黃飛躍，李 陽(yáng)，吳富菊

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，長(zhǎng)春 130041）

丹參（Salvia miltiorrhiza Bge），又名赤參，其根莖可以入藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是一種具有多種療效的中國(guó)古草藥。而丹參素作為其中一種發(fā)揮藥理作用的主要活性成分，由于其水溶性較穩(wěn)定，進(jìn)入體內(nèi)后能夠更容易被人體吸收，因此在各種疾病的治療中均被廣泛研究[1]。尤其是在心血管系統(tǒng)疾病方面，已有許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)，丹參素可以通過(guò)抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抑制自噬、改善微循環(huán)等途徑改善心血管系統(tǒng)疾病[2-4]。由于妊娠期高血壓疾?。≒regnancy induced hypertension，PIH）與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制具有相似性，但否能夠在妊娠期高血壓疾病中發(fā)揮同樣的作用，陸續(xù)引起了相關(guān)學(xué)者的關(guān)注。丹參常以湯劑入藥，在婦產(chǎn)科疾病中生血止血、安胎墮胎、調(diào)經(jīng)撫脈本就廣有應(yīng)用[5]，近年來(lái)更是發(fā)現(xiàn)丹參素在預(yù)防和治療妊娠期高血壓疾病的臨床研究中均得到了較好的療效[5]，但仍缺乏更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)深入探究其本質(zhì)。本文就丹參素在PIH 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能的作用機(jī)制作一綜述，以期為丹參素在PIH 的研究中提供新的思路。

1 作用機(jī)制

1.1 抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激是氧化物和抗氧化物質(zhì)生成不平衡，而導(dǎo)致的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等細(xì)胞成分的破壞，在PIH 的發(fā)病機(jī)制中，氧化應(yīng)激占據(jù)了重要地位[6]。在正常妊娠中即存在氧化應(yīng)激現(xiàn)象，胎盤處在低氧狀態(tài)，產(chǎn)生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），同時(shí)產(chǎn)生抗氧化物質(zhì)。當(dāng)ROS 等過(guò)氧化物不及時(shí)清除，會(huì)損傷細(xì)胞磷脂層，引起膜脂過(guò)氧化，產(chǎn)物MDA 的積累會(huì)導(dǎo)致膜功能障礙和膜結(jié)合酶失效等后果，從而損傷滋養(yǎng)層細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)[7]，SOD 和MDA 的產(chǎn)生反映了清除ROS 和防止脂質(zhì)過(guò)氧化的能力[8]。丹參素及其衍生物能夠劑量依賴性地調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，降低ROS 含量，下調(diào)NOX2、NOX4 的表達(dá)，下調(diào)MDA 濃度，升高抗氧化蛋白HO-1、SOD、CAT、GPX 的表達(dá)[7-9]。CAT 和SOD催化ROS 失活，是細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激的第一道防線。GSH 釋放的GPX 可以將過(guò)氧化的H2O2 還原為O-和H2O-，均是抗氧化應(yīng)激的重要步驟[7]。SUN等[10]的研究表明丹參素能夠通Sirt1/FoxO1/Rab7 途徑，下調(diào)ROS 水平，使SOD、GSH-PX 水平升高。FoxO1 作為大轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，具有抗氧化應(yīng)激和DNA 損傷修復(fù)的作用，主要受Sirt1 調(diào)控；Rab7 主要參與溶酶體的形成和運(yùn)輸，在體內(nèi)具有清除異物的功能。丹參素能夠上調(diào)Sirt1，下調(diào)FoxO1和Rab7，從而下調(diào)ROS，起到抗氧化應(yīng)激，防止細(xì)胞損傷的作用。

