賴建君，孫巖

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院外科門診，山東 濟(jì)南 250021

2 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院血管外科，山東 濟(jì)南 250021

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是由肢體缺血、感染、下肢神經(jīng)病變等多種因素共同作用導(dǎo)致的慢性創(chuàng)面，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。中國DFU 患者的平均住院費(fèi)用為17 183元，平均住院時間為18天，50歲以上DFU患者的年發(fā)病率及DFU 導(dǎo)致的截肢率分別為8.1%和5.1%，年病死率為14.4%[2-3]。據(jù)統(tǒng)計，DFU 愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)31.8%[4]，較高的復(fù)發(fā)率可進(jìn)一步加重患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有效評估DFU 復(fù)發(fā)的危險因素和采取針對性預(yù)防措施具有重要意義。創(chuàng)面評估工具或量表可指導(dǎo)臨床工作人員對創(chuàng)面進(jìn)行監(jiān)測、評估并指導(dǎo)治療。2016年，Arisandi等[5]研發(fā)了糖尿病足潰瘍評估量表（diabetic foot ulcer assessment scale，DFUAS），它是首個用于評估DFU的工具，但由于條目多，評估過程繁瑣，2020年，Oe等[6]在DFUAS 的基礎(chǔ)上對評價條目進(jìn)一步簡化，形成DMIST量表，包含潰瘍深度（depth）、浸漬（maceration）、炎癥/感染（inflammation/infection）、面積（size）、傷口床組織類型（tissue type of the wound bed）、傷口邊緣類型（type of wound edge）和皮下竇道或潛行創(chuàng)面（tunneling/undermining）7個條目，可全面評估DFU 的嚴(yán)重程度。本研究對DFU 愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素進(jìn)行分析，并構(gòu)建預(yù)測模型，評估DMIST 量表對DFU 愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，旨在為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年6月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院接受治療的DFU患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DFU的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，Wagner分級為1～3級；（2）經(jīng)治療后潰瘍愈合；（3）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）就診時已為復(fù)發(fā)性糖尿病足潰瘍（recurrent diabetic foot ulcer，RDFU）；（2）合并惡性腫瘤。按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終本研究共納入172例DFU患者，根據(jù)潰瘍愈合后1年隨訪期內(nèi)DFU是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)性DFU組（n=51）和DFU 組（n=121）。本研究經(jīng)過山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（SWYX:NO.2019-177）。

1.2 干預(yù)方法

初次就診時評估患者下肢的血運(yùn)狀態(tài)，若下肢缺血較重，則給予球囊擴(kuò)張、支架置入、斑塊旋切等腔內(nèi)治療或人工血管/自體大隱靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)治療。若下肢感染較重，則給予壞死組織清除、創(chuàng)面換藥或負(fù)壓封閉引流治療。根據(jù)細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果決定是否給予抗感染治療。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪

比較兩組患者的臨床特征、血液指標(biāo)和DMIST量表評分，分析DFU愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素并構(gòu)建預(yù)測模型，分析DMIST量表對DFU愈合1年內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。臨床特征包括年齡、性別、糖尿病病程、DFU病程、踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）、患足皮膚溫度、血運(yùn)重建手術(shù)史、冠心病病史、糖尿病腎病病史、Wagner分級?；颊呤状尉驮\時使用DMIST量表[6]進(jìn)行評分，量表的Cronbachs'α系數(shù)為0.912，總分為0～34分，得分越高表明潰瘍越嚴(yán)重。統(tǒng)計潰瘍愈合后患者白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、糖化血紅蛋白、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血清白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和降鈣素原水平。潰瘍愈合后的每個月通過電話或門診的方式對患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間為3～12個月，觀察潰瘍愈合后1年內(nèi)隨訪期內(nèi)的復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件、GraphPad Prism 8軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級資料的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。繪制潰瘍復(fù)發(fā)Kaplan-Meier風(fēng)險曲線和受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，驗(yàn)證DMIST量表預(yù)測潰瘍愈合后1年內(nèi)隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)的可行性。采用多因素Cox回歸模型分析潰瘍復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，利用R語言（4.1.2）“survival”“regplot”數(shù)據(jù)包構(gòu)建預(yù)測模型，繪制列線圖，計算DFU愈合后1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率；繪制預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線和ROC曲線，驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

