唐香香，曹燁民，付國(guó)春，肖家軍，汪碧澄，熊園園，崔瓊

1 蚌埠市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 蚌埠 233000

2 上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管科，上海 200080

3 蚌埠市中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合臨床科研成果轉(zhuǎn)化中心，安徽 蚌埠 233000

糖尿病足潰瘍創(chuàng)面是世界范圍內(nèi)極難愈合的創(chuàng)面之一，隨著環(huán)境因素及時(shí)間的變遷，其在臨床難愈性潰瘍中的占比逐漸升高，也是直接導(dǎo)致截肢的主要原因。糖尿病足導(dǎo)致截肢患者占糖尿病總例數(shù)的22%，年病死率高達(dá)11%[1]，具有高致死率、高致殘率的特點(diǎn)，也給患者、家庭及社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。多項(xiàng)研究提示，中醫(yī)藥在改善患者的糖代謝紊亂、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善局部微循環(huán)、改善機(jī)體及潰瘍組織炎癥狀態(tài)、促進(jìn)創(chuàng)面內(nèi)肉芽組織新生及促進(jìn)創(chuàng)面愈合等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[2-4]。本研究沿用曹燁民教授長(zhǎng)期治療糖尿病足的臨床診治經(jīng)驗(yàn)，探尋清脈解毒法治療糖尿病足急性期住院患者的療效及對(duì)相關(guān)炎癥因子的影響，評(píng)估其不良反應(yīng)及臨床可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年2月至2023年4月蚌埠市中醫(yī)醫(yī)院收治的60例糖尿病足急性期住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)糖尿病足防治指南（2019版）（Ⅰ）》[5]中糖尿病足的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）Wagner分級(jí)為2～3級(jí)；（3）符合急性期的臨床表現(xiàn)，如局部紅腫、灼熱，足背、足底、趾跖部紅腫高突，按之可有波動(dòng)感或已潰破，腐筋外露，滲出物穢濁惡臭，引流不暢等；（4）無嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全，存在其他嚴(yán)重的全身感染及危及生命的其他重大疾?。唬?）對(duì)本研究藥物耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤；（2）對(duì)清脈解毒方中的中藥成分有過敏史；（3）伴有認(rèn)知功能障礙；（4）依從性低或拒絕參與本研究。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者在治療期間發(fā)生嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；（2）因藥物不良反應(yīng)及其他原因要求退出本研究；（3）治療過程中患者死亡等。根據(jù)是否采用清脈解毒法將60例糖尿病足急性期住院患者分為對(duì)照組（給予常規(guī)基礎(chǔ)治療）和治療組[在常規(guī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上采用清脈解毒法（清脈解毒方口服+中藥化腐清創(chuàng)術(shù)、祛腐清筋術(shù)外治）]，每組30例。治療組中，男性20例，女性10例；年齡52～82歲，平均（69.07±9.46）歲；創(chuàng)面面積1.16～23.38 cm2，中位10.38 cm2。對(duì)照組中，男性21例，女性9例；年齡48～83歲，平均（67.40±9.14）歲；創(chuàng)面面積1.10～23.12 cm2，中位9.95 cm2。兩組患者的性別、年齡、創(chuàng)面面積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)蚌埠市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（20211208-5）。

