李 宇，馮曉俊，王運紅，呂 鵬，張京莉，史天陸△

（1. 安徽省太和縣人民醫(yī)院·皖南醫(yī)學(xué)院附屬太和醫(yī)院，安徽 阜陽 236600； 2. 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，安徽 合肥 230001）

卡瑞利珠單抗為細(xì)胞程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，與PD - 1 受體結(jié)合，阻斷PD - 1/細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-L1）的結(jié)合，從而有效降低T淋巴細(xì)胞耗竭，有助于發(fā)揮持續(xù)抑瘤作用［1］。2019年5月，卡瑞利珠單抗在國內(nèi)獲批上市，適應(yīng)證包括復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、食管癌、鼻咽癌等。隨著卡瑞利珠單抗在免疫治療中的廣泛應(yīng)用［2-4］，因作用機(jī)制及適應(yīng)范圍不明確引起的超適應(yīng)證用藥等不合理現(xiàn)象頻發(fā)，但目前尚無卡瑞利珠單抗合理性評價標(biāo)準(zhǔn)。為此，本研究中通過制訂卡瑞利珠單抗評價標(biāo)準(zhǔn)，采用加權(quán)逼近理想解排序（TOPSIS）法評價注射用卡瑞利珠單抗在臨床應(yīng)用的合理性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)抽取皖南醫(yī)學(xué)院附屬太和醫(yī)院2021年1月至2022年12月使用注射用卡瑞利珠單抗的出院歸檔病歷116份，對其進(jìn)行回顧性分析。

1.2 卡瑞利珠單抗合理性評價標(biāo)準(zhǔn)建立

依據(jù)注射用卡瑞利珠單抗藥品說明書、《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南（2022）》［5］、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2022年版）》［6］和《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南（2021）》［7］等，建立合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，詳見表1。組織院內(nèi)腫瘤內(nèi)科高級職稱醫(yī)師、腫瘤外科高級職稱醫(yī)師、高級職稱臨床藥師、高級職稱護(hù)師各1名，對卡瑞利珠單抗合理性評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂并達(dá)成共識，制訂我院卡瑞利珠單抗應(yīng)用合理性評價標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 設(shè)計調(diào)查表格和建立數(shù)據(jù)庫

注射用卡瑞利珠單抗合理用藥評價表內(nèi)容包括患者入院基本信息（住院號、姓名、性別、年齡、入院診斷等）和11項評價指標(biāo)，根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)對每份病歷中的各項指標(biāo)評價結(jié)果賦值，合理賦予10分，不合理賦予0分，錄入Excel表建立數(shù)據(jù)庫。

1.4 確立指標(biāo)相對權(quán)重

采用屬性層次模型（AHM）賦權(quán)法確立各評價指標(biāo)的相對權(quán)重，Xij表示第i個指標(biāo)對第j個指標(biāo)的相對重要程度，依據(jù)數(shù)學(xué)屬性規(guī)定μii=0，μij+μji=1。構(gòu)造判斷矩陣，利用公式（1）進(jìn)行一致性檢驗，利用公式（2）計算各指標(biāo)的相對權(quán)重［8］。

1.5 運用加權(quán)TOPSIS 法評價用藥合理性

采用加權(quán)TOPSIS 法找出2 個極限狀態(tài)下的最優(yōu)方案和最劣方案，最優(yōu)方案（Z+ij）=（maxZi1，maxZi2，maxZi3，…，maxZim）（m= 1，2，3，…，11）和最劣方案（Z-ij）=（minZi1，minZi2，minZi3，…，minZim）（m=1，2，3，…，11）。利用公式（3）與公式（4）計算各評價病歷與最優(yōu)方案和最劣方案間的差值，利用公式（5）計算各評價病歷與最優(yōu)方案的相對接近度（Ci）。Ci越大，合理性越好。參考文獻(xiàn)［9 - 11］，Ci≥80%評價為合理，60% ≤Ci＜80%評價為基本合理，Ci＜60%評價為不合理。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

116 份病歷涉及患者116 例，其中男81 例（69.83%），女35例（30.17%）；年齡（67.91±11.12）歲；疾病類型，食管癌63 例（54.31%），肺惡性腫瘤32 例（27.59%），肝惡性腫瘤18 例（15.52%），膽管惡性腫瘤2例（1.72%），鼻咽惡性腫瘤1例（0.86%）。

2.2 不合理率用藥發(fā)生情況及評價指標(biāo)相對權(quán)重系數(shù)

采用加權(quán)TOPSIS 法對116 份使用注射用卡瑞利珠單抗病歷的合理性進(jìn)行定量評價，不合理用藥主要表現(xiàn)為存在藥物相互作用、病程記錄不完整、溶劑體積不適宜、未上報藥品不良反應(yīng)（ADR）、給藥順序不適宜、給藥劑量不適宜。對屬性判斷矩陣進(jìn)行一致性檢驗，滿足一致性要求。不合理用藥發(fā)生情況及各評價指標(biāo)相對權(quán)重系數(shù)。詳見表2。

表2 116份病歷中的評價指標(biāo)不合理用藥發(fā)生情況及評價指標(biāo)相對權(quán)重系數(shù)Tab.2 Occurrence of irrational drug use in 116 medical records and the relative weight coefficient of evaluation indicators

