李 穎，陳佩玲，王南松

（香港大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

2019年2月18日，中共中央、國務(wù)院印發(fā)《粵港澳大灣區(qū)發(fā)展規(guī)劃綱要》［1］，指出要推動大灣區(qū)優(yōu)質(zhì)醫(yī)療衛(wèi)生資源緊密合作。2020年11月25日，國家市場監(jiān)督管理總局等部門印發(fā)了《粵港澳大灣區(qū)藥品醫(yī)療器械監(jiān)管創(chuàng)新發(fā)展工作方案》［2］，授權(quán)以我院為試點醫(yī)院，使用臨床急需、已在港澳上市的藥品，即“港澳藥械通”政策。依托香港大學(xué)附屬醫(yī)院的定位及前期引進港澳藥品經(jīng)驗的優(yōu)勢，建立藥品遴選、論證審查、項目申報、臨床使用管理、患者隨訪、風(fēng)險監(jiān)控等環(huán)節(jié)的制度建設(shè)和流程管理。截至2023年5月29日，我院已通過該政策引進臨床急需港澳藥品20個，惠及740例患者，共計1 609人次。不僅解決了內(nèi)地居民往來港澳的醫(yī)療需求，還實現(xiàn)藥品“零差價”的公益性［3］。目前，“港澳藥械通”政策指定醫(yī)療機構(gòu)已擴至19家［4］。面對信息獲取不易、種類廣泛的港澳藥品，不同醫(yī)院開展藥品綜合評價的需求與能力可能存在差異，如何獲取準確的港澳藥品資料，遴選是否根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的基本原則，能否契合醫(yī)院臨床用藥需求是亟待解決的問題。因此，本研究中建立了規(guī)范、統(tǒng)一標(biāo)準的“港澳藥械通”新藥遴選模式，旨在為其他醫(yī)療機構(gòu)開展藥品遴選工作提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 相關(guān)地區(qū)新藥監(jiān)管審批模式及醫(yī)院新藥引進制度

1.1 香港、澳門新藥監(jiān)管審批模式

香港、澳門與內(nèi)地醫(yī)療體制不同，藥品監(jiān)管模式也存在差異。內(nèi)地藥品由國家藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)籌注冊審批和監(jiān)管；香港由政府衛(wèi)生署藥物辦公室負責(zé)西藥行政管理，由藥劑業(yè)及毒藥管理局負責(zé)審批注冊；澳門由衛(wèi)生局負責(zé)藥品注冊和進口審批。香港申請進口注冊需提交藥物制造及品質(zhì)管制程序的資料、臨床研究報告及國外售后科學(xué)研究報告。如果藥劑或生物組分從未在香港注冊，還需提交其他國家的注冊證明，藥品建議說明書，安全療效和質(zhì)量方面的專家研究報告，歐盟風(fēng)險管理計劃，美國風(fēng)險評估及緩解策略等。澳門申請進口注冊需提交注冊證書、生產(chǎn)準照、外包裝樣本、說明書，以及其他國家或地區(qū)注冊及銷售證明，安全療效和質(zhì)量方面的專家研究報告，亞洲人群的臨床試驗報告，歐盟風(fēng)險管理計劃或美國風(fēng)險評估及緩解策略［5］。

1.2 海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)特許藥械審批模式

2019年至2023年，海南省針對博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)特許藥械審批出臺了一系列政策［6-9］，簡化了進口藥械審批流程，明確了申報條件、申報流程和申報材料。樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)醫(yī)療機構(gòu)因臨床急需可申請引進在美國、歐盟、日本等國家或地區(qū)批準上市，但未獲我國批準注冊的，且國內(nèi)已上市品種無法替代的藥品。由海南省衛(wèi)生健康委員會及海南省藥品監(jiān)督管理局共同負責(zé)審批，對藥品自評文件、使用計劃、境外臨床使用情況、適用范圍、適用人群、全球不良事件發(fā)生情況、人種差異使用風(fēng)險、倫理審查資料、安全防范措施等開展綜合評估［10］。

1.3 醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選的決策流程要求

《關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》［11］及其附件《藥品臨床綜合評價管理指南》明確了藥品臨床綜合評價的目的原則、組織管理、規(guī)范流程、內(nèi)容方法、質(zhì)量控制、結(jié)果應(yīng)用等，提出了2 條主線（技術(shù)評價和政策評價）和6 個維度（安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性）開展藥品臨床綜合評價的要求。

