任啟珣 叢叢 白玉涵 王詠 曹斌
摘要 對中西醫(yī)對高胰島素血癥在糖尿病伴心力衰竭進展中的作用機制及相關治療的文獻進行綜述。高胰島素血癥導致營養(yǎng)物質代謝紊亂,包括蛋白質代謝異?!允傻囊种?;水和電解質代謝紊亂——氫鈉交換異構體(NHE)的激活;葡萄糖與脂肪的代謝紊亂——心外膜脂肪組織的擴張,產生蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1、NHE1、NHE3、葡萄糖轉運蛋白(GLUT)4、脂肪酸、促炎細胞因子、神經酰胺等物質導致心臟毒性和心肌細胞氧化應激、鈉滯留和血漿容量擴張、全身炎癥、心肌細胞凋亡、心肌肥大和纖維化、冠狀動脈微循環(huán)異常、血管僵硬等過程,從而促進心力衰竭的發(fā)展?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),多個中藥單體和復方及針灸、穴位敷貼等中醫(yī)特色治療可通過抑制氧化應激、抵抗炎癥反應、調控葡萄糖轉運通路、促進脂肪酸分解等途徑減輕高胰島素血癥并保護心臟功能。
關鍵詞 高胰島素血癥;糖尿?。恍牧λソ?;作用機制;中西醫(yī);綜述
doi:10.12102/j.issn.1672-1349.2024.01.020
高胰島素血癥是由于各種原因導致機體胰島素所產生的生理效應低于正常水平,機體代償性分泌過多胰島素而導致的疾病。心力衰竭(HF)是指心臟收縮或舒張功能障礙的一種心血管終末疾病,其中高血壓、冠狀動脈疾病、糖尿病等疾病都與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有一定關系。一項測量心功能和心力衰竭生物標志物的1型糖尿病前瞻性研究發(fā)現(xiàn),1型和2型糖尿病病人發(fā)生心力衰竭的表型不同,除非1型糖尿病病人出現(xiàn)明顯的高血壓或冠狀動脈疾病,否則在7年的隨訪期內心力衰竭的發(fā)生率很低;而2型糖尿病病人心力衰竭發(fā)病率和死亡率明顯升高[1]。說明2型糖尿病與心力衰竭之間存在更加密切的聯(lián)系,推測這種聯(lián)系可能是由高胰島素血癥而不是高血糖引起的。因為在2型糖尿病與心力衰竭病人中,只有心力衰竭病人存在持續(xù)高胰島素血癥。有研究表明,降血糖的治療方法對糖尿病病人發(fā)生心力衰竭的風險并未有一個長期的有利療效[2]。相反,使用一些降血糖藥物如胰島素增敏劑噻唑烷二酮(TZD)以及較小程度的胰島素會導致液體滯留,這會在既往有或不存在心功能不全的病人中引發(fā)心力衰竭[3]。一項在瑞典完成的為期9年的前瞻性研究[4]也發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥發(fā)生于心力衰竭之前,是心力衰竭的危險因素,且獨立于包括糖尿病在內的其他危險因素。由此推斷高胰島素血癥本身對心臟功能有深遠的不利影響。探討高胰島素血癥引起心力衰竭的作用機制,中西醫(yī)結合多途徑、多靶點降低胰島素含量,對于改善胰島素抵抗,優(yōu)化血糖控制,從而真正降低發(fā)生心力衰竭的風險有重要意義。
1 高胰島素血癥對糖尿病伴心力衰竭的作用機制
1.1 高胰島素血癥抑制自噬
