田笑如 錢 坤 張培龍 張 毅

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科,北京 100053)

最新數(shù)據(jù)[1]顯示,全球范圍內(nèi)癌癥患者中肺癌的病死率最高,發(fā)病率也僅次于乳腺癌,而在我國,肺癌仍是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[2],患者主體仍以老年居多。

目前對于肺癌患者,手術(shù)仍是根治性治療的主要方法。微創(chuàng)電視胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery,VATS)已成為肺部手術(shù)的主流,而單孔胸腔鏡手術(shù)也日趨成熟,因其獨特的視角更有利于術(shù)者、手術(shù)更微創(chuàng)、更益于患者術(shù)后快速康復(fù)而逐漸成為主流術(shù)式。老年肺癌患者因其身體機能下降、心肺功能儲備降低等原因而更易出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥。有研究[3-4]表明,單孔胸腔鏡手術(shù)能在保證手術(shù)效果的情況下,減少疼痛,且可能對患者的免疫功能影響較小,并可提高患者的生活質(zhì)量,更適合老年患者。因此本文擬通過回顧性分析老年肺癌患者行單孔胸腔鏡肺段或肺葉切除術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的危險因素,來進一步指導(dǎo)臨床工作中對于老年肺癌患者的圍術(shù)期管理。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020年1月至2021年12月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科行單孔胸腔鏡下肺段或肺葉切除術(shù)的年齡≥60歲的387例肺癌患者,中位年齡67(60～87)歲,其中男性171例(44.2%),女性216例(55.8%)。術(shù)前均完善血常規(guī)、生化、動脈血氣、肺功能、心電圖、心臟彩超,非磨玻璃結(jié)節(jié)患者行術(shù)前分期檢查[全身正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)-電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)]或腹部超聲+頭顱磁共振+全身骨掃描+胸部增強CT,既往有腦血管基礎(chǔ)疾病或腦卒中病史或年齡在70歲以上者均常規(guī)完善頸動脈超聲+腦動脈超聲、頭顱平掃磁共振+ 擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI),排除嚴重腦血管疾病。術(shù)式選擇參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)非小細胞肺癌指南(2023.V2)[5]:對于大多數(shù)非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者,首選解剖性肺葉切除,但是對于基于以下原因的患者行肺段切除術(shù):(1)肺儲備不足或其他主要合并癥不適合肺葉切除術(shù);(2)周圍型肺結(jié)節(jié)≤2 cm并至少符合以下標(biāo)準中的一項:①組織學(xué)純原位腺癌;②在CT上表現(xiàn)為磨玻璃樣結(jié)節(jié)≥50%;③影像學(xué)監(jiān)測證實腫瘤倍增時間≥400 d。該研究已取得首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會倫理審批,倫理批件號:臨研審[2022]057號,并已取得所有研究對象的書面知情同意。

