馬丹風(fēng)，孫巖

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院血管外科，山東 濟(jì)南 250021

腦卒中已成為中國(guó)成年人致死的首要病因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)缺血性腦卒中發(fā)病率約占腦卒中的80%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2]，其中，粥樣硬化性頸動(dòng)脈狹窄是缺血性腦卒中發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[3]。頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）是治療頸動(dòng)脈狹窄的有效術(shù)式，也是腦卒中防治工作中重點(diǎn)推廣的適宜技術(shù)[4]。CAS創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，尤其適合不耐受頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的高?；颊遊5]。支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）是CAS術(shù)后常見的并發(fā)癥，可導(dǎo)致支架內(nèi)血流量減少，誘發(fā)缺血性腦卒中[6]。ISR的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多種因素相互作用的結(jié)果[7]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)腦卒中患者發(fā)生ISR的風(fēng)險(xiǎn)開展了多項(xiàng)研究[8-10]，由于樣本量較小，且評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，部分危險(xiǎn)因素存在爭(zhēng)議。因此，本研究對(duì)CAS術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)行Meta分析，以期為CAS術(shù)后ISR的預(yù)防提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索策略，通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為自建庫(kù)起至2022年1月1日，中文檢索關(guān)鍵詞為“頸動(dòng)脈”“支架”“再狹窄”，英文檢索關(guān)鍵詞為“carotid arteries”“stents”“risk factors”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為接受CAS的患者；（2）結(jié)局指標(biāo)為隨訪期內(nèi)發(fā)生頸動(dòng)脈ISR；（3）病例對(duì)照研究、對(duì)列研究；（4）統(tǒng)計(jì)方法準(zhǔn)確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲取或非中、英文的文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象包含接受單純球囊擴(kuò)張術(shù)的患者；（3）結(jié)局指標(biāo)模糊、數(shù)據(jù)不完整或質(zhì)量較低的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

采用雙人獨(dú)立完成并交叉核對(duì)的方式進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如有不同意見，則通過(guò)討論或請(qǐng)第3名研究人員協(xié)助裁定。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括研究者姓名、發(fā)表年份、研究類型、病例組及對(duì)照組樣本量、危險(xiǎn)因素等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)評(píng)價(jià)均采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）半量化星級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括3個(gè)項(xiàng)目，8個(gè)條目，滿分為9分，其中，4分以下為低質(zhì)量研究，7分以上為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示，連續(xù)型變量采用Inverse Variance（IV）統(tǒng)計(jì)法。若檢測(cè)指標(biāo)的測(cè)量工具相同，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；若測(cè)量工具不同，則以標(biāo)準(zhǔn)化均值差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。OR/MD ＞1為危險(xiǎn)因素，OR/MD＜1為保護(hù)因素。納入文獻(xiàn)異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)，若I2≤50%，P＞0.1，納入研究無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2＞50%，P≤0.1，納入研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索得到文獻(xiàn)3491篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，得到文獻(xiàn)2494篇；剔除病案報(bào)道、Meta 分析、綜述和實(shí)驗(yàn)研究，得到文獻(xiàn)1407篇；閱讀摘要后剔除不合格文獻(xiàn)1203篇；閱讀全文后，剔除內(nèi)容不符、統(tǒng)計(jì)方法不準(zhǔn)確、未給出結(jié)局指標(biāo)、研究對(duì)象重復(fù)等不合格文獻(xiàn)182篇。本研究最終納入文獻(xiàn)22篇[11-32]。

2.2 文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共納入22篇文獻(xiàn)，3396例患者，共納入16個(gè)因素，納入文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究。（表1）

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.3 Meta 分析

糖尿病、吸煙、高血壓、高脂血癥、外周動(dòng)脈疾病、閉環(huán)支架、殘余狹窄均是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素（OR/MD ＞1，P＜0.05）；開環(huán)支架是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的保護(hù)因素（OR/MD ＜1，P＜0.05）；性別（男性）、年齡、年齡（≥70歲）、冠心病、飲酒、腦卒中、預(yù)擴(kuò)張、癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、后擴(kuò)張均不是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素（P＞0.05）。（表2）

表2 CAS術(shù)后發(fā)生ISR影響因素的Meta分析

2.4 敏感性分析

將Meta 分析中異質(zhì)性較高的因素進(jìn)行敏感性分析，敏感性分析結(jié)果顯示，年齡、年齡（≥70歲）、腦卒中均不是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素（P＞0.05）；糖尿病、高血壓、殘余狹窄均是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素（OR/MD＞1，P＜0.05），癥狀性頸動(dòng)脈狹窄是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的保護(hù)因素（OR/MD ＜1，P＜0.05）。（表3）

表3 敏感性分析結(jié)果

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

以性別（男性）、年齡、冠心病、糖尿病、吸煙、高血壓、高脂血癥為影響因素納入的文獻(xiàn)均大于10篇，采用漏斗圖評(píng)價(jià)各影響因素納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況，結(jié)果顯示，上述因素納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚可能性較小。（圖1）

