劉小紅，別 俊，蔡 宇，陳智慧，余秀娟

（四川省南充市中心醫(yī)院，四川 南充 637000）

膽囊結(jié)石屬常見(jiàn)膽囊疾病，40 歲后發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，發(fā)病時(shí)多出現(xiàn)右上腹不適、厭油、膽絞痛等癥狀，治療不當(dāng)將引起多種急性及慢性并發(fā)癥。膽總管結(jié)石為高發(fā)并發(fā)癥［1］。目前，臨床多采用手術(shù)方法治療膽囊合并膽總管結(jié)石，腹腔鏡膽囊切除術(shù)（LC）聯(lián)合消化內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）是最常用的微創(chuàng)治療手段，見(jiàn)效快，療效好，操作簡(jiǎn)便，且易被患者接受。但該術(shù)式可能損傷Oddi括約肌，導(dǎo)致術(shù)后易誘發(fā)逆行性膽道感染、乳頭狹窄等并發(fā)癥，且有一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［2］。熊去氧膽酸片屬膽酸類(lèi)藥物，具有減少膽汁膽固醇溶石、肝細(xì)胞損傷與凋亡的作用［3］。為此，本研究中探討了熊去氧膽酸片對(duì)膽囊合并膽總管結(jié)石術(shù)后老年患者肝功能及膽汁成分的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石內(nèi)科診療共識(shí)意見(jiàn)（2018年）》中膽囊合并膽總管結(jié)石診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，行LC 聯(lián)合ERCP 治療且手術(shù)順利；年齡不低于60歲；術(shù)前3個(gè)月內(nèi)無(wú)試驗(yàn)藥物、激素藥物應(yīng)用史。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為20201227-1），患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性或慢性胰腺炎；肝、腎功能不全；心臟病等嚴(yán)重系統(tǒng)疾?。恍g(shù)后出現(xiàn)消化道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥；隨訪及臨床資料不完整；對(duì)本研究中所用藥物過(guò)敏；依從性差。

病例選擇與分組：選取我院2021年2月至2023年2月收治的膽囊合并膽總管結(jié)石并行LC 聯(lián)合ERCP 的老年患者120 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各60 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=60）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 60）

1.2 方法

兩組患者均予LC 聯(lián)合ERCP 治療，全麻后經(jīng)口利用導(dǎo)絲注入造影劑行ERCP 檢查，明確膽管情況后切開(kāi)大腸乳頭括約肌進(jìn)行碎石及取石，膽道造影檢查排除結(jié)石殘留可能。ERCP 術(shù)后，留置鼻膽管，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血淀粉酶等，48 h 未出現(xiàn)并發(fā)癥則行LC。LC 術(shù)后，對(duì)照組患者予注射用頭孢噻肟鈉（陜西頓斯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023653，規(guī)格為每支2.0 g ＜ 按C16H17N5O7S2計(jì)＞）溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，抗感染，每天2 次，每次2 g；異甘草酸鎂注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格為每支10mL∶50mg＜按C42H60MgO16計(jì)＞）靜脈滴注，保肝，每天1 次，每次100 mg，并予補(bǔ)液及常規(guī)飲食護(hù)理等對(duì)癥治療。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸片（武漢普元藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123209，規(guī)格為每片0.25 g）口服，每天2次，每次25 mg。兩組患者均治療3周，治療后隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1）膽囊功能。包括膽囊壁厚度和膽囊收縮率，手術(shù)前后2 個(gè)月，采用B 超檢查患者餐前、餐后1 h 膽囊容積和膽囊壁厚度。膽囊收縮率（%）=（餐前膽囊容積- 餐后膽囊容積）/ 餐前膽囊容積× 100%。2）肝功能。抽取患者治療前后的空腹靜脈血各4 mL，離心，取血清，采用AU5400型生化分析儀（日本Olympus公司）檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。3）膽汁成分。抽取術(shù)前插管、術(shù)后7 d鼻導(dǎo)管收集的空腹膽汁，離心，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)總膽固醇（TC）、總膽紅素（TBiL）及總膽汁酸（TBA）水平。4）臨床癥狀消失情況。術(shù)后2 個(gè)月，統(tǒng)計(jì)患者腹脹、右上腹不適、膽絞痛等癥狀消失情況。5）結(jié)石復(fù)發(fā)情況。分別于術(shù)后1，6，12個(gè)月隨訪，了解患者結(jié)石復(fù)發(fā)情況?；颊吒文懖食蛞饶懝茉煊敖Y(jié)果示結(jié)石并伴隨發(fā)熱、黃疸、上腹痛等癥狀，即為結(jié)石復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者膽囊功能比較（ ± s，n=60）Tab.2 Comparison of gallbladder function between the two groups（X ± s）