兩組患者的年齡、性別、糖尿病病程、DFU病程、患足皮膚溫度、血運(yùn)重建手術(shù)史、糖尿病腎病比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者的ABI、冠心病和Wagner分級比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者臨床特征的比較

2.2 血液指標(biāo)的比較

兩組患者的WBC、糖化血紅蛋白水平、血清白蛋白水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、APTT、FIB水平、hs-CRP水平和降鈣素原水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者血液指標(biāo)的比較[M（P25，P75）]

2.3 DMIST 量表評分的比較

兩組患者DMIST量表中的浸漬、面積、傷口邊緣類型評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者DMIST量表中的潰瘍深度、炎癥/感染、傷口床組織類型、皮下竇道或潛行創(chuàng)面評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。DFU組和復(fù)發(fā)組患者的DMIST總分分別為（12.42±1.94）分、（13.94±2.19）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.504，P＜0.05）。

表3 兩組患者DMIST量表評分的比較[M（P25，P75）]

2.4 DFU 愈合后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的多因素分析

將表1～表3中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素（ABI、冠心病、Wagner分級以及DMIST量表中的潰瘍深度、炎癥/感染、傷口床組織類型、皮下竇道或潛行創(chuàng)面、DMIST量表總分）作為自變量，將潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)作為因變量（未復(fù)發(fā)=0，復(fù)發(fā)=1），納入多因素Cox回歸模型中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，冠心病、潰瘍深度評分、皮下竇道或潛行創(chuàng)面評分均是DFU愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素，ABI是DFU愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的保護(hù)因素（P＜0.05）。（表4）

表4 DFU潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)影響因素的多因素分析

2.5 DFU 復(fù)發(fā)預(yù)測模型的構(gòu)建

列線圖中各影響因素均有相應(yīng)賦分，累加后計算總得分，根據(jù)總得分對應(yīng)的復(fù)發(fā)概率預(yù)測DFU愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險（圖1）。ROC曲線和預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果顯示，該模型的ROC曲線下面積為0.832（95%CI：0.763～0.901），靈敏度為0.745，特異度為0.824，校準(zhǔn)曲線與實(shí)際曲線重合良好，表明該模型的預(yù)測準(zhǔn)確度好（圖2）。

圖1 DFU愈合復(fù)發(fā)預(yù)測模型的列線圖

圖2 預(yù)測模型對DFU患者潰瘍愈合1年內(nèi)復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性評價曲線

2.6 DMIST 量表對DFU 愈合1 年內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)測價值

潰瘍復(fù)發(fā)Kaplan-Meier 風(fēng)險曲線和ROC 曲線結(jié)果顯示，隨著DMIST 量表中潰瘍深度和皮下竇道或潛行創(chuàng)面評分增加，DFU 愈合1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率顯著上升（圖3A～B）。潰瘍深度評分預(yù)測DFU 愈合1年內(nèi)復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積為0.699（95%CI：0.619～0.780），皮 下竇道或潛行創(chuàng)面評分預(yù)測DFU 愈合1年內(nèi)復(fù)發(fā)的ROC 曲線下面積為0.665（95%CI：0.577～0.753），二者聯(lián)合預(yù)測DFU 愈合1年內(nèi)復(fù)發(fā)的ROC 曲線下面積為0.776（95%CI：0.700～0.852）（圖3C）。