1.2 手術(shù)方法

均采用全身麻醉,雙腔氣管插管,健側(cè)90°臥位。術(shù)者站于患者腹側(cè),扶鏡者站于術(shù)者同側(cè)下方,二助(有/無)站于術(shù)者對側(cè)。取第4肋間腋前線3～4 cm切口,置入切口保護套,緊貼切口背側(cè)置入胸腔鏡,使用電勾、超聲刀、卵圓鉗及吸引器銳鈍結(jié)合處理肺門及血管、氣管周圍組織,血管、氣管及融合葉裂組織均使用直線切割閉合器處理。細小血管使用絲線結(jié)扎后超聲刀離斷。根據(jù)肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)及術(shù)中冰凍病理決定淋巴結(jié)清掃范圍。直徑小于2 cm且實性成分< 25%的磨玻璃結(jié)節(jié)或冰凍病理為微浸潤性腺癌、原位腺癌或不典型腺瘤樣增生患者行淋巴結(jié)采樣術(shù),否則行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后經(jīng)切口放置胸腔閉式引流管一根。純磨玻璃結(jié)節(jié)及非外周型肺小結(jié)節(jié)等預(yù)計可造成術(shù)中不能準確定位結(jié)節(jié)的患者行術(shù)前醫(yī)用膠定位。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等一般情況;第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)、一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比(diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide as a percentage of the predicted value,DLCO%pred)等肺功能情況;術(shù)前肺部合并癥情況[包括慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、哮喘、支氣管炎等]、高血壓病史、糖尿病病史、腦卒中病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)病史、心律失常病史,并依據(jù)查爾森合并癥量表[3]評估患者合并癥指數(shù)(Charlson Comorbidity Index,CCI);患者術(shù)式由術(shù)者依據(jù)患者結(jié)節(jié)大小、性質(zhì)及患者肺功能、合并癥情況決定。因所有入組患者出血量均<50 mL,遂不再統(tǒng)計分析。統(tǒng)計患者手術(shù)時間(以麻醉開始至麻醉結(jié)束)、圍術(shù)期并發(fā)癥。并發(fā)癥的診斷通過癥狀結(jié)合患者心電圖、胸部X線片/CT、頭顱磁共振等檢查手段及血氣分析、血常規(guī)等化驗結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,GraphPad Prism 9.5.1軟件作圖。計數(shù)資料均采用百分比表示,單因素分析采用χ2檢驗,對單因素分析中P<0.05的因素再進行多因素二元Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

252例患者行肺葉切除術(shù)(65.1%),其中單純肺葉切除術(shù)230例(59.4%),肺葉+肺段切除術(shù)8例(2.1%),肺葉+楔形切除術(shù)18例(4.6%);亞肺葉切除術(shù)135例(34.9%),其中單純肺段切除術(shù)126例(32.6%),肺段+楔形切除術(shù)9例(2.3%)。66例患者出現(xiàn)了術(shù)后并發(fā)癥(17.1%),其中16例患者伴有2種及以上并發(fā)癥(4.1%),1例死亡患者為急性心肌梗死患者(0.3%),詳見表1。

表1 術(shù)后并發(fā)癥情況

依據(jù)查爾森合并癥量表評估所有患者的CCI,0、1、2、3分分別有235例(60.7%)、100例(25.8%)、39例(10.1%)、13例(3.4%)。CCI≥2分的患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性要明顯高于CCI<2分的患者[30.8%(16/52)vs14.9%(50/335),P=0.005]。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥單因素分析

單因素分析性別、肺部合并癥、FEV1、FEV1%pred、DLCO%pred、高血壓、腦卒中、吸煙史、手術(shù)時長、CCI等與術(shù)后并發(fā)癥顯著相關(guān)。70歲以上高齡肺癌患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于70歲以下患者,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表2。

表2 術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)變量單因素分析

2.3 術(shù)后并發(fā)癥多因素分析

將單因素分析P<0.05的因素帶入二元Logistic多因素回歸分析中顯示:男性、FEV1<1.5 L、DLCO%pred<80%、肺部合并癥、腦卒中病史、手術(shù)時間≥3 h為術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的獨立預(yù)測因素(P<0.05)(圖1),以Logistic回歸分析預(yù)測概率作受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,曲線下面積0.796(圖2),提示具有較好的預(yù)測概率。

圖1 術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)變量多因素分析

圖2 ROC曲線

2.4 肺部并發(fā)癥危險因素分析

49例(12.7%,49/387)患者術(shù)后合并有肺部并發(fā)癥,7例(14.3%)患者同時合并有心臟并發(fā)癥,包括4例心房顫動患者,其中1例合并急性心肌梗死,2例合并急性腦梗死。手術(shù)部位以右側(cè)肺部手術(shù)居多,為30例(61.2%,右肺上葉19例、右肺中葉1例、右肺下葉4例、右肺多部位6例),左側(cè)肺部手術(shù)18例(36.7%,左肺上葉12例,左肺下葉5例,左肺多部位1例),雙側(cè)同期(右肺中葉肺葉切除+左肺上葉楔形切除)手術(shù)1例。

