張小平 楊光林 莫林鍵 李天宇 程繼文

(1柳州市中醫(yī)醫(yī)院泌尿外科,廣西 柳州 545000;2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科;3廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科)

雙原發(fā)癌(DPC)的概念最早由Billroth〔1〕提出,膀胱癌相關(guān)DPC是指在同一膀胱癌患者的膀胱或其他器官同時(shí)或先后出現(xiàn)原發(fā)惡性腫瘤,是病理類型不同的兩種原發(fā)癌。全球相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示膀胱癌相關(guān)DPC的發(fā)生率占膀胱癌的1.6%～10.7%〔2〕,隨著臨床診療技術(shù)的不斷提高,膀胱癌患者的治療效果明顯改善,生存期逐漸延長(zhǎng),泌尿系統(tǒng)及全身其他系統(tǒng)再次發(fā)生惡性腫瘤的病例數(shù)逐步增加。由于DPC的臨床特征多樣化,發(fā)病機(jī)制也十分復(fù)雜,導(dǎo)致臨床上DPC的診斷和治療仍有很大不足,如同時(shí)性DPC患者中的第二原發(fā)癌極易被誤診為轉(zhuǎn)移癌,從而導(dǎo)致治療延誤,異時(shí)性DPC患者中的第二原發(fā)癌也可能被誤診為第一原發(fā)癌治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā),從而放棄根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。在腫瘤治療步入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)階段,探討影響膀胱癌相關(guān)DPC發(fā)生及評(píng)估預(yù)后的相關(guān)因素顯得尤為重要。

有研究表明膀胱癌是一種免疫原性強(qiáng)、炎癥反應(yīng)劇烈的腫瘤〔3〕。癌癥與炎癥之間存在著密切的聯(lián)系,機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)是一種免疫保護(hù)機(jī)制的啟動(dòng),用來(lái)抵御病原物對(duì)機(jī)體的入侵,同時(shí)參與組織及機(jī)體微環(huán)境的修復(fù),但是在某些特殊情況下炎癥反應(yīng)也可以導(dǎo)致機(jī)體組織局部微環(huán)境的改變。比如長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激,這種炎癥反應(yīng)又可以因改變后的微環(huán)境導(dǎo)致癌癥的發(fā)生,同是炎癥反應(yīng)還可依靠炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)腫瘤新生血管的生成,參與癌癥的發(fā)生發(fā)展和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。所以多種血液相關(guān)炎癥指標(biāo)已被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用于臨床對(duì)癌癥患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估〔4,5〕。已經(jīng)有許多報(bào)告闡明,炎癥指標(biāo)如中性/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)、全身免疫炎癥指數(shù)(SII)是評(píng)估許多惡性腫瘤的預(yù)后因素指標(biāo)〔6～8〕。能否通過(guò)檢測(cè)血液相關(guān)炎癥指標(biāo)的表達(dá)變化反映膀胱癌進(jìn)展?fàn)顩r目前尚不清楚〔9〕。身體營(yíng)養(yǎng)、免疫等情況也是影響膀胱癌預(yù)后的重要因素,Onodera等〔10〕提出預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)可應(yīng)用于對(duì)癌癥患者的預(yù)后評(píng)判分析。血液相關(guān)惡性腫瘤抗原是指癌細(xì)胞合成的特異性物質(zhì),且能在癌癥患者的血液內(nèi)檢測(cè)出,通過(guò)監(jiān)測(cè)這些惡性腫瘤抗原情況,可間接了解腫瘤的相關(guān)情況,以對(duì)患者病情作出判斷,預(yù)后評(píng)估等,近來(lái)Ahmadi等〔11〕研究也表明部分血液相關(guān)惡性腫瘤抗原與膀胱癌預(yù)后有相關(guān)性。但目前發(fā)現(xiàn)膀胱癌相關(guān)DPC往往是依靠影像學(xué)等檢查,大多數(shù)已處于中晚期階段,能否通過(guò)簡(jiǎn)單易測(cè)的血液相關(guān)炎癥指標(biāo)、PNI、血清腫瘤標(biāo)志物水平等在膀胱癌及膀胱癌相關(guān)DPC的早期發(fā)生及預(yù)后評(píng)估中起作用尚無(wú)定論。本研究旨在探討膀胱癌相關(guān)DPC的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1病例來(lái)源 收集廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科2012年11月至2019年10月收治的膀胱癌且行膀胱根治性切除手術(shù),術(shù)后病理確診為高級(jí)別浸潤(rùn)性尿路上皮癌患者病例,年齡54～84歲,平均(68.2±6.4)歲,符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且具有完整臨床資料的膀胱高級(jí)別浸潤(rùn)性尿路上皮癌相關(guān)DPC病例共27例,設(shè)為膀胱癌相關(guān)DPC組。單純高級(jí)別浸潤(rùn)性尿路上皮癌患者隨機(jī)對(duì)照組病例27例,以下簡(jiǎn)稱為單純膀胱癌組。納入標(biāo)準(zhǔn):參照Warren等〔12〕所提出的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn):①任何單一腫瘤均須確診為惡性腫瘤;②均須具備其獨(dú)特的病理學(xué)形態(tài);③發(fā)生于不同的部位或器官;④明確除外轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)癌。排除標(biāo)準(zhǔn):①病例資料不完整的患者;②原發(fā)惡性腫瘤手術(shù)治療中,圍術(shù)期死亡的患者;③病理不能定性為原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤的患者。