自噬發(fā)生在大多數(shù)細胞中,通過溶酶體與自噬空泡的融合以清除蛋白質聚集體和異常細胞器,否則會導致細胞毒性和肌肉功能障礙。而自噬的喪失導致受損細胞器和錯誤折疊的蛋白質的積累,這是心肌細胞氧化和內質網應激的主要來源[5]。有研究證明胰島素通過抑制由營養(yǎng)剝奪信號介導的組蛋白脫乙酰酶1(SIRT1)并激活由營養(yǎng)過剩信號介導蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1(AKT/mTORC1)信號通路直接抑制心肌細胞的自噬[6-7]。2型糖尿病病人中升高的胰島素激活AKT/mTORC1信號通路。AKT/mTORC1的激活會限制細胞對氧化和內質網應激的抵抗能力,從而引起心肌細胞功能障礙和死亡的發(fā)生。在實驗模型中,心臟特有的AKT/mTOR通路過度激活會導致心力衰竭,而抑制AKT/mTOR信號可緩解不良適應的肥大和纖維化,并延緩心力衰竭的發(fā)展[8]。SIRT1的作用與AKT/mTORC1通路的作用相反,可以減少氧化應激,增強線粒體的健康和生物作用的發(fā)生,并減少促炎途徑,而炎性小體抑制物具有減輕心肌肥厚和減少心臟損傷后細胞衰老和死亡的能力。在培養(yǎng)的新生大鼠心肌細胞中,胰島素可抑制血清/葡萄糖剝奪誘導的營養(yǎng)應激觸發(fā)的自噬相關基因的表達[7]。以上說明2型糖尿病病人中升高的胰島素可以激活AKT/mTORC1,抑制SIRT1從而抑制自噬,進一步促進心肌細胞的內質網和線粒體氧化應激功能障礙并產生心臟毒性,以促進心力衰竭的發(fā)展,詳見圖1。
1.2 高胰島素血癥激活心臟與腎臟中的氫鈉交換異構體(NHE)
NHE是存在于哺乳動物各組織器官中的質膜異構體,其中NHE1是唯一存在于心肌中的質膜異構體,通過介導Na+和H+的跨膜轉運,用于中和代謝活動增加或缺血后發(fā)生的細胞酸性。當心肌細胞被依賴于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的胰島素刺激時,可導致NHE1的易位和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)介導的葡萄糖轉運蛋白(GLUT)4易位,并通過以下途徑影響心功能:首先,NHE1活性的增加直接導致糖尿病病人的心肌肥大和功能障礙[9];細胞內鈉的升高導致異常的鈣瞬變、心肌細胞損傷和心肌?。?0-11];還會導致包括內皮功能障礙、中膜肥厚和新生內膜增生在內的糖尿病血管異常[11]。這些作用可能會增強糖尿病病人由其他原因引起的功能障礙,并足以引發(fā)心力衰竭。其次,GLUT4易位可以引起細胞葡萄糖轉運的增加并導致心肌細胞葡萄糖代謝和三磷酸腺苷(ATP)水平的重新調整和補充。NHE抑制劑可以阻止胰島素誘導的胞漿堿化以及與之相關的胰島素刺激的GLUT4易位和葡萄糖攝取[12]。存在于腎和胃腸上皮細胞中的NHE3同樣受胰島素刺激,其介導了腎小球濾過后的大部分鈉再攝取,并與液體滯留以及對利尿劑和內源性鈉尿肽的抵抗有關[13-14]??傊?,2型糖尿病病人體內升高的胰島素激活心肌細胞中的NHE1(導致心肌肥大和功能障礙、心肌損傷和丟失、血管異常)和近端腎小管中的NHE3(導致鈉滯留和血漿容量擴張)來促進心力衰竭的發(fā)展,詳見圖2。
1.3 高胰島素血癥導致心外膜脂肪組織擴張(EAT)