單因素分析顯示,性別、FEV1、FEV1%pred、DLCO%pred、術(shù)前肺部合并癥、吸煙史、手術(shù)時長與術(shù)后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥有關(guān)(P<0.05),詳見表3。將單因素分析結(jié)果P<0.05的因素代入二元Logistic多因素回歸分析中顯示:肺部合并癥和手術(shù)時長是老年肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥的獨立預(yù)測因素(P<0.05)(圖3)。

圖3 術(shù)后肺部并發(fā)癥相關(guān)變量多因素分析

表3 術(shù)后肺部并發(fā)癥相關(guān)變量單因素分析

3 討論

大樣本量回顧性研究[4]表明,肺癌術(shù)后心肺并發(fā)癥發(fā)生率為9.4%(687/7 278),Detillon等[6]研究發(fā)現(xiàn)60歲以上的肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為29.9%(637/2 133),以肺炎為最常見(10.0%,213/2 133)。既往有多項研究[7-8]表明,老年肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為65歲以上34.9%～55.8%、70歲以上36.3%～58.3%、80歲以上35.3%～42.2%。本研究顯示,60歲以上肺癌患者行單孔VATS肺葉/肺段手術(shù)后整體并發(fā)癥發(fā)生率為17.1%,≥65歲、≥70歲、≥80歲分別為20.2%(52/258)、22.4%(26/116)、25.0%(2/8),各年齡段術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均低于既往研究,這可能與入組患者均實行了更微創(chuàng)的單孔VATS手術(shù)有關(guān)。

Matsuura等[9]認為單孔VATS手術(shù)相較于多孔VATS能明顯縮短手術(shù)時間和術(shù)后引流管留置時間、減輕患者術(shù)后疼痛,雖然該研究中兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但這可能與出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥患者的例數(shù)過少有關(guān)。Liang 等[10]的研究納入了68例NSCLC患者,隨機分配至單孔VATS組和3孔VATS組,結(jié)果顯示兩組的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后拔管時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但單孔組在住院時間、術(shù)后第1天及術(shù)后第3天疼痛評分均明顯優(yōu)于3孔組,且單孔組術(shù)后第1天、第3天的C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6、血清淀粉樣蛋白A水平也均顯著低于3孔組,提示單孔VATS手術(shù)較3孔組能減輕NSCLC患者術(shù)后的炎癥反應(yīng),促進其康復(fù)。Zhang等[11]對比單孔和2孔VATS肺葉切除的Meta分析顯示,兩組在手術(shù)時間(P=0.85)、術(shù)后拔管時間(P=0.32)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(P=0.46)、中轉(zhuǎn)開胸率(P=0.85)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,而在術(shù)中出血量、術(shù)后24 h疼痛評分、術(shù)后住院時間方面,單孔組均顯著優(yōu)于2孔組(P<0.001)。另一項單孔VATS肺癌手術(shù)對比2孔和多孔VATS圍術(shù)期療效的Meta分析[12]顯示,單孔組的術(shù)后引流管留置時間顯著少于2孔(P=0.03)及多孔組(P<0.001)。單孔組在手術(shù)時間、失血量、并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間方面均顯著低于多孔組(分別為P=0.04、P=0.002、P<0.001),但與2孔組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為P=0.44、P=0.06、P=0.13)。因此該研究者認為單孔VATS肺癌手術(shù)相對于多孔組在圍術(shù)期擁有更好的療效和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率,但與2孔組無差異。徐晨遠等[13]的回顧性研究結(jié)果顯示,單孔組的帶管時間、引流量、切口長度均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05),且單孔組的術(shù)后疼痛評分下降更為明顯(P<0.05),而兩組的心肺并發(fā)癥發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示單孔術(shù)式能夠在保證治療效果與安全性的基礎(chǔ)上,進一步縮短恢復(fù)時間、降低術(shù)后疼痛,更適于老年早期肺癌患者的治療。