圖1 CAS術(shù)后發(fā)生ISR的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

CAS是頸動(dòng)脈狹窄或閉塞的主要治療方法，由于CAS術(shù)式、支架類型和術(shù)后隨訪時(shí)間的差異，其術(shù)后ISR發(fā)生率為1%～30%[31]。CAS多在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生ISR，主要原因包括動(dòng)脈彈性回縮、血栓形成、內(nèi)膜增生和動(dòng)脈管壁重塑[32]。目前，動(dòng)脈管壁重塑和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活導(dǎo)致的血栓形成是CAS術(shù)后ISR 的主要影響因素。CAS術(shù)中球囊擴(kuò)張和支架對(duì)管壁的支撐作用可損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血管平滑肌細(xì)胞增殖和血小板聚集，誘發(fā)ISR[33]。ISR降低了頸動(dòng)脈支架內(nèi)的通暢率，與腦卒中關(guān)系密切[34]，因此，分析CAS術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素有重要臨床意義。

3.1 糖尿病、高血壓、高脂血癥均是CAS 術(shù)后發(fā)生ISR 的危險(xiǎn)因素

研究顯示，高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)影響血管平滑肌細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)動(dòng)脈的重構(gòu)[35]。支架置入損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致其通透性增加，糖尿病高糖、脂質(zhì)代謝異常、慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)又可加重血管內(nèi)皮的損傷，誘導(dǎo)其增殖和轉(zhuǎn)化，從而參與ISR的發(fā)病過(guò)程[36]。血脂代謝異常參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程，脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜下的異常累積，脂質(zhì)代謝異常誘導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)均可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化[37]。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病、高脂血癥均為CAS 術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素，但高血壓和糖尿病兩種因素納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，與CAS術(shù)后發(fā)生ISR的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

3.2 吸煙、外周動(dòng)脈疾病均是CAS 術(shù)后發(fā)生ISR 的危險(xiǎn)因素

煙草包含300多種有害物質(zhì)，可誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制一氧化氮合成，加速動(dòng)脈粥樣硬化[38-40]。研究顯示，吸煙指數(shù)與頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈的斑塊分級(jí)和硬化程度密切相關(guān)[41]。王曉靜等[42]研究發(fā)現(xiàn)，中老年下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者合并無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化的比例為24.16%，且下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥嚴(yán)重程度與無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、外周動(dòng)脈疾病均是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素，因此，督導(dǎo)患者戒煙，加強(qiáng)合并外周動(dòng)脈疾病患者的隨訪是預(yù)防ISR的重要措施。

3.3 閉環(huán)支架和殘余狹窄均是CAS 術(shù)后發(fā)生ISR 的危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果顯示，閉環(huán)支架是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素，這可能與閉環(huán)支架在動(dòng)脈分叉等解剖結(jié)構(gòu)中的適形性相對(duì)較差有關(guān)[41]。CAS 術(shù)后殘余狹窄與ISR的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為頸動(dòng)脈術(shù)后30%～40%的殘余狹窄率對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響較小[42]。剔除異質(zhì)性文獻(xiàn)后，本研究結(jié)果顯示，殘余狹窄是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素。因此，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)重視CAS術(shù)后殘余狹窄率對(duì)ISR的影響，但也應(yīng)避免對(duì)殘余狹窄的過(guò)度干預(yù)，降低內(nèi)膜損傷和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率[43-45]。

3.4 開環(huán)支架是CAS 術(shù)后發(fā)生ISR 的保護(hù)因素

本研究結(jié)果顯示，開環(huán)支架是CAS術(shù)后ISR 發(fā)生的保護(hù)因素，與Texakalidis等[46]研究結(jié)果相似。開環(huán)支架設(shè)計(jì)為節(jié)段性單元環(huán)，徑向支撐力較好，貼壁性能優(yōu)良[45，47]，可能是開環(huán)支架降低CAS術(shù)后ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的原因。

3.5 癥狀性頸動(dòng)脈狹窄是CAS 術(shù)后ISR 發(fā)生的保護(hù)因素

癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與CAS術(shù)后ISR發(fā)生的相關(guān)性尚不明確，Dai等[16]與郭蕾[28]研究結(jié)果相反。本研究結(jié)果顯示，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的保護(hù)因素，但納入研究異質(zhì)性較高，剔除異質(zhì)性文獻(xiàn)后，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄是CAS術(shù)后發(fā)生ISR的保護(hù)因素，但本研究納入的樣本量較小，仍有待進(jìn)一步研究。

本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，部分影響因素納入研究的異質(zhì)性較大，可能影響最終的結(jié)果，未來(lái)將進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，糖尿病、吸煙、高血壓、高脂血癥、外周動(dòng)脈疾病、閉環(huán)支架、殘余狹窄均是CAS術(shù)后ISR的危險(xiǎn)因素，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、開環(huán)支架均是CAS術(shù)后ISR的保護(hù)因素。醫(yī)務(wù)人員可參照上述因素對(duì)接受CAS的患者進(jìn)行排查，制定相應(yīng)的干預(yù)措施，以期降低再狹窄的發(fā)生率。