Nrf2/HO-1 和P13K/Akt 通路是被充分證實(shí)的參與抗氧化應(yīng)激的通路，丹參素可能通過(guò)這兩條途徑下調(diào)對(duì)ROS 的表達(dá)[11]。在此前提之下，也有學(xué)者做出了更深入的研究。Keap1-Nrf2 是重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路，Nrf2 是keap1 的結(jié)合蛋白，NQO1 是下游蛋白。丹參素可以劑量依賴性使Keap1 表達(dá)量下調(diào)，Nrf2、HO-1、NQO1 表達(dá)分別上調(diào)，HO-1、NQO1 作為Nrf2 的下游因子，是對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)外氧化應(yīng)激的重要細(xì)胞內(nèi)氧化劑。丹參素通過(guò)keap1-Nrf2/NQO1 通路發(fā)揮抗氧化應(yīng)激保護(hù)心肌細(xì)胞的重要作用[7]。ZHANG 等[12]的研究也表明丹參素衍生物能夠劑量依賴性地提高PGC-1α、Nrf2、Tfam 和HO-1 的表達(dá)，促進(jìn)Nrf2 在細(xì)胞核內(nèi)的積累，從而降低細(xì)胞中自由基·OH、·O2-、ONOO-的水平，證明了丹參素衍生物抗氧化應(yīng)激的機(jī)制可能是通過(guò)PGC-1α/Nrf2/HO-1 途徑實(shí)現(xiàn)的。HU 等[13]的研究結(jié)果表示丹參素能夠通過(guò)Akt/Nrf2/HO-1 途徑來(lái)達(dá)到抗氧化應(yīng)激的作用。丹參素能夠抑制ROS、MDA的表達(dá)水平，增加HO-1 的表達(dá)、Akt 的磷酸化和核因子紅細(xì)胞2 相關(guān)因子2 （Nrf2）的易位，并且Akt抑制劑能夠部分抑制Nrf2 和HO-1 的表達(dá)，間接證明了，丹參素可以通過(guò)Akt/Nrf2/HO-1 途徑來(lái)達(dá)到抗氧化應(yīng)激的作用。

1.2 抗炎作用

在正常妊娠生理中，常伴隨輕度的全身性炎癥反應(yīng)[6]。而當(dāng)HIP 婦女妊娠時(shí)，胎盤缺氧導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲受損，從而影響胎盤絨毛血管生成，氧化應(yīng)激擴(kuò)大胎盤細(xì)胞的壞死和凋亡，受損的胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞從而釋放一些炎癥因子，引起全身炎癥反應(yīng)，因此往往氧化應(yīng)激、凋亡、炎癥與疾病的進(jìn)展有著密不可分的關(guān)系[14]。ROS 的大量積累可以進(jìn)一步激活NF-kB 通路，釋放TNF-α、IL-6 等促炎因子，引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)[7]，而丹參素可降低血清及細(xì)胞中TNF-α、IL-6 等促炎因子的釋放[15]，可能是通過(guò)ROS 途徑，或者是通過(guò)NF-KB 途徑。IKKβ 介導(dǎo)的典型核因子-κB （NF-κB）信號(hào)通路的激活在調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，ZENG 等[16]的實(shí)驗(yàn)證明，丹參素表現(xiàn)出對(duì)IKKβ 的高親和力，能夠靶向IKKβ，抑制NF-kB 炎癥通路，從而降低LDH 含量及TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，從而達(dá)到抗炎的作用。另有研究證明丹參素通過(guò)抑制CXCR1-NFkB-COX2/ICAM-1/VCAM-1 途徑來(lái)達(dá)到抗炎的作用[17]。ICAM-1 和VCAM-1 不僅在血管生成中發(fā)揮重要作用，并且與白細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)，COX-2 是受NF-kB 調(diào)控的一種炎癥因子，它促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放。丹參素在分子對(duì)接中表現(xiàn)出了對(duì)CXCR1的高親和性，并通過(guò)一系列的聯(lián)級(jí)反應(yīng)，能顯著降低細(xì)胞中IL-1β、IL-6、TNF-α 的表達(dá)[17]。