Hino等[14]認為對于80歲以上老年肺癌患者,男性和手術(shù)時間是術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的重要危險因素,而冠心病病史和手術(shù)范圍則無顯著相關(guān)。Detillon等[6]的研究認為,男性、合并COPD和FEV1%pred、DLCO%pred值較低的患者更容易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥;冠狀動脈搭橋手術(shù)史也與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生有顯著相關(guān)性,該研究顯示,與局限性切除相比,接受更廣泛切除的患者發(fā)生并發(fā)癥的概率能增加一倍。但Hino等[14]的研究中顯示,對于有多種合并癥的患者,外科醫(yī)生更傾向于最小切除以減少術(shù)后并發(fā)癥,這可能造成一定的選擇偏差,另外入組例數(shù)的差異也可能會造成研究結(jié)果差異。本研究通過單因素和多因素分析認為,男性、FEV1<1.5 L、DLCO%pred<80%、肺部合并癥病史、腦卒中病史、手術(shù)時間≥3 h為術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的獨立預(yù)測因素(P<0.05)。單因素分析顯示FEV1%pred<80%的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率要高于FEV1%pred≥80%的患者(30.0%vs13.7%,P=0.001),但多因素分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR值 0.591,P=0.224),這可能與入組患者FEV1%pred<60%的患者占比僅有3.6%有關(guān)。雖然多個指南[15-16]傾向于將FEV1%pred、DLCO%pred、預(yù)測術(shù)后FEV1(predicted postoperative-FEV1,PPO-FEV1)、預(yù)測術(shù)后DLCO(predicted postoperative-FEV1,PPO-DLCO)以及其占預(yù)計值百分比作為手術(shù)風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo),但本研究仍顯示FEV1<1.5 L也是預(yù)測老年肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的獨立因素,所以對于老年肺癌患者的術(shù)前肺功能評估仍應(yīng)采用更為嚴格且多維的標(biāo)準。本研究還顯示,腦卒中病史是老年肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的獨立預(yù)測因素,這在既往研究中鮮有報道,其中的機制尚不明確,但筆者發(fā)現(xiàn)19例有腦卒中病史的患者中16例合并有高血壓病史,其中有10例患者術(shù)后出現(xiàn)了并發(fā)癥(62.5%,10/16),肺部并發(fā)癥患者8例,其中1例合并有急性腦梗死,另外心房顫動、腹脹患者各有1例;3例有腦卒中病史未合并有高血壓病史的患者中僅有1例術(shù)后出現(xiàn)了并發(fā)癥(33.3%,1/3),為上肢動脈栓塞。期待未來能有相關(guān)高質(zhì)量研究進行探索。

Lugg等[17]研究認為肺癌術(shù)后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥的患者,其住院時間、重癥監(jiān)護室治療占比、30d再入院率均明顯高于無肺部并發(fā)癥的患者,且肺部并發(fā)癥是NSCLC患者晚期死亡的獨立危險因素,而術(shù)后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥的獨立危險因素是COPD及吸煙史。Okada等[18]探究了術(shù)后肺部并發(fā)癥對于老年肺癌患者的臨床意義,認為其是老年肺癌患者預(yù)后不良的獨立危險因素,預(yù)示著更差的5年生存率及無復(fù)發(fā)生存率,該研究顯示,低預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)和長手術(shù)時間(>202 min)是術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨立預(yù)測因素。Yamamichi等[19]認為吸煙史是肺部并發(fā)癥的獨立危險因素(OR=3.31,P=0.007),戒煙時間超過2個月的患者的肺部并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于不到2個月的患者(4.0%vs8.5%,P=0.043),但仍高于非吸煙者(4.0%vs0.9%,P<0.001);多因素分析顯示,術(shù)前2個月內(nèi)短期戒煙、男性、組織學(xué)類型、腫瘤大小和心肺共病與肺部并發(fā)癥相關(guān),吸煙指數(shù)則無相關(guān)性。本研究顯示,手術(shù)時長≥3 h及肺部合并癥病史是老年肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥的獨立危險因素。單因素分析顯示,吸煙指數(shù)≥400的患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于<400的患者(24.7%vs9.7%,P<0.001),但通過二元Logistic多因素分析顯示其并非獨立預(yù)測因素(P=0.472)。

