)生。

4 總結(jié)與展望

盡管目前對“腎主骨”學說有了一定的認識，但關(guān)于相關(guān)作用機制仍然復雜且懸而未決。既往研究均指出了腎與骨之間的確實存在一定的聯(lián)系，但關(guān)聯(lián)的強度尚需相關(guān)定性、定量手段進一步驗證。腎功能與骨代謝間的復雜關(guān)聯(lián)，包括激素對骨礦代謝的調(diào)節(jié)作用需要更多更詳細的細胞分子機制的驗證，以完善充實“腎功能對骨代謝調(diào)控起主導作用”的科學假說。此外，關(guān)于腎功能及性激素對骨的作用，仍然有許多問題：在不同的年齡階段，不同疾病影響下的人群中，腎功能指標與骨轉(zhuǎn)換指標間、骨代謝相關(guān)激素間什么比例或量化關(guān)系對骨的生長、OP 的預(yù)防最有利？男性體內(nèi)的雌激素和女性體內(nèi)的雄激素對骨有什么調(diào)節(jié)作用？作用程度如何？尚需更系統(tǒng)、更深入的臨床、實驗相關(guān)數(shù)據(jù)豐富“腎主骨”理論的深層次內(nèi)涵。