1.2檢測(cè)方法 晨起空腹抽取患者靜脈血,放置15 min后3 500 r/min離心10 min分離血清,置于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用Sysmex500i全自動(dòng)血球分析儀和配套試劑,測(cè)定中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)。血清白蛋白(ALB)檢測(cè)采用美國(guó)Beck-manAU5821全自動(dòng)生化分析儀和配套試劑,采用溴甲酚綠方法檢測(cè)(單位:g/L)。糖類抗原(CA)153、CA199、CA125、CA242、CA724、CEA采用 66羅氏公司ELECSYS系列全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè),所用試劑盒均為羅氏公司配套產(chǎn)品。所有檢測(cè)操作按照儀器操作規(guī)程及試劑盒說(shuō)明書嚴(yán)格執(zhí)行。

1.3隨訪方式 全組患者以門診復(fù)查、電話回訪形式進(jìn)行隨訪,隨訪日期截止至 2019年10月31日。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行秩和檢驗(yàn),χ2檢驗(yàn)。生存率計(jì)算采用壽命表法,多因素分析采用COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型,生存率比較采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié) 果

2.1膀胱癌相關(guān)DPC其他惡性腫瘤發(fā)生部位 腎臟、宮頸、乳腺各3例、前列腺、鼻咽各4例、結(jié)直腸5例、肝臟、食管、肺臟、外周神經(jīng)、腎盂等各1例。其中膀胱癌相關(guān)泌尿系統(tǒng)DPC以膀胱癌合并前列腺癌多見,膀胱癌相關(guān)其他系統(tǒng)DPC以膀胱癌合并結(jié)直腸癌多見。

2.2臨床資料比較 兩組吸煙史、放療史及靜脈化療史差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

2.3SII、NLR、PLR、PNI及血清腫瘤標(biāo)志物 兩組SII、NLR、PLR及PNI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.4總體生存率概況 54例患者隨訪時(shí)間0～72個(gè)月,中位生存時(shí)間為55個(gè)月。死亡人數(shù)23例(42.59%)。1、3、5年生存率分別為80.0%、56.0%和39.0%。

2.554例患者生存率影響因素的單因素及多因素分析 單因素分析中,膀胱癌相關(guān)DPC、SII、PLR、NLR和PNI對(duì)生存率具有顯著影響(P<0.05),膀胱癌相關(guān)DPC、SII、PLR、NLR、PNI納入多因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型,結(jié)果顯示,膀胱癌相關(guān)DPC是生存率的影響因素(Waldχ2=7.007,P<0.05)。膀胱癌相關(guān)DPC患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)是單純膀胱癌患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)的9.713倍,見表3。

表3 54例患者生存率影響單因素及多因素分析

2.6不同類型患者生存率比較 膀胱癌相關(guān)DPC患者與單純膀胱癌患者中位生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。膀胱癌相關(guān)DPC患者生存率較單純膀胱癌患者低,見表4和圖1。

表4 兩組生存率比較(n=27)

圖1 不同類型患者生存率比較

3 討 論

DPC的發(fā)生原因和機(jī)制目前尚未明確,本研究發(fā)現(xiàn)吸煙史可能為膀胱癌相關(guān)DPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素,Tabuchi等〔13〕研究也表明,吸煙組與不吸煙級(jí)癌癥患者相比DPC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高出59%,表明吸煙導(dǎo)致機(jī)體基因發(fā)生突變,煙草中的成分,如芳香胺、焦油等最終更容易導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。本研究表明膀胱癌相關(guān)DPC組中放療及靜脈化療史比單純膀胱癌組高。大量研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤患者在接受放射治療后出現(xiàn)DPC情況〔14～17〕。放射治療、靜脈化療藥物是治療惡性腫瘤的常規(guī)方法,雖能殺死癌細(xì)胞,但也存在導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生癌變的可能性。