2 “港澳藥械通”新藥遴選模式建立

2.1 新藥遴選模式維度選擇

參考香港、澳門的注冊管理模式，結(jié)合相關(guān)政策和權(quán)威技術(shù)性文件，同時依據(jù)《香港大學(xué)深圳醫(yī)院新藥評估循證醫(yī)學(xué)原則》《藥品臨床綜合評價管理指南》《醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選指南》［12］，借鑒綜合評價原則和方法［13-16］，對遴選維度和指標(biāo)進行拆分、整合和細化，藥品遴選模式主要從藥學(xué)特性、有效性、急需性、安全性、倫理審查、社會效益6 個維度進行評估，以實現(xiàn)評估的合理性、獨立性、導(dǎo)向性、可操作性和可比性。

藥學(xué)特性：參考世界衛(wèi)生組織（WHO）基本藥品目錄，以港澳地區(qū)臨床應(yīng)用實踐的有益做法和經(jīng)驗為基本依據(jù)，聚焦藥品特性、藥品生產(chǎn)企業(yè)及境內(nèi)外注冊情況和目錄收載情況。

有效性：臨床有效性即藥物療效，對境外藥品的遴選評估以研究型指標(biāo)為主，輔以港澳臨床使用情況，建立指南推薦級別和強度、臨床研究療效證據(jù)及級別、港澳地區(qū)臨床使用情況3個遴選指標(biāo)。證據(jù)來源主要為各類具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的指南或研究文獻，推薦分級的評價、制定與評估系統(tǒng)（GRADE）審查原則，證據(jù)等級根據(jù)文獻質(zhì)量分為“1+ +”“1+”“1-”“2+ +”“2+”“2-”“3”“4”，推薦級別根據(jù)證據(jù)級別和文獻研究結(jié)果分為A級、B級、C級、D級。

急需性：臨床急需藥品一般用于診療危及生命或嚴重損害生存質(zhì)量的疾病，可挽救生命、治愈疾病或顯著延緩疾病進展，中斷使用對患者健康結(jié)局影響顯著。醫(yī)院根據(jù)日常診療需求提出藥品引進申請，應(yīng)重點考慮臨床急需性。根據(jù)藥品適用人群不同，可從藥品不可替代性、疾病的流行病學(xué)特點、藥物臨床使用情況、特殊人群用藥等指標(biāo)進行評價。我院引進的第1個港澳藥品為抗D 免疫球蛋白注射液，用于抗D 免疫（Rho）陰性血液婦女分娩抗D免疫（Rho）陽性血液嬰兒的常規(guī)抗D預(yù)防免疫，可有效降低母親分娩或流產(chǎn)時新生兒溶血病的發(fā)生風(fēng)險。雖然中國抗D 免疫（Rho）陰性血液婦女的發(fā)生率很低（0.2%～0.3%），但目前國內(nèi)尚無可替代藥品，結(jié)合“三孩”生育的鼓勵政策，該藥品的引進對于育齡婦女具有重大臨床意義。

安全性：按《廣東省粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地臨床急需進口港澳藥品醫(yī)療器械管理暫行規(guī)定》（粵藥監(jiān)許〔2021〕4 號），港澳藥品申報資料需包括在已上市地區(qū)的藥物警戒信息，如港澳地區(qū)或亞洲地區(qū)或亞裔人群中是否有出現(xiàn)過嚴重藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡、危及生命、致癌、致畸、致出生缺陷、致顯著或永久的人體傷殘或器官或功能的損傷等情況。不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴重程度，禁忌證及藥物相互作用，藥物警戒信息，安全性證據(jù)為遴選考量指標(biāo)。

倫理審查：按《廣東省藥監(jiān)局急需進口港澳藥品醫(yī)療器械管理暫行規(guī)定》（粵藥監(jiān)許〔2021〕64號），使用急需藥械前必須經(jīng)醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會審查同意，并做好知情同意相關(guān)工作?？紤]港澳藥品可能會缺少我國內(nèi)地或亞洲人群的臨床試驗研究，倫理審查也是藥物引進前的必備步驟。醫(yī)院藥學(xué)部聯(lián)合醫(yī)務(wù)管理部、倫理委員會及臨床試驗中心共同討論建立《非國內(nèi)注冊上市藥品使用須知模板》《非國內(nèi)注冊上市藥品使用知情同意書模板》《境外藥械真實世界臨床數(shù)據(jù)收集記錄表通用參考模板》，并將前2個文件嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)，納入患者醫(yī)療文書記錄。其中《非國內(nèi)注冊上市藥品使用須知模板》除納入藥品簡介、治療方式和過程、用藥方案、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和使用注意事項外，還要納入港澳藥品在歐美等發(fā)達國家上市說明書的黑框警告、召回或撤市說明等信息，以讓患者充分知情。

