米良，王凱華，梁宗英，張樂，杜建青

1 河北承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胸外科，河北 承德 067000

2 河北承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管外科，河北 承德 067000

肺癌是中國常見的惡性腫瘤[1-2]。雖然近幾十年來腫瘤藥物發(fā)展迅速，但外科手術(shù)仍然是根治肺癌的首選方案[3]。肺癌手術(shù)屬于大手術(shù)，手術(shù)時間長，對患者心肺系統(tǒng)的影響較大，患者術(shù)后需要臥床休息[4]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肺癌患者術(shù)后常發(fā)生下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）[5-7]。臨床中，靜脈血栓性疾病主要包括下肢DVT、導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓（catheter-related thrombosis，CRT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[8]。CRT發(fā)生于深靜脈導(dǎo)管的周圍，一般不屬于下肢DVT的研究范疇[9]。下肢DVT不僅可導(dǎo)致下肢組織腫脹、疼痛，還可繼發(fā)PE，而PE屬于急危重癥，可導(dǎo)致患者呼吸困難、呼吸衰竭甚至死亡[10-11]。因此，臨床上對下肢DVT的預(yù)防比較重視。由于DVT的形成主要與靜脈血液回流減慢和淤滯、血液凝血傾向增加以及內(nèi)皮功能下降等因素有關(guān)[12]，因此，目前，預(yù)防下肢DVT的措施主要針對3種機(jī)制，但短時間內(nèi)改善內(nèi)皮功能較為困難，故以下2種機(jī)制更加常見：（1）通過機(jī)械性的方法促進(jìn)下肢深靜脈血液流動，包括穿彈力襪、間歇性氣壓治療、進(jìn)行踝泵運(yùn)動、使用足底靜脈泵、抬高下肢等[13]；（2）通過使用抗凝或抗血小板藥物降低靜脈血液的凝血傾向[14-15]。臨床中，一般需要根據(jù)患者的具體情況選擇合適的預(yù)防措施。肺癌患者術(shù)后由于存在胸壁的手術(shù)切口，存在一定的出血風(fēng)險，因此，臨床上，抗凝或抗血小板藥物的使用通常比較慎重甚至保守。低分子肝素是臨床常用的抗凝藥物，在心腦血管血栓性疾病的治療中應(yīng)用多年，對于改善急性期心腦血管疾病患者的預(yù)后具有重要價值[16]，但在肺癌患者術(shù)后預(yù)防下肢DVT方面的應(yīng)用證據(jù)相對不足。因此，本研究探討了低分子肝素對肺癌患者術(shù)后住院期間下肢DVT的影響，以期為臨床減少肺癌患者術(shù)后住院期間下肢DVT的發(fā)生風(fēng)險提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2023年6月于河北承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受外科手術(shù)治療的肺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）明確診斷為肺癌并首次接受肺癌根治性切除術(shù)治療；（3）出院之前通過檢測D-二聚體篩查下肢DVT，并復(fù)查了凝血功能；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）入院時已經(jīng)存在下肢DVT；（3）合并原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病或肝臟疾病而導(dǎo)致凝血功能障礙；（4）合并下肢創(chuàng)傷、手術(shù)及偏癱。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入156例肺癌患者，將2021年12月之前未使用低分子肝素預(yù)防下肢DVT的患者作為對照組（n=81），將2022年1月開始使用低分子肝素預(yù)防下肢DVT的患者作為干預(yù)組（n=75）。兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 干預(yù)方法

所有患者術(shù)后均接受了心電監(jiān)護(hù)，并于臥床期間抬高下肢。部分患者采取了間歇性氣壓治療或使用足底靜脈泵進(jìn)行治療，以預(yù)防下肢DVT的發(fā)生。干預(yù)組患者在此基礎(chǔ)上于術(shù)后觀察12小時，確定無活動性出血后開始皮下注射低分子肝素，每次5000 U，每日1次，直至出院當(dāng)天。