圖3 DMIST量表預(yù)測DFU愈合1年內(nèi)復(fù)發(fā)的ROC曲線

3 討論

2型糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢，以廈門為例，2019年2型糖尿病的發(fā)病率為4.84%，明顯高于2014年的4.04%，且呈年輕化趨勢[8]。DFU是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計，10%～25%的糖尿病患者存在發(fā)生DFU的風(fēng)險，此外，DFU導(dǎo)致的截肢約占非創(chuàng)傷性足部截肢的60%[9]。DFU的復(fù)發(fā)率很高，潰瘍愈合后1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率約為40%，5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率約為65%[10]。DFU 的病程長，愈合難度大，為患者和社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者可危及患者的生命[11]。明確DFU復(fù)發(fā)的危險因素并及早進(jìn)行預(yù)測具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，ABI是DFU 患者潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，冠心病、潰瘍深度和皮下竇道或潛行創(chuàng)面均為DFU患者潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素。

DFU 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是糖尿病周圍血管病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變和軟組織感染損傷等多種病理過程相互影響的結(jié)果[12]。肢體缺血是影響DFU 結(jié)局的重要因素，而ABI能夠反映下肢缺血的程度，也是預(yù)測DFU患者截肢結(jié)局的獨(dú)立危險因素（OR=17.9，P=0.003）[13]。本研究中，ABI是DFU 患者潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，提示血運(yùn)重建有利于預(yù)防DFU 復(fù)發(fā)。高血糖狀態(tài)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生外周動脈疾病的主要因素；另外，高血糖狀態(tài)還可激活氧化應(yīng)激過程，增加晚期糖基化終末產(chǎn)物的生成，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子和生長因子分泌，導(dǎo)致血管受損[14]。冠心病與下肢動脈硬化閉塞癥，尤其是膝下血管病變存在顯著相關(guān)性[15]。基于上述研究可以發(fā)現(xiàn)，DFU合并冠心病患者的下肢缺血程度更重，可增加潰瘍復(fù)發(fā)的風(fēng)險。有研究卻發(fā)現(xiàn)，合并冠心病可降低DFU復(fù)發(fā)的風(fēng)險，可能與治療冠心病時抗血小板、降血脂及抗凝藥物的使用有關(guān)[16]。

Wanger分級是目前評估DFU嚴(yán)重程度的常用標(biāo)準(zhǔn)，它將DFU分為6個級別[17]。Wagner分級應(yīng)用于早期DFU的評估較為簡便，但隨著潰瘍嚴(yán)重程度的增加，4級和5級的評估標(biāo)準(zhǔn)過于模糊，代表性較差[18]。DMIST量表將DFU潰瘍深度由“皮膚完整”到“累及骨骼”劃分為6個級別，層次由淺入深，界定更加清晰。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組和DFU組患者的Wagner分級和DMIST量表中潰瘍深度的評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意意義；多因素分析結(jié)果提示，DMIST量表中的潰瘍深度評分是DFU患者潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，這可能與DMIST量表中潰瘍深度的劃分層次更加細(xì)致有關(guān)。

皮下竇道或潛行創(chuàng)面位置較深容易導(dǎo)致壞死組織清除不徹底或引流不通暢；竇道的走形復(fù)雜，且竇道內(nèi)壁多因炎癥刺激而導(dǎo)致纖維化，使創(chuàng)面反復(fù)感染[19]。在DFU創(chuàng)面修復(fù)的過程中，皮下竇道或潛行創(chuàng)面的深度清理是“創(chuàng)面床”準(zhǔn)備的重要環(huán)節(jié)[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，皮下竇道或潛行創(chuàng)面評分是DFU 患者潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素，提示對皮下竇道或潛行創(chuàng)面的評估有助于預(yù)測DFU患者潰瘍的復(fù)發(fā)情況，及時清理竇道和潛行創(chuàng)面有利于DFU創(chuàng)面愈合。

綜上所述，冠心病、潰瘍深度和皮下竇道或潛行創(chuàng)面是DFU患者潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險因素，ABI是DFU患者潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。經(jīng)校驗(yàn)，上述影響因素所構(gòu)建的預(yù)測模型貼合臨床實(shí)際，準(zhǔn)確性較高，DMIST量表中潰瘍深度和皮下竇道或潛行創(chuàng)面的評分對DFU患者潰瘍愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)具有較高的預(yù)測價值。