胰島素負責通過GLUT將葡萄糖從血液輸送到細胞,特別是GLUT4,當葡萄糖進入細胞時,要么通過葡萄糖氧化被用作能量,要么通過糖異生轉化為脂肪用于儲存。有研究表明,具有高胰島素血癥特征的糖尿病病人伴有心包和心外膜脂肪的堆積[15]。當心外膜脂肪細胞充滿過多的脂肪時,容易發(fā)生脂肪分解,分解過程中脂肪酸的釋放觸發(fā)巨噬細胞的滲透和促炎細胞因子[瘦素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白介素1β(IL-1β)和抵抗素]的分泌[16-17]。心外膜的這些紊亂可進一步通過微循環(huán)影響心肌。如瘦素可以通過影響心肌細胞的鈣處理、刺激膠原的合成、促進醛固酮的分泌、增強腎交感神經的活性、刺激鈉/鉀-三磷酸腺苷酶來刺激鈉管重吸收等方式損害心肌松弛并導致心臟和血管纖維化[18-19]。TNF-α在激活中性粒細胞、調節(jié)炎癥和免疫反應、介導內毒素性休克等過程中發(fā)揮一定的生物學活性,并通過促進一氧化氮合成,產生心臟毒性;激活心肌細胞金屬蛋白酶,改變心肌細胞基質并誘導凋亡;影響心肌細胞鈣處理等機制介導有害的心臟重塑和負性變力作用來影響心臟功能。此外,脂肪酸非氧化途徑產生的神經酰胺等中間產物會影響心肌細胞的信號傳導、自噬及線粒體功能,從而導致心肌收縮障礙和心律失常的發(fā)生??傊耐饽ぶ緮U張參與了全身炎癥、心臟毒性、心肌細胞凋亡、心肌纖維化和冠狀動脈微循環(huán)異常、血管僵硬等過程,從而促進心力衰竭的發(fā)展,詳見圖3。
2 糖尿病伴心力衰竭的治療
臨床針對糖尿病伴心力衰竭的治療,除了考慮其降糖力度,還應考慮其對心血管風險的影響,采取合理、個性化的治療方法。以往的研究發(fā)現(xiàn),促胰島素分泌劑磺脲類[20]、胰島素增敏劑噻唑烷二酮[3]和胰島素[21]會增加心力衰竭的風險或惡化臨床病程,而二甲雙胍[20]和鈉-葡萄糖共轉運體2(SGLT2)抑制劑[22]則降低心力衰竭的風險。相比之下,磺脲類、噻唑烷二酮等直接或間接增加胰島素的降糖策略沒有改善心力衰竭或潛在的有害影響的報道,這可能與直接或間接增加血液中胰島素含量會使鈉重吸收增加,胰島素誘導的鈉和水滯留會加劇心臟充血有關。而二甲雙胍和SGLT2抑制劑的降糖效應不是胰島素介導的,相反還會降低胰島素含量[23-24],所以能降低心力衰竭的風險。另外血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和他汀類藥物、生活方式干預等不增加胰島素濃度的策略,也有利于糖尿病及心力衰竭病人的預后。由此從側面證明了高胰島素血癥對心臟功能存在不利影響。
3 中醫(yī)對高胰島素血癥的認識
中醫(yī)古籍無高胰島素血癥病名記載,根據其臨床表現(xiàn)可歸屬于“消渴”“脾癉”等范疇[25]。中醫(yī)學認為,胰島素是人體“血氣”的一部分,而高胰島素血癥的發(fā)生是脾運化水谷精微功能失調,則臟腑病,津液敗,而血氣即成痰涎的形成過程[26]。高胰島素血癥導致心力衰竭的發(fā)生與中醫(yī)“痰生百病”相一致。脾運化水谷精微不利,導致痰濕內生,痰濕隨氣升降,上侵于心,又因痰濕重濁黏膩,病程長久,“久病必虛,久病必瘀”或痰濕“壅阻脈道,使氣血不暢”致虛、痰、瘀互結并影響心功能。根據現(xiàn)代研究,水谷精微正是水、電解質、葡萄糖、脂肪、蛋白質等營養(yǎng)物質。脾運化水谷精微不利,指營養(yǎng)物質代謝紊亂,包括蛋白質代謝異?!允傻囊种疲ㄇ宄鞍踪|聚集體和異常細胞器);水和電解質代謝紊亂——NHE的激活;葡萄糖與脂肪的代謝紊亂——心外膜脂肪組織的擴張,產生AKT/mTORC1、NHE1、NHE3、GLUT4、脂肪酸、促炎細胞因子、神經酰胺等導致心臟毒性和心肌細胞氧化應激功能障礙、鈉滯留和血漿容量擴張、全身炎癥、心肌細胞凋亡、心肌纖維化和冠狀動脈微循環(huán)異常、血管僵硬等過程,從而促進心力衰竭的發(fā)展。