1.2 治療方法

兩組患者均接受了常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括降血糖、降血壓、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、改善血液循環(huán)、改善生活方式、抗感染等。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行清潔、換藥以及必要的清創(chuàng)、截肢等，4周為1個(gè)療程。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行清潔、換藥以及必要的清創(chuàng)、截肢等治療，同時(shí)采取清脈解毒法（清脈解毒方口服+中藥化腐清創(chuàng)術(shù)、祛腐清筋術(shù)外治）。清脈解毒方的具體藥物組成：水牛角（代替犀牛角）30 g、生地黃20 g、牡丹皮12 g、芍藥9 g、垂盆草30 g、黃芪30 g、連翹30 g、甘草9 g。水煎服，早晚分服，4周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]評(píng)價(jià)中醫(yī)臨床療效：治愈，創(chuàng)面完全愈合；顯效，創(chuàng)面明顯縮小≥75%；有效，創(chuàng)面縮?。?5%且≥25%；無效，創(chuàng)面縮?。?5%，甚至擴(kuò)大。比較兩組患者的治療總有效率?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。應(yīng)用Image-Pro Plus軟件計(jì)算創(chuàng)面面積。創(chuàng)面愈合率=（治療前創(chuàng)面面積-治療后創(chuàng)面面積）/治療前面積×100%。記錄治療4周后截肢情況。大截肢是指踝關(guān)節(jié)以上的截肢；小截肢是指踝關(guān)節(jié)以下的截肢。截肢率=（大截肢+小截肢）例數(shù)/總例數(shù)×100%。記錄并比較兩組患者治療前與治療4周后的創(chuàng)面證候積分，評(píng)分范圍為1～4分，分為無證候、重度，其中，無證候記為1分，重度記為4分。創(chuàng)面證候包括足部漫腫、皮膚灼熱、皮膚疼痛、創(chuàng)面膿腐、創(chuàng)面臭穢、趺陽脈異常。采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)估并比較兩組患者治療前與治療4周后的疼痛程度，評(píng)分范圍為0～10分，其中，0分表示無痛，10分表示不能忍受的劇痛。應(yīng)用全自動(dòng)熒光免疫分析儀通過量子點(diǎn)熒光免疫法檢測(cè)治療前與治療4周后空腹血清中的C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6水平。觀察兩組患者治療期間的肝腎功能、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、大小便次數(shù)及頻率等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療總有效率的比較

治療4周后，治療組患者的治療總有效率為93%（28/30），高于對(duì)照組患者的73%（22/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.321，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療4周后的臨床療效

2.2 創(chuàng)面愈合率、截肢率的比較

治療4周后，兩組均無大截肢病例，治療組患者的小截肢率為20.0%（6/30），低于對(duì)照組患者的33.3%（10/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.97，P＜0.05）。治療組患者的創(chuàng)面愈合率為（83.00±25.88）%，高于對(duì)照組患者的（63.33±26.3）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.036，P＜0.05）。

2.3 創(chuàng)面證候積分的比較

治療前，兩組患者的創(chuàng)面證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組患者的創(chuàng)面證候積分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者創(chuàng)面證候積分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者創(chuàng)面證候積分的比較（±s）

證候 時(shí)間 對(duì)照組（n=30）治療組（n=30） t值 P值足部漫腫 治療前 2.78±0.68 2.63±0.57 0.926 0.358治療后 1.27±0.38 0.94±0.16 4.384 ＜0.05皮膚灼熱 治療前 2.65±0.84 2.67±0.89 0.090 0.929治療后 1.36±0.35 1.02±0.28 4.155 ＜0.05皮膚疼痛 治療前 2.86±0.58 2.63±0.47 1.686 0.097治療后 1.28±0.35 0.89±0.22 5.167 ＜0.05創(chuàng)面膿腐 治療前 2.89±0.86 2.92±0.94 0.129 0.898治療后 1.01±0.42 0.78±0.31 2.413 ＜0.05創(chuàng)面臭穢 治療前 2.59±0.76 2.48±0.82 0.539 0.592治療后 0.76±0.12 0.52±0.13 4.068 ＜0.05趺陽脈異常 治療前 1.17±0.35 1.03±0.36 1.527 0.132治療后 2.19±0.47 2.74±0.56 4.121 ＜0.05總分 治療前14.94±0.67 14.56±0.86 1.909 0.061治療后 6.86±0.45 6.13±0.46 6.213 ＜0.05

2.4 疼痛程度的比較

治療前，對(duì)照組和治療組患者的疼痛程度評(píng)分分別為（6.03±2.09）分和（7.00±1.66）分，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，對(duì)照組和治療組患者的疼痛程度評(píng)分分別為（3.03±1.09）分和（2.00±1.02）分。治療后，對(duì)照組和治療組患者的疼痛程度評(píng)分均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.971、3.779，P＜0.05）。治療后，治療組患者的疼痛程度評(píng)分低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.659，P＜0.05）。

2.5 血清炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，且治療組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平的比較（±s）

指標(biāo) 時(shí)間 對(duì)照組（n=30）治療組（n=30）t值 P值CRP 治療前 31.08±8.97 33.90±8.82 1.228 0.224治療后 8.21±3.13 6.32±2.69 2.508 ＜0.05 IL-6（mg/L）治療前 28.94±11.38 27.62±12.62 0.426 0.672治療后 17.26±7.83 11.20±3.13 3.936 ＜0.05 TNF-α（pg/ml）（ng/ml）治療前 219.26±22.83 218.47±23.61 0.006 0.995治療后 157.42±19.52 106.91±18.63 10.253 ＜0.05