大量臨床研究表明,炎癥反應(yīng)貫穿在癌癥的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中〔18～20〕。①SII,SII與機(jī)體的炎癥及免疫系統(tǒng)有密切關(guān)系。研究表明,中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)與癌細(xì)胞相互影響,處于炎癥微環(huán)境中的血小板亦可分泌VEGF影響腫瘤形成新生血管,還可增加新生微血管的通透性,與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散密切相關(guān)〔21,22〕。Mantovani等〔18〕研究也發(fā)現(xiàn),血液系統(tǒng)內(nèi)的淋巴細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要免疫細(xì)胞,通過(guò)細(xì)胞免疫與體液免疫來(lái)控制癌細(xì)胞的增殖、變異及轉(zhuǎn)移。因此,通過(guò)SII值的變化,能很好地反映出機(jī)體免疫功能情況,判斷癌癥的預(yù)后。②NLR,臨床上常會(huì)發(fā)現(xiàn)晚期腫瘤患者血常規(guī)指標(biāo)存在異常,表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)升高和淋巴細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)減少。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量的減少則表明患者免疫力下降,抵抗腫瘤的能力下降。因此,通過(guò)NLR值的變化,也能很好地反映出機(jī)體免疫功能情況,指導(dǎo)惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)判。Bhindi等〔22〕通過(guò)研究認(rèn)為,NLR是預(yù)測(cè)膀胱癌行膀胱切除手術(shù)預(yù)后最優(yōu)的血液相關(guān)惡性腫瘤炎癥指標(biāo)。Gondo等〔23〕對(duì)189例膀胱癌患者進(jìn)行了單因素分析及多因素分析結(jié)果表明,高NLR與腫瘤預(yù)后不佳顯著相關(guān),NLR是腫瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。③PLR,相關(guān)研究表明,膀胱癌患者血小板數(shù)量、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與患者的病情及預(yù)后密切聯(lián)系相關(guān)〔24,25〕。因此,PLR也能很好地判斷惡性腫瘤的預(yù)后情況。Zhang等〔26〕對(duì)124例膀胱惡性腫瘤患者PLR預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的研究中發(fā)現(xiàn),高值PLR組預(yù)后較低值PLR組預(yù)后要差的結(jié)果。本研究結(jié)果提示,第一原發(fā)癌治療后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)SII、NLR及PLR變化,有利于評(píng)估患者發(fā)生DPC的風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)?shù)谝辉l(fā)癌治療后復(fù)查SII、NLR及PLR持續(xù)走高應(yīng)警惕發(fā)生DPC可能,同時(shí)表明膀胱癌相關(guān)DPC組預(yù)后較單純膀胱癌組患者要差。

目前PNI已經(jīng)廣泛應(yīng)用于對(duì)癌癥患者的預(yù)后評(píng)判分析。Cui等〔27〕通過(guò)研究分析329例非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)PNI是患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,低PNI比高PNI患者的預(yù)后差。PNI是表明機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及免疫力的一項(xiàng)指標(biāo),機(jī)體情況不佳將導(dǎo)致預(yù)后更差。本研究結(jié)果提示,第一原發(fā)癌治療后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PNI變化,既有利于評(píng)估患者發(fā)生DPC的風(fēng)險(xiǎn),又可以評(píng)估患者的預(yù)后情況。

綜上,膀胱癌相關(guān)DPC患者的術(shù)前SII、NLR、PLR及PNI值對(duì)于評(píng)估患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血液相關(guān)惡性腫瘤抗原在單純膀胱癌組與膀胱癌相關(guān)DPC組中無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,出現(xiàn)這種情況的原因可能與本次研究為膀胱癌與其相關(guān)DPC病例的整體比較,也可能與CA153、CA199等相關(guān)惡性腫瘤抗原非膀胱癌特異性抗原有關(guān)。本研究存在局限性,首先,回顧性研究,在單一機(jī)構(gòu)中完成,樣本量相對(duì)偏少,結(jié)果仍需多中心、大樣本、前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。其次,未進(jìn)一步將SII、NLR、PLR和 PNI指標(biāo)在膀胱癌相關(guān)DPC患者中采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分別進(jìn)行分析。