4 中醫(yī)治療高胰島素血癥的機制
4.1 抑制氧化應激
氧化應激是伴有活性氧(ROS)、活性氮(RNS)等自由基大量蓄積的機體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)。其中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶體(GSH-Px)在體內發(fā)揮抗氧化作用,而丙二醛(MDA)水平與機體氧化應激水平呈正相關。許多中藥中的有效成分都可以通過提高血清SOD的含量或降低MDA含量拮抗線粒體、內質網的氧化應激反應,如三七總皂苷[27]、復方北冬蟲夏草[28]、澤瀉多糖[29]、何首烏二苯乙烯苷[30]、山楂葉總黃酮[31]、黃芪多糖[32]等。由人參、麥冬、丹參等組成的中藥復方加味生脈補心丹[33]也能提高SOD、GSH-Px,降低MDA含量以有效抗氧化,減少心肌細胞凋亡從而保護心肌。
4.2 抵抗炎癥反應
瘦素、抵抗素、TNF-α、白介素1(IL-1)、IL-6等炎性因子分泌失衡與心肌損害密切相關。中藥活性成分黃連素[34]、枸杞多糖[35]、人參糖肽[36]、吳茱萸次堿[37]及來源于中藥虎杖中的多酚類化合物白藜蘆醇[38]等對這些炎性因子的分泌具有明顯的調節(jié)作用,并拮抗炎癥反應與細胞自噬反應從而改善心功能。由黃芪、丹參、山藥等組成的補氣健脾化痰方[39]、參芪降糖顆??山档统鬋反應蛋白(hs-CRP)、IL-6等炎性因子水平。防己黃芪湯可通過抑制脂肪細胞中單核細胞化學趨化因子-1(MCP-1)、TNF-α mRNA炎性因子介導的“微炎癥狀態(tài)”抵抗心肌損害[40]。
4.3 調控葡萄糖轉運通路
通過調控葡萄糖轉運攝取過程中的胰島素受體(INSR),磷酸化的胰島素受體底物(IRS),信號通路(PI3K、AKT)、GLUT等從而調控心肌細胞自噬保護心功能。氧化苦參堿通過激活PI3K/AKT通路,誘導胰島素受體底物磷酸化,促進GLUT2表達,完成其改善胰島素抵抗的作用[41]。麥冬寡糖通過上調IRS-1、INSR、PI3K、AKT、GLUT2的mRNA表達水平改善2型糖尿病大鼠缺血再灌注損傷[42]。黃葵膠囊干預伴有缺血再灌注足細胞損傷大鼠IRS1/PI3K/AKT信號通路的活性,增強其蛋白磷酸化的水平。加味水陸二仙丹可提高外周組織對葡萄糖的利用率,具體表現(xiàn)為抑制IRS-1絲氨酸307信號通路(Ser307)磷酸化,并通過IRS-1/PI3K/GLUT4介導的信號途徑,促進GLUT4轉位至細胞膜上,增加細胞膜GLUT4含量[43]。
4.4 促進脂肪酸分解
機體游離脂肪酸(FFA)水平過高是導致高胰島素血癥及心臟功能損害的危險因素之一,調控脂質合成[脂肪酸合成酶(FAS)]、轉運[脂肪酸轉位酶(FAT)/CD36和長鏈脂酰輔酶A(LccoAs)]和氧化[肉堿脂酰轉移酶(CPT-1)]等脂解過程中有關酶的活性以及相關因子的表達可降低高胰島素血癥及心臟功能損害。氧化苦參堿從抑制脂質合成、轉運、氧化3個方面減少FFA含量[44]。此外內源性三酰甘油也可分解成FFA,而氧化苦參堿還可以通過上調β-klotho蛋白、成纖維細胞生長因子21(FGF-21)受體1的mRNA及蛋白表達,進而減少三酰甘油向FFA的轉化。黃連素可上調2型糖尿病模型大鼠內臟脂肪組織解偶聯(lián)蛋白1(UCP-1)的mRNA表達,下調FAS、乙酰輔酶 A 羧化酶(ACC)和CPT-1 mRNA的表達促進脂解過程[45]。糖脈康可降低病人體內的FFA,調節(jié)血脂代謝。脂肪酸氧化增強又可促進PKC及GIUT4攝取葡萄糖的能力,從而加強心臟能供,改善心功能[46]。