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者在治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重的肝、腎功能異常、過敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)等。與對(duì)照組患者相比，治療組患者腹部不適、大便次數(shù)增多的出現(xiàn)頻率有所升高。

3 討論

在古代，糖尿病足屬于“脫疽”“脫癰”“脈痹”“脫骨疽”的范疇，其發(fā)生與濕、熱、火毒、氣血凝滯、陰虛、陽虛或氣虛有關(guān)，為本虛標(biāo)實(shí)之證[8]?，F(xiàn)代醫(yī)家奚九一教授提出該病的發(fā)病原因?yàn)椤耙蛱摳行?，因邪致瘀”[9]，以祛邪為先、分期辨證為治療原則，其中，急性期以祛邪為先，即清熱、解毒、利濕，托毒生肌[10]。本研究秉承奚九一教授的分期辨證診療經(jīng)驗(yàn)，在糖尿病足急性期治療中以清脈解毒之法為治療方法。清脈解毒方以犀角地黃湯[11]為基礎(chǔ)，方中的犀牛角（水牛角代替）味咸，性寒涼，入血分，清熱解毒，涼血止血；生地黃味甘，性苦寒，養(yǎng)陰生津，清熱涼血，既助水牛角清熱涼血，又復(fù)已失之陰血；芍藥、牡丹皮清熱涼血，活血散瘀；在原方的基礎(chǔ)上加用垂盆草，利濕退黃，清熱解毒；連翹性寒涼，清熱解毒，散結(jié)消腫，能夠加強(qiáng)君藥水牛角的清熱解毒功效；黃芪味甘，補(bǔ)氣扶正，托毒排膿，斂瘡生肌，且能防寒涼太過傷正；甘草味甘，補(bǔ)中益氣，清熱解毒，緩急止痛，調(diào)和諸藥。清脈解毒方的中藥成分在糖尿病足潰瘍的治療中發(fā)揮著清脈解毒、通絡(luò)化瘀、托毒生肌的作用，解毒化瘀不傷正，攻補(bǔ)兼顧，使熱毒清而正氣存。外用中藥化腐清除術(shù)、祛腐清筋術(shù)處理創(chuàng)面，兼顧整體與局部，內(nèi)外同治。

研究提示，局部炎癥的持續(xù)存在是糖尿病足潰瘍遷延難愈及持續(xù)惡化的重要因素[12-13]。炎癥因子的表達(dá)參與糖尿病足發(fā)生、發(fā)展的全過程，CRP、IL家族、腫瘤壞因子家族的表達(dá)水平與糖尿病足結(jié)局有一定的相關(guān)性[14-17]。多項(xiàng)研究證明，中醫(yī)藥通過內(nèi)服、外用等途徑發(fā)揮協(xié)同作用，參與糖代謝和炎癥因子表達(dá)的調(diào)控[18-20]，改善創(chuàng)面血流、供氧，改善局部微環(huán)境，促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生成，為潰瘍創(chuàng)面的修復(fù)提供有利保障。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可通過多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮作用。水牛角具有清熱、止血、鎮(zhèn)靜的功效，可通過降低實(shí)驗(yàn)大鼠血漿中IL-1、IL-6、TNF-α、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等炎癥因子的水平，從而改善炎癥狀態(tài)[21]。生地黃、芍藥、牡丹皮、連翹、垂盆草等中藥通過多個(gè)信號(hào)通路發(fā)揮作用，能夠下調(diào)IL-1、IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE2等炎癥因子的水平，從而改善炎癥狀態(tài)[22-26]。黃芪中含有的黃芪甲苷、黃芪多糖等成分，不僅可以通過調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路，改善自噬障礙，抑制炎癥[27]，同時(shí)可以修復(fù)成纖維細(xì)胞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)，還可以通過抑制胰島β細(xì)胞凋亡、改善胰島素抵抗等方面來調(diào)節(jié)血糖，減少糖基化終產(chǎn)物形成，改善微循環(huán)。

綜上所述，清脈解毒方在糖尿病足急性期住院患者的治療中發(fā)揮了清熱、解毒、化瘀之效，可有效改善患足的疼痛感和創(chuàng)面炎癥狀態(tài)，提高創(chuàng)面愈合率，降低截肢率，療效較好，未增加明顯的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。