表2 兩組患者膽囊功能比較（ ± s，n=60）Tab.2 Comparison of gallbladder function between the two groups（X ± s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3和表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.2 - 4）.

組別觀察組對(duì)照組t值P值膽囊收縮率（%）治療前35.26±8.56 36.79±8.14 1.003 0.318治療后56.72±9.83*44.59±8.97*7.060＜0.01膽囊壁厚度（mm）治療前3.62±0.69 3.59±0.77 0.225 0.823治療后2.67±0.83*3.21±0.63*4.014＜0.01

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（ ± s，U/L，n=60）Tab.3 Comparison of liver function indexes between the two groups（X ± s，U / L，n = 60）

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（ ± s，U/L，n=60）Tab.3 Comparison of liver function indexes between the two groups（X ± s，U / L，n = 60）

組別觀察組對(duì)照組t值P值A(chǔ)LT治療前309.43±51.34 312.97±54.49 0.366 0.715治療后97.94±19.93*136.62±17.67*11.249＜0.01 AST治療前279.39±49.32 277.86±53.76 0.162 0.871治療后87.63±14.57*117.46±16.82*10.383＜0.01

表4 兩組患者膽汁成分比較（ ± s，n=60）Tab.4 Comparison of bile components between the two groups（X ± s，n = 60）

表4 兩組患者膽汁成分比較（ ± s，n=60）Tab.4 Comparison of bile components between the two groups（X ± s，n = 60）

組別觀察組對(duì)照組t值P值TC（mmol/L）治療前3.75±1.01 3.69±1.06 0.317 0.752治療后1.31±0.41*1.72±0.32*6.106＜0.01 TBiL（μmol/L）治療前589.34±108.62 592.46±101.24 0.163 0.871治療后197.63±30.47*239.58±32.35*7.312＜0.01 TBA（μmol/L）治療前618.42±74.45 620.75±71.57 0.175 0.862治療后1 543.89±107.36*1 367.73±111.84*8.802＜0.01

表5 兩組患者臨床癥狀消失情況比較［例（%），n=60］Tab.5 Comparison of the disappearance of clinical symptoms between the two groups［case（%），n = 60］

表6 兩組患者結(jié)石復(fù)發(fā)情況比較［例（%），n=60］Tab.6 Comparison of the recurrence rate of stones between the two groups［case（%），n = 60］

3 討論

膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石屬膽石癥，是臨床常見(jiàn)的消化道疾病。膽石癥多由膽汁過(guò)飽和、肝膽功能失調(diào)等因素引起，按發(fā)病部位的不同分為膽囊結(jié)石與膽管結(jié)石。其中，膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石約占膽石癥的10%～20%，癥狀明顯，病程短，多伴右上腹劇烈疼痛和黃疸，若不及時(shí)治療，可能導(dǎo)致膽道感染及肝毒性、膽源性胰腺炎等并發(fā)癥，甚至危及患者生命［5-7］。LC 聯(lián)合ERCP作為治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的臨床一線(xiàn)微創(chuàng)治療方案，較傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)更加精確高效、創(chuàng)口小、出血少，且患者預(yù)后好，尤其是對(duì)于身體機(jī)能逐漸下降的老年患者的術(shù)后身體負(fù)擔(dān)更輕［8-9］。但有研究表明，ERCP對(duì)Oddi括約肌會(huì)造成不同程度的損傷及引起膽道動(dòng)力學(xué)改變，復(fù)發(fā)率達(dá)10%以上，故需重視LC 聯(lián)合ERCP 術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)的穩(wěn)定及結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)防［10-11］。

熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸，由膽固醇衍生而來(lái)，口服可抑制膽固醇腸道內(nèi)重吸收，降低膽汁膽固醇飽和度，溶解膽固醇結(jié)石，同時(shí)具有替代有害內(nèi)源性疏水性膽汁酸、抑制肝細(xì)胞凋亡、保護(hù)膽管上皮細(xì)胞、刺激膽汁分泌及免疫調(diào)節(jié)的作用［12］。有研究表明，熊去氧膽酸可預(yù)防LC 聯(lián)合ERCP 術(shù)后膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)［13-14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸可預(yù)防LC聯(lián)合ERCP術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)，增加患者獲益。

熊去氧膽酸約占人體膽汁酸的2%，其可通過(guò)Ca2+和蛋白激酶C（PKC）依賴(lài)性機(jī)制增強(qiáng)肝細(xì)胞分泌能力，調(diào)節(jié)膽汁親水性，減少膽汁酸肝毒性，刺激肝細(xì)胞分泌，對(duì)抗炎性因子，以抑制肝細(xì)胞凋亡，顯著改善肝臟組織學(xué)［15］。急性膽石癥導(dǎo)致部分肝細(xì)胞損傷或壞死，從而引起血清ALT 和AST 濃度升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的ALT 和AST 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸可促進(jìn)患者術(shù)后的肝功能恢復(fù)，有利于患者后期免疫的平衡與預(yù)后的改善。

結(jié)石病理基礎(chǔ)與膽汁成分改變相關(guān)，膽汁中膽固醇與膽紅素過(guò)飽和是導(dǎo)致結(jié)石形成的必要條件，膽汁酸由膽固醇代謝產(chǎn)生，膽汁酸水平失衡將導(dǎo)致游離膽紅素、鈣離子無(wú)法有效溶解，致使結(jié)石析出［16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的膽汁TC 和TBiL 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），TBA 水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸片可調(diào)節(jié)TC，TBiL，TBA 3 種成分的比例，干預(yù)結(jié)石的病理過(guò)程，有利于膽石癥復(fù)發(fā)的預(yù)防。

研究發(fā)現(xiàn)，膽石癥患者因膽囊收縮功能受損，膽汁無(wú)法及時(shí)排空而潴留，且膽囊壁厚度因炎性反應(yīng)刺激增厚，進(jìn)一步影響膽汁的排出，膽汁中膽固醇結(jié)晶、膽紅素鈣沉淀增加，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)石形成［17-18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的膽囊壁厚度顯著小于對(duì)照組（P＜0.05），膽囊收縮率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），提示術(shù)后使用熊去氧膽酸片可縮小膽囊壁厚度，增強(qiáng)膽囊收縮功能。同時(shí)，觀察組腹脹、右上腹不適、膽絞痛等臨床癥狀消失情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸片可改善患者術(shù)后的臨床癥狀，有利于減輕患者的身體負(fù)擔(dān)。

綜上所述，熊去氧膽酸片可有效改善膽囊合并膽總管結(jié)石術(shù)后老年患者的肝功能及膽汁成分，減輕患者的臨床癥狀，增強(qiáng)膽囊功能，減少結(jié)石復(fù)發(fā)。但本研究為單中心研究，納入樣本量較少，未來(lái)可擴(kuò)大樣本量及進(jìn)行多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。