4.5 其他
除了單用或聯(lián)合使用中藥治療外,針灸、穴位貼敷治療在改善高胰島素血癥及心力衰竭方面也有顯著效果。Yu等[47]研究發(fā)現(xiàn),針刺三陰交、血海等可以提高胰島素的敏感性。肖鳳英等[48]報道,電針內關穴可降低線粒體鈣離子轉運,有效減少心肌細胞凋亡。有研究表明,電針足三里、關元、中脘和豐隆可以減少TNF-α、IL-6等炎癥介質介導的炎癥反應,從而保護心功能[49]。灸法可通過對下丘腦-垂體-腎上腺軸調控胰島素的分泌。
5 小 結
人們長期不良的生活方式及飲食習慣導致糖尿病現(xiàn)已成為損害國人身體健康的四大慢性疾病之一。眾所周知糖尿病可引發(fā)累及全身多個系統(tǒng)微血管和大血管的并發(fā)癥,對醫(yī)療系統(tǒng)造成極大的負擔,因此,糖尿病的治療追求綜合管理,不僅要防止微血管病變,更要預防心腦血管等危及生命的大血管并發(fā)癥的形成?,F(xiàn)代醫(yī)學證明在糖尿病導致心力衰竭的發(fā)病過程中高胰島素血癥引發(fā)的一系列不良影響起著主要作用,而不是既往認為的高血糖。這表明不考慮高胰島素血癥的影響而單純降低血糖的治療會增加并發(fā)心力衰竭的風險,這違背了糖尿病治療綜合管理的要求?;诟咭葝u素血癥的機制研究為中西醫(yī)針對相應途徑、靶點進行精準治療提供了新的方向,但目前關于高胰島素血癥在糖尿病伴心力衰竭中的研究較少,很多研究并未區(qū)分是高血糖還是高胰島素導致的具體生理病理改變,而且各個環(huán)節(jié)的作用及分子機制并未完全闡明。加之中醫(yī)研究主要是基于臨床觀察與實驗研究提出的,缺乏明確的具體微觀分子方面的研究,所以完全實現(xiàn)中西醫(yī)針對相關靶點的治療有一定的難度。立足于現(xiàn)代醫(yī)學技術,進一步研究高胰島素血癥在心力衰竭中的作用機制,從微觀層面探析中西藥與相關途徑靶點的關聯(lián)性,是早日實現(xiàn)精準治療、降低毒副作用的關鍵。
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(收稿日期:2022-08-10)
(本文編輯郭懷?。?/p>
基金項目 山東省自然科學基金項目(No.ZR2020QH333);山東省老年醫(yī)學學會2021年度科技發(fā)展計劃項目(No.LKJGG2021W107);山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目(2019—2020年)(No.2019-0080)
通訊作者 曹斌,E-mail:cb.0412@163.com
引用信息 任啟珣,叢叢,白玉涵,等.高胰島素血癥對糖尿病伴心力衰竭作用機制的中西醫(yī)研究進展[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2024,22(1):109-113.