1.3 下肢DVT 的診斷

所有患者于出院之前均進(jìn)行了針對下肢DVT的篩查，具體如下：首先檢測血清D-二聚體水平（正常值范圍為0～500 μg/L），若D-二聚體水平升高，則進(jìn)一步進(jìn)行下肢深靜脈超聲檢查，若超聲檢查發(fā)現(xiàn)存在下肢DVT的證據(jù)，則可以明確診斷；若D-二聚體水平正常，則排除下肢DVT[17]。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的手術(shù)相關(guān)指標(biāo)，包括腫瘤部位、腫瘤分型、手術(shù)時間、術(shù)中低體溫比例、術(shù)中出血量、使用呼吸機(jī)情況、間歇性氣壓治療情況及使用足底靜脈泵情況。比較兩組患者住院期間下肢DVT發(fā)生率、出院之前凝血功能指標(biāo)（凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間）及住院期間其他并發(fā)癥（出血、感染、惡心嘔吐）的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較

兩組患者的腫瘤部位、腫瘤分型、手術(shù)時間、術(shù)中低體溫比例、術(shù)中出血量、使用呼吸機(jī)情況、間歇性氣壓治療情況及使用足底靜脈泵情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較

2.2 住院期間下肢DVT 發(fā)生率、凝血功能指標(biāo)及其他并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

住院期間共13例患者發(fā)生下肢DVT，其中，干預(yù)組患者下肢DVT的發(fā)生率為2.7%（2/75），低于對照組患者的11.1%（9/81），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.237，P＜0.05）。住院期間共有49例患者發(fā)生了除下肢DVT之外的其他并發(fā)癥，兩組患者各個并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。出院之前化驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者的凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者住院期間凝血功能指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

3 討論

肺癌外科手術(shù)一般需要切除肺葉或全肺并對縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，手術(shù)創(chuàng)傷較大，患者的呼吸功能會受到明顯的影響，且體質(zhì)虛弱，短時間內(nèi)無法迅速適應(yīng)，需要臥床休息。由于腫瘤患者常合并血液高凝狀態(tài)，而臥床休息的腫瘤術(shù)后患者更容易發(fā)生下肢DVT。因此，目前提倡對惡性腫瘤手術(shù)患者進(jìn)行針對性預(yù)防下肢DVT。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后評估出血風(fēng)險后及時給予低分子肝素治療可以降低肺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT的風(fēng)險，而且這種干預(yù)沒有對患者的凝血功能產(chǎn)生明顯的影響，住院期間主要并發(fā)癥的發(fā)生率也沒有明顯升高，因此，通過低分子肝素治療預(yù)防肺癌患者術(shù)后下肢DVT 的發(fā)生有效、安全。

本研究中的所有患者均采取了針對下肢DVT的預(yù)防措施，包括臥床期間抬高下肢、接受間歇性氣壓治療或使用足底靜脈泵?；颊哌m當(dāng)活動下肢或進(jìn)行踝泵運(yùn)動、家屬幫助患者按摩下肢亦是臨床中針對下肢DVT的常用預(yù)防措施。有研究證實(shí)，間歇性氣壓治療和使用足底靜脈泵可以安全、有效地預(yù)防下肢DVT的發(fā)生[18-19]。目前間歇性氣壓治療和使用足底靜脈泵治療通常為每日3～4次，每次持續(xù)20分鐘左右，可有效促進(jìn)下肢深靜脈血液流動，但在治療期間，這種物理性促進(jìn)血液流動的作用難以持續(xù)，特別是對于術(shù)后機(jī)體虛弱、心肺功能恢復(fù)需要時間的肺癌患者，其在術(shù)后住院期間通常更加需要安靜地休息，而這種物理性預(yù)防措施通常會干擾患者的休息，因此，在臨床中，術(shù)后短期內(nèi)部分患者難以接受。另外，肺癌患者發(fā)生下肢DVT不僅與術(shù)后短期內(nèi)下肢深靜脈血液流動減慢有關(guān)，還與惡性腫瘤相關(guān)的血液高凝狀態(tài)有關(guān)，因此，在理論上，僅促進(jìn)下肢深靜脈血液的流動對于術(shù)后短期內(nèi)需要臥床休息的肺癌術(shù)后患者而言是不夠的。

