劉凈文 侯艷艷 楊楠 張南南 張素平 秦英華

（鶴壁市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 鶴壁 458000）

慢性心力衰竭是指各種因素導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)或功能的異常，使心室充盈不足，射血功能下降，心臟泵血無法滿足組織代謝的終末階段心臟病[1]。通過對全球195 個國家和地區(qū)調(diào)查顯示[2]，心力衰竭患病人數(shù)從1990 年的3350 萬增加到2017 年的6430 萬，其中中國大陸患病人數(shù)從610 萬飆升至890 萬，增加了45.9%。慢性心力衰竭臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性呼吸困難、活動耐力降低、心悸、肺啰音、胸悶等，病情反復(fù)發(fā)作并逐漸加重。慢性心力衰竭治療目的為緩解呼吸困難、心悸等癥狀，延緩心肌結(jié)構(gòu)重組[3]。

臨床上主要采用血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑（如沙庫巴曲纈沙坦），利尿劑（如托伐普坦），腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（如螺內(nèi)酯），β 受體拮抗劑（如美托洛爾），血管擴(kuò)張劑（如奈西立肽），正性肌力藥（如地高辛），血管收縮劑，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)劑，鎮(zhèn)靜劑，氨茶堿和芪藶強(qiáng)心膠囊等中藥治療[4-6]。其中沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭經(jīng)歷了反復(fù)的臨床驗證，療效顯著，但尚缺乏對其作用機(jī)制的系統(tǒng)探討[7-10]。

本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的療效及對患者心功能、心肌纖維化指標(biāo)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平的影響。為沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的機(jī)制探討提供了一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月～ 2022 年12 月在鶴壁市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的94 例慢性心力衰竭患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各47 例。其中對照組男23 例，女24 例；年齡50～69 歲，平均年齡59.7±2.32 歲；病程4～10 m，平均病程6.37±1.12 m；美國心臟病協(xié)會（New York heart association，NYHA）分期：II 期19 例，III 期28 例。觀察組男21 例，女26 例；年齡51～69 歲，平均年齡60.3±2.34 歲；病程4～11 m，平均病程6.41±1.15 m；NYHA 分期：II 期17 例，III 期30 例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[11]；年齡50～70 歲；NYHA 分期為II、III 期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝、腎等其它重要組織器官衰竭者；合并肺栓塞、縮窄性心包炎