2.3 Ci

Ci最高為100.00%，最低為55.65%。詳見表3。

表3 116份病歷與最優(yōu)方案的相對接近度（Ci）Tab.3 Relative proximity（Ci）among 116 medical records and the optimal solution

3 討論

3.1 加權(quán)TOPSIS 法合理性評價

本研究中建立了卡瑞利珠單抗臨床應(yīng)用合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，采用加權(quán)TOPSIS 法對116 份使用注射用卡瑞利珠單抗病歷的合理性進(jìn)行定量評價，發(fā)現(xiàn)存在的問題主要為病程記錄不完整、給藥劑量不適宜、溶劑體積不適宜、存在藥物相互作用等。對Ci≥80%的合理用藥病歷點評發(fā)現(xiàn)，存在的問題為病程記錄不完整；對60%≤Ci＜80%的基本合理病歷點評發(fā)現(xiàn)，主要問題為給藥劑量不適宜、給藥頻次不適宜、溶劑體積不適宜、給藥順序不適宜、存在藥物相互作用，部分病歷涉及2～3 個問題；對Ci＜60%的不合理用藥病歷點評發(fā)現(xiàn)，涉及3～5項不合理問題，包括病程記錄不完整、給藥劑量不適宜、給藥順序不適宜、溶劑體積不適宜、存在藥物相互作用、未上報ADR等。

3.2 不合理用藥分析

給藥劑量：卡瑞利珠單抗在晚期肝細(xì)胞癌和晚期膽道腫瘤推薦劑量為3 mg/kg，而本研究中多給予固定劑量200 mg，因腫瘤患者多次化學(xué)治療（簡稱化療）后，體質(zhì)量均較輕，給予200 mg劑量偏大，會增加ADR發(fā)生風(fēng)險。因此，對于晚期肝細(xì)胞癌和晚期膽道腫瘤患者不建議直接給予200 mg 劑量，應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量重新計算給藥劑量。

溶劑體積：卡瑞利珠單抗藥品說明書中指出，使用100 mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液配置卡瑞利珠單抗。本研究中有27例23.28%的患者溶劑體積選擇250 mL或500 mL?！鹅o脈用藥安全輸注藥護(hù)專家指引》［12］指出，應(yīng)參照藥品說明書列出的溶劑種類與溶劑量進(jìn)行配置。溶劑量過大，滴注濃度偏低，會降低藥物療效，并可能因滴注時間延長而增加藥物毒副作用概率。因此，不建議溶劑體積選擇250 mL或500 mL。

給藥順序：丘九望等［13］的研究結(jié)果顯示，日間化療中心PD - 1 抑制劑聯(lián)用化療藥物/ 抗血管生成藥物（AA）的ADR 發(fā)生率顯著低于先用化療藥物/AA 再用抗PD - 1 藥物。一項Meta 分析評估免疫檢查點抑制劑（ICI）和AA 治療晚期NSCLC 的時間和順序的影響，結(jié)果顯示，與ICI 單藥治療相比，AA 與ICI 同時給藥［HR=0.57，95%CI（0.43，0.76）；HR= 0.80，95%CI（0.61，1.05）］或AA 在ICI 后給藥［HR= 0.58，95%CI（0.34，1.00）；HR= 0.56，95%CI（0.40，0.80）］均顯示出良好的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）；AA 給藥后，立即行ICI，未顯示PFS 和OS 獲益［HR= 1.54，95%CI（1.14，2.08）；HR= 1.50，95%CI（1.04，2.15）］［14］。因此，當(dāng)卡瑞利珠單抗聯(lián)用化療藥物時，建議先給予卡瑞利珠單抗，至少間隔0.5 h后再給予化療藥物。

藥物相互作用：ARBOUR 等［15］回顧性分析了NSCLC 患者接受PD - L1 抑制劑治療糖皮質(zhì)激素的影響，發(fā)現(xiàn)接受PD-L1抑制劑治療的NSCLC患者基線使用≥10 mg潑尼松與較差結(jié)局相關(guān)。RICCIUTI等［16］比較了使用ICI 前接受≥10 mg 與0～10 mg 潑尼松治療NSCLC 患者的臨床結(jié)局發(fā)現(xiàn)，接受≥10 mg 潑尼松患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）分別為2.0 個月和4.9 個月，均劣于接受0～10 mg 潑尼松患者的3.4 個月和11.2 個月（P＜0.001）。分析潑尼松使用原因發(fā)現(xiàn)，因腫瘤姑息接受≥10 mg 潑尼松治療患者的mPFS和mOS分別為1.4個月和2.2個月，均顯著短于因腫瘤無關(guān)原因接受≥10 mg潑尼松患者的4.6個月和10.7 個月（P＜0.001），以及接受0～10 mg 潑尼松治療患者的3.4個月和11.2個月（P＜0.001）。與接受0～10 mg潑尼松治療組相比，因腫瘤無關(guān)原因接受≥10 mg潑尼松治療患者的mPFS和mOS無顯著差異（P=0.77）。因此，不建議使用卡瑞利珠單抗前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松等。

3.3 方法評價

通過加權(quán)TOPSIS法評價卡瑞利珠單抗的用藥合理性，發(fā)現(xiàn)我院卡瑞利珠單抗臨床應(yīng)用基本合理，但仍存在病程記錄不完整、給藥劑量、給藥間隔、溶劑體積、給藥順序不適宜，存在藥物相互作用等問題。