除了經(jīng)典的炎癥通路之外，還有學(xué)者嘗試證明，丹參素是否可以通過(guò)其他途徑來(lái)發(fā)揮其抗炎的作用。WANG 等[18]的實(shí)驗(yàn)研究中，丹參素衍生物可能通過(guò)PAF/PAFR 途徑達(dá)到抗炎、抗凋亡、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。血小板活化因子（PAF）是一種有效的炎癥介質(zhì)，通過(guò)單個(gè)PAFR 發(fā)揮作用，在該實(shí)驗(yàn)中，丹參素衍生物能夠降低PAF/PAFR 比值，從而下調(diào)IL-1β、TNF-α 水平，達(dá)到抗炎的目的。YE 等[19]的實(shí)驗(yàn)中，丹參素能劑量依賴降低巨噬細(xì)胞中IL-6、IL-12 在mRNA 和蛋白上的表達(dá)，能抑制Pam 誘導(dǎo)的p65 磷酸化，但對(duì)MAPK 相關(guān)通路（p38、JNK、ERK1/2）無(wú)影響。Pam 是一種TLR2 受體激活劑，TLR2 激活后，可導(dǎo)致接頭蛋白MyD88 的募集，激活腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6），并激活NF-kB 和MAPK 兩條途徑。該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明丹參素能夠通過(guò)抑制NF-kB 途徑，減輕TLR2 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。李長(zhǎng)健等[4]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接預(yù)測(cè)出PTGS2、ACHE 可能是丹參素直接的作用核心靶點(diǎn)，而PTGS2 作為重要的炎性介質(zhì)，ACHE作為炎癥初級(jí)階段的標(biāo)志物，它們的表達(dá)均與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。但其的研究?jī)H僅是通過(guò)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的分析，理論和實(shí)踐是否相一致還有待后續(xù)實(shí)驗(yàn)的證明。

1.3 抗凋亡作用

細(xì)胞凋亡，即程序化細(xì)胞死亡，是多細(xì)胞有機(jī)體為調(diào)控機(jī)體發(fā)育、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程，細(xì)胞凋亡過(guò)快或不足都會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。在HIP 中，各種原因?qū)е碌淖甜B(yǎng)層細(xì)胞凋亡的失衡也是導(dǎo)致其發(fā)病的主要機(jī)制之一。由于缺氧、氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)等各種途徑都可引起細(xì)胞凋亡，在心血管系統(tǒng)疾病中多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，丹參素及其衍生物能夠通過(guò)各種通路抑制細(xì)胞凋亡蛋白bax、Caspase3、PARP 表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2 表達(dá)，從而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)細(xì)胞的作用[7，9，20]。Caspase3 屬于caspase 家族，是凋亡反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)因子，負(fù)責(zé)caspase 家族導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的最后一步；線粒體膜是Bax 和Bcl-2 的主要作用靶點(diǎn)，Bax 阻止膜通透性改變，Bcl-2 促進(jìn)線粒體膜通透性和細(xì)胞色素釋放。它們?cè)诰S持線粒體膜通透性方面相互拮抗，這是導(dǎo)致下游caspase 活化和水解的兩個(gè)關(guān)鍵因素，引發(fā)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)[7]。因此，這三個(gè)因子常被用作檢測(cè)細(xì)胞凋亡的標(biāo)志物。

在凋亡的諸多通路中，mTOR 和P53 通路是比較經(jīng)典的凋亡相關(guān)通路。YANG 等[20]通過(guò)醛固酮誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷，發(fā)現(xiàn)丹參素可通過(guò)干擾P53 通路，濃度依賴性地起到下調(diào)Caspase-3、Bax 表達(dá)，上調(diào)Bcl-2 水平，從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。丹參素通過(guò)激活mTOR 信號(hào)通路抑制心肌自噬和細(xì)胞凋亡[21-22]。丹參素衍生物能通過(guò)mTOR/β-TrcP/ GSK3β（Ser9）/ Nrf2 途徑，抑制細(xì)胞凋亡蛋白bax、Caspase3、PARP 表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2 表達(dá)，從而達(dá)到抗心肌細(xì)胞凋亡的作用[9]。此外，丹參素可以通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)p38 以及JNK 信號(hào)通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[23]。