另外本研究中有5例患者術(shù)后出現(xiàn)了急性腦梗死。急性腦梗死在肺癌術(shù)后并發(fā)癥中較為少見,既往研究[20]表明接受和不接受全肺或肺葉切除術(shù)的患者術(shù)后卒中發(fā)生率分別為1.06%和0.23%;多因素回歸分析顯示,無論是否有房顫,全肺或肺葉切除術(shù)均與術(shù)后卒中風(fēng)險增加有關(guān)。日本的一項研究[21]顯示,肺葉切除術(shù)后出現(xiàn)腦梗死的比例為0.27%(99/37 352),其中接受左上葉、左下葉、右上葉、右中葉、右下葉切除患者分別為29例(0.39%)、19例(0.34%)、32例(0.24%)、6例(0.21%)、13例(0.16%);左肺上葉切除術(shù)是發(fā)生腦梗死的獨立危險因素(OR=2.66;95%CI:1.37～5.16,P=0.004)。中國的一項研究[22]顯示,接受孤立性肺葉切除術(shù)的患者腦卒中發(fā)生率為1.57%(10/637),左肺上葉切除和左全肺切除術(shù)是卒中的獨立預(yù)測因素(OR=18.12;95%CI:2.12～155.24;P=0.008)。另外一項Meta分析[23]也顯示肺癌患者行左上肺葉切除術(shù)是發(fā)生無潛在肺靜脈血栓(pulmonary vein thrombosis,PVT)形成的腦梗死的獨立危險因素;而當(dāng)左上肺葉切除術(shù)后出現(xiàn)PVT時,腦梗死的風(fēng)險也顯著增加;且左肺上葉切除也是PVT形成的一個危險因素。Xie等[22]的研究顯示,除左肺上葉切除外,糖尿病也是術(shù)后腦卒中的獨立危險因素,而手術(shù)時間、失血量、術(shù)式等與腦卒中無關(guān)。而2型糖尿病多好發(fā)于中老年人。本研究中術(shù)后腦梗死的發(fā)生率為1.3%,其中左肺部手術(shù)患者3例,但其中2例均為左肺上葉肺段切除,另外1例為左肺下葉+左上肺楔形切除。5例患者中僅有1例患有糖尿病。期待更大樣本量的研究探索術(shù)后腦梗死的危險因素,從而為術(shù)后腦梗死的防治提供更多科學(xué)依據(jù)。

綜上所述,老年肺癌患者由于身體機能下降、心肺等器官功能儲備下降等原因,長吸煙史、低肺功能、肺部合并癥多、手術(shù)時間長、腦卒中病史等都是導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的危險因素,需要臨床醫(yī)生充分做好術(shù)前評估工作?？赏ㄟ^加強術(shù)后管理、對于術(shù)后并發(fā)癥給予及時有效的干預(yù)處理措施,以降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險或者降低并發(fā)癥對患者造成的進一步損害,進而提高臨床療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明田笑如:提出研究思路,設(shè)計研究方案,采集病歷資料,統(tǒng)計分析,撰寫論文;錢坤:復(fù)核審查文章內(nèi)容及參考文獻;張培龍:提供研究思路,統(tǒng)計分析;張毅:設(shè)計文章總體結(jié)構(gòu),修訂論文。