低分子肝素經(jīng)過幾十年的應(yīng)用顯示出了較高的安全性和確切的有效性。一方面，低分子肝素是冠狀動脈血栓性疾病急性期的主要治療藥物之一，是急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛患者住院期間的標(biāo)準(zhǔn)用藥，可以顯著抑制血栓形成或增大，降低急性期不良事件的發(fā)生率[20]。另一方面，低分子肝素也是靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的主要預(yù)防和治療藥物。有研究針對惡性腫瘤患者發(fā)生下肢DVT的防治情況進(jìn)行了探索。胡興煥和王妮[21]的研究觀察了低分子肝素對宮頸癌患者術(shù)后凝血功能指標(biāo)及下肢DVT形成的影響，結(jié)果顯示，低分子肝素可減少宮頸癌患者術(shù)后下肢DVT的發(fā)生，改善患者的凝血功能及免疫功能。蔡李芬和朱曉萍[22]的研究觀察了低分子肝素鈣對乳腺癌術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防效果，結(jié)果顯示，低分子肝素對下肢DVT的發(fā)生率和凝血功能指標(biāo)均無顯著影響，但可以顯著降低經(jīng)外周靜脈中心靜脈置管相關(guān)靜脈血栓的發(fā)生率，并且不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。對于低分子肝素預(yù)防肺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT 的研究相對較少，個別研究顯示出使用低分子肝素對于靜脈血栓性疾病的預(yù)防價值。楊帆等[23]的研究觀察了低分子肝素抗凝預(yù)防非小細(xì)胞肺癌患者胸腔鏡術(shù)后發(fā)生VTE的效果，結(jié)果顯示，抗凝組患者術(shù)后血漿D-二聚體水平、VTE的發(fā)生率均明顯低于非抗凝組患者。張?jiān)吹铝羀24]的研究觀察了預(yù)防性抗凝治療對原發(fā)性肺癌患者術(shù)后VTE的預(yù)防效果，發(fā)現(xiàn)低分子肝素組患者VTE的發(fā)生率低于對照組患者。謝澤華等[25]的研究卻發(fā)現(xiàn)，低分子肝素預(yù)防肺癌患者術(shù)后下肢DVT 的效果明顯優(yōu)于間歇性氣壓治療。本研究結(jié)果則顯示，與未使用低分子肝素相比，術(shù)后12 h啟動低分子肝素治療顯著降低了肺癌手術(shù)患者住院期間下肢DVT的發(fā)生率。亦有研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期應(yīng)用低分子肝素的宮頸癌患者的術(shù)后活化部分凝血活酶時間長于未應(yīng)用抗凝藥物的患者[21]，而本研究結(jié)果與蔡李芬和朱曉萍[22]、謝澤華等[25]的研究結(jié)果一致，即低分子肝素對患者的凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間均沒有明顯的影響。事實(shí)上，在使用低分子肝素的過程中，一般不需要監(jiān)測凝血功能指標(biāo)，但在使用過程中仍應(yīng)注意是否存在禁忌證（主要是活動性出血、凝血功能障礙及細(xì)菌性心內(nèi)膜炎），并監(jiān)測是否出血，一旦發(fā)生出血，需及時處理，并且評估出血的嚴(yán)重程度。對于輕微的牙齦出血、大便潛血陽性的患者，可先觀察并監(jiān)測其血紅蛋白水平的變化，若血紅蛋白水平進(jìn)行性下降或出血逐漸加重，則應(yīng)及時停止低分子肝素，必要時給予魚精蛋白中和低分子肝素，一般是1 mg 魚精蛋白中和100 U 低分子肝素[26]。

本研究存在一定的不足之處：第一，屬于回顧性研究，存在病例選擇偏倚，選取的病例來自不同的時間段，可能導(dǎo)致患者整體治療方面的差異。第二，樣本量較小，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的可靠性有限。第三，低分子肝素的用量為每日1次，且是術(shù)后開始用藥，未探討術(shù)前是否啟動低分子肝素以及是否需要將低分子肝素的用量調(diào)整為每日2次。今后需開展前瞻性、多中心的隨機(jī)對照研究針對上述問題進(jìn)一步探索。

綜上所述，低分子肝素可以有效降低肺癌患者術(shù)后住院期間發(fā)生下肢DVT的風(fēng)險，且不會對患者的凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間造成明顯的影響，亦不會增加并發(fā)癥，值得臨床推廣，但應(yīng)注意仔細(xì)評估患者的出血風(fēng)險。