崔曉磊等[24]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參素能誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞MicroRNA-199-5p 的表達(dá)，從而抑制介導(dǎo)了線粒體裂變和凋亡功能的AKAP1 的激活，進(jìn)而抑制下游線粒體分裂信號(hào)蛋白p-Drp1 以及凋亡p-ERK1/2 信號(hào)表達(dá)，最終對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用。該實(shí)驗(yàn)證明丹參素能夠通過(guò)MicroRNA-199-5p/AKAP1/ p-Drp1/ p-ERK1/2 途徑來(lái)達(dá)到抗凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。MENG 等[25]通過(guò)對(duì)大鼠心肌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)p-JNK、NF-kB、TRPC6 蛋白對(duì)丹參素呈劑量依賴性表達(dá)下降，丹參素通過(guò)抑制JNK 的磷酸化，減少p-JNK 的產(chǎn)生，抑制NF-κB 向細(xì)胞核的易位，降低TRPC6 的蛋白表達(dá)，以及減少Ca2+內(nèi)流和減少細(xì)胞凋亡，證明丹參素通過(guò)p-JNK/NF-κB/TRPC6 通路減輕鈣超載，從而減輕大鼠心肌細(xì)胞的凋亡。Sirt1/FoxO1/Rab7 信號(hào)在防止細(xì)胞損傷和凋亡中起著非常重要的作用，丹參素能激活這條通路，減少ROS 的產(chǎn)生，增加Bcl-2 的表達(dá)，下調(diào)Bax 的表達(dá)，從而達(dá)到抗凋亡的作用[10]。

P13K/Akt 和Nrf2/HO-1 是典型的氧化應(yīng)激通路，但同樣能在抗細(xì)胞凋亡中起到至關(guān)重要的作用。XU 等[8]的實(shí)驗(yàn)中抑制該通路后其對(duì)細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用被減弱，側(cè)面證明了丹參素能夠通過(guò)上調(diào)P13K/Akt 通路的活性，降低凋亡相關(guān)因子Bax 和Caspase-3 的表達(dá)，上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2 的表達(dá)，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用。LI 等[11]發(fā)現(xiàn)丹參素能降低ISO 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，Bcl-2 顯著上調(diào)，TNF-α、Fas、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-3 活性顯著降低，對(duì)細(xì)胞有顯著的保護(hù)作用。丹參素也能通過(guò)Akt/Nrf2/HO-1信號(hào)通路調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白，發(fā)揮抗凋亡，協(xié)同保護(hù)心臟的作用[13]。

1.4 抗缺氧作用

在HIP 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，胎盤單位持續(xù)的低氧狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞向侵襲性表型分化失敗，導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈重塑失敗和胎盤淺著床[6]。在缺氧刺激時(shí)，低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factors 1α，HIF-1α）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）均能表達(dá)上升，并可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞分化和侵襲。TGF-β 已被廣泛報(bào)道在缺氧應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，丹參素能夠在早期缺氧時(shí)抑制TGF-β 的表達(dá)，起到對(duì)缺氧的預(yù)防作用[26]。同樣也有實(shí)驗(yàn)研究證明，丹參素能顯著降低缺氧誘導(dǎo)的原代成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞TGF-β 的表達(dá)和分泌，并能抑制TGF-β mRNA 的轉(zhuǎn)錄[27]。smad3 作為TGF-β 下游的關(guān)鍵分子，丹參素能降低缺氧誘導(dǎo)的TGF-β 的表達(dá)和smad3 的磷酸化，通過(guò)TGF-β/smad3 相關(guān)途徑，抑制缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈平滑肌增殖，從而抑制肺動(dòng)脈血管的重構(gòu)[27]。HIF-1α 的快速降解及依賴其轉(zhuǎn)錄活性的穩(wěn)定性調(diào)控是一個(gè)能夠?qū)θ毖醮碳ぷ龀鲅杆俜磻?yīng)的高效系統(tǒng)，也是丹參素作用的核心靶點(diǎn)之一[4]。