社會效益：該維度是指引進境外藥品后對社會起到的積極作用，主要從社會貢獻、社會責(zé)任、社會影響等著重考量港澳藥品是否能彌補我國內(nèi)地注冊藥品空白、服務(wù)群眾的滿意度，是否具有積極引領(lǐng)導(dǎo)向的社會影響及除醫(yī)療診療效果以外的其他附加效益。如歐美國家抗D 免疫球蛋白注射液的普遍應(yīng)用已基本上消除了相應(yīng)的免疫性水腫所致圍產(chǎn)兒死亡。我院引進的抗D 免疫球蛋白注射液，不僅彌補了目前國內(nèi)無可替代的適應(yīng)證空白，有效降低了抗D 免疫（Rho）陰性母親分娩或流產(chǎn)抗D 免疫（Rho）陽性胎兒時的死亡風(fēng)險，對有意愿生產(chǎn)多胎的家庭有較積極的社會影響力。

2.2 新藥遴選模式建立

基于循證醫(yī)學(xué)治療原則，“港澳藥械通”藥品遴選模式參考藥品臨床綜合評價管理方法，建立了6 個維度、15 個指標(biāo)和評價內(nèi)容，構(gòu)成“港澳藥械通”新藥遴選的核心指標(biāo)體系。詳見表1。

表1 “港澳藥械通”新藥遴選評估維度、指標(biāo)和評價內(nèi)容Tab.1 Evaluation dimensions，indicators，and contents of selection of new drugs based on ″Hong Kong and Macao Medicine and Equipment Connect″ policy

2.3 完善港澳藥品風(fēng)險防范與管理措施

港澳藥品在我國內(nèi)地?zé)o臨床使用和藥品管理調(diào)劑的經(jīng)驗，要求藥品一經(jīng)引進只能在確保正確使用的范圍內(nèi)開具，具體管理措施如下。1）臨床科室牽頭建立具體且切合臨床實際的技術(shù)指南和操作規(guī)范，最好能形成臨床路徑。醫(yī)師應(yīng)熟知藥品可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處置預(yù)案。2）充分評估醫(yī)師的臨床經(jīng)驗、診療能力和風(fēng)險防控能力，進一步對醫(yī)囑開具權(quán)限進行分配和管理，避免藥物濫用。醫(yī)院制訂了《港澳藥械通臨床使用監(jiān)督管理制度》，要求對臨床工作經(jīng)驗豐富的副高或副顧問及以上職稱醫(yī)師才能授予藥品使用權(quán)限，使用前須有藥品專項培訓(xùn)和考核記錄，與香港教授共同商定用藥方案，以確保用藥安全。3）建立緊急就診預(yù)案流程和隨訪檔案。若患者用藥后出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，采取合理的安全防范措施控制風(fēng)險，并向廣東省衛(wèi)生健康委員會和廣東省藥品監(jiān)督管理局報告。4）境外藥品采購流通環(huán)節(jié)復(fù)雜，采購時限影響因素較多，臨床科室應(yīng)做好用藥前的患者知情告知，制訂港澳藥品無法供應(yīng)時的替代治療方案。

我院藥學(xué)部建立了詳細的港澳藥品管理制度，設(shè)置了專用庫房，配備了自動藥柜和攝像頭，開發(fā)了小程序，港澳藥品的采購、入庫、分包、調(diào)劑、包裝、回收等環(huán)節(jié)和流向均可追溯。對于港澳藥品可能存在的風(fēng)險（包括但不限于藥品召回等）也出臺了具體管理方案。根據(jù)《粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地指定醫(yī)療機構(gòu)使用臨床急需進口藥品不良反應(yīng)/ 事件報告和監(jiān)測工作指南（試行）》［17］，醫(yī)院設(shè)置藥械監(jiān)測機構(gòu)，制訂清晰的管理制度和監(jiān)測上報流程，對監(jiān)測負責(zé)人和不良反應(yīng)分析小組成員進行專業(yè)培訓(xùn)。醫(yī)院安全事件管理系統(tǒng)設(shè)置了單獨的港澳藥械通模塊，港澳藥品不良反應(yīng)/不良事件均需填報，并在系統(tǒng)中記錄新的及嚴重不良反應(yīng)隨訪信息，定期總結(jié)港澳藥品的使用情況和不良反應(yīng)監(jiān)測情況，并向本單位和上級部門匯報。此外，將港澳藥品說明書及時維護到醫(yī)院合理用藥軟件和醫(yī)院信息系統(tǒng)中，以便醫(yī)師查看。

3 結(jié)語

目前，我院完成了從院內(nèi)遴選、倫理審查、項目申報、訂單采購、進口通關(guān)、配送查驗、貯存出庫、授權(quán)管理、知情同意、使用登記、收費管理、患者隨訪、不良事件監(jiān)測等全流程的制度建設(shè)與實踐操作，建立了“港澳藥械通”新藥遴選模式，為粵港澳大灣區(qū)藥械監(jiān)管創(chuàng)新發(fā)展政策的制訂，以及全國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展新模式的建立提供參考。