1.5 抑制血小板聚集、抗血栓形成作用

正常妊娠的孕婦處于生理性的高凝狀態(tài)，以降低母體分娩時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)。而HIP 患者可達(dá)到病理性得高凝狀態(tài)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血，而胎盤內(nèi)微血栓的形成也是其主要的發(fā)病機(jī)制之一[6]。SIRIT1 與血小板活化有關(guān)，DC-SIGN 是一種在血小板中表達(dá)的表面分子，是mtDNA 的下游信號(hào)，在血小板進(jìn)一步活化中作為重要受體發(fā)揮作用。丹參素可上調(diào)SIRT1 蛋白的表達(dá)，抑制ROS 的積聚，下調(diào)DC-SIGN 蛋白的表達(dá)，通過(guò)SIRT1/ROS/mtDNA/DC-SIGN 途徑抑制血小板線粒體DNA 的釋放，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能發(fā)揮抑制血小板活化，預(yù)防血栓形成的作用，并且不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。在一項(xiàng)成年男性的臨床用藥研究中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林和丹參-葛根合劑聯(lián)用能顯著增強(qiáng)阿司匹林的抗凝血功能[30]。血栓素B2（TXB2）是血栓素A2（TXA2）的失活產(chǎn)物，其前體TXA2 參與損傷時(shí)血小板的活化和聚集。與單獨(dú)給藥丹參-葛根合劑相比，阿司匹林能顯著抑制TXB2的形成。阿司匹林與丹參-葛根合劑合用時(shí)，阿司匹林對(duì)TXB2 形成的抑制作用顯著增強(qiáng)。目前，阿司匹林已被廣泛應(yīng)用于子癇前期的預(yù)防性治療，但是對(duì)于較重的患者其療效仍有待觀察，那么一種增加其療效且對(duì)母嬰沒有影響的藥物，更是值得學(xué)者們的關(guān)注。

1.6 舒張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮作用

內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂是導(dǎo)致HIP 患者出現(xiàn)高血壓和其他臨床癥狀的重要原因[6]。丹參素?zé)o論在體內(nèi)還是體外均能擴(kuò)張血管，降低血壓，改善心功能，改善血液流變學(xué)[31]。在一項(xiàng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究中[32]，丹參素鈉能夠改善血管緊張素II 誘導(dǎo)的擴(kuò)血管物質(zhì)NO 分泌的減少和縮血管物質(zhì)ET-1 分泌得增加，并且促進(jìn)eNOS 的磷酸化，抑制黏附分子VCAM-1、ICAM-1 以及核轉(zhuǎn)錄因子p-p65 的磷酸化，說(shuō)明丹參素鈉能改善內(nèi)皮舒張功能障礙，抑制單核-內(nèi)皮黏附活動(dòng)，并通過(guò)AMPK 途徑發(fā)揮血管內(nèi)皮的保護(hù)作用的。而在另一項(xiàng)大鼠離體和狗的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中卻得出了相反的結(jié)論[33]，丹參素衍生物對(duì)血管的舒張作用與內(nèi)皮無(wú)關(guān)，并不通過(guò)調(diào)節(jié)NO 來(lái)起到舒張血管的作用，主要?dú)w因于其抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)完全相反的結(jié)論，可能與不同的實(shí)驗(yàn)取材，以及模擬的不同生理?xiàng)l件有關(guān)聯(lián)。

1.7 促進(jìn)血管生成作用

血管是輸送胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及運(yùn)走代謝產(chǎn)物的重要管道，胎盤中新生血管的數(shù)量對(duì)胎兒的發(fā)育及妊娠的成功至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)HIP 患者處于抗血管生成狀態(tài)，表現(xiàn)為抑制血管生成，損傷內(nèi)皮的物質(zhì)sFlt-1 和sEng 升高，大量結(jié)合促血管生成物質(zhì)VEGF，從而導(dǎo)致血管生成處于抑制狀態(tài)[6]。VEGFA 作為丹參素可能的作用核心靶點(diǎn)，能夠調(diào)節(jié)血管的生成平衡[4]。CUI 等[34]在不同的細(xì)胞中研究了丹參素及其衍生物對(duì)血管生成的作用。在斑馬魚胚胎中，丹參素衍生物通過(guò)上調(diào)VEGFR1和VEGFR2 的表達(dá)觸發(fā)斑馬魚的血管生成，表現(xiàn)出顯著的血管恢復(fù)效果。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，丹參素衍生物均增加VEGF 的分泌，表現(xiàn)出良好的促血管生成作用。在大鼠心肌梗死后血管生成的研究中[35]，丹參素通過(guò)SDF-1α/CXCR4 途徑，讓內(nèi)皮祖細(xì)胞分化成新生血管，來(lái)抵消心梗的損傷。SDF-1α是CXC 趨化因子亞家族的成員，通過(guò)其特異性受體CXCR4 發(fā)揮多效生物學(xué)作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，SDF-1α 在干細(xì)胞/祖細(xì)胞歸巢、趨化性、著床和保留中起著關(guān)鍵作用。

2 在HIP 中的研究進(jìn)展

早在多年前，丹參就已經(jīng)應(yīng)用于妊娠相關(guān)疾病的治療。中藥丹參能破宿血、生新血、安生胎、落死胎、止崩中帶下，為調(diào)經(jīng)脈之神品，其提取物丹參素具有降低血壓、軟化血管、改善血液黏度等藥理作用。近年來(lái)，隨著其在心血管系統(tǒng)疾病中的研究越來(lái)越多，它在HIP 中的防治作用也引起了廣大學(xué)者的興趣，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，丹參對(duì)PIH 有較好的治療效果[5]。雖然HIP 與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制在氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡、缺氧、血栓形成、內(nèi)皮損傷等方面有其相似性，但因其特殊的病理生理過(guò)程，如胎兒胎盤單位的形成、滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育等方面，仍是個(gè)值得探索的未知領(lǐng)域[36]。劉莎莎等[5]在大鼠中的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹參素能抑制胎盤組織中sFlt-1 的表達(dá)，上調(diào)PLGF和eNOs 的表達(dá)，從而增加血清中NO 的合成，改善PIH 血管受損，從而控制血壓，降低尿蛋白，改善不良妊娠結(jié)局。但是其具體的分子機(jī)制及作用靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步的研究。雖然早在10 年前就已經(jīng)有學(xué)者通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)初步證實(shí)了丹參地黃湯能夠通過(guò)TNF-α/eNOS/NO 途徑，上調(diào)eNOS 蛋白表達(dá)及NO的合成量，起到改善局部血管功能的作用，從而恢復(fù)胎盤的灌流，改善子癇前期的病理狀態(tài)，但由于中藥湯劑所含成分復(fù)雜，其有效的物質(zhì)成分及作用機(jī)制仍不明確[37]。因丹參常以湯劑入藥，作為其水溶性成分的丹參素可能更利于人體的吸收，從而占據(jù)更重要的治療地位。丹參素能夠改善胎盤局部止血功能異常，減少胎盤纖維蛋白沉積和微血栓的形成，從而改善胎盤血流灌注，從而恢復(fù)胎盤功能，恢復(fù)對(duì)仔鼠的氧和營(yíng)養(yǎng)的供給。沈楊等[38]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)M重度子癇前期FGR 的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丹參素能顯著恢復(fù)胎盤的營(yíng)養(yǎng)供給，明顯降低死胎率，高劑量的丹參素能夠明顯改善仔鼠FGR 的癥狀，且對(duì)仔鼠腦部和神經(jīng)發(fā)育有明顯的保護(hù)作用。

3 總結(jié)及展望

大量研究證實(shí)，丹參素是一種藥理活性廣泛、療效顯著、毒副作用小的化學(xué)成分。其能通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡、抗缺氧、抗凝血、保護(hù)血管內(nèi)皮、促進(jìn)血管生成等多種途徑在HIP 的防治中發(fā)揮意想不到的療效，且對(duì)胎兒相對(duì)安全，起到恢復(fù)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的作用。目前，其在HIP 疾病中的研究并不多，且在HIP 中的作用機(jī)制及分子靶點(diǎn)也缺乏更深入的研究，是一個(gè)有待學(xué)者們大展身手的未知領(lǐng)域，以期能為攻克HIP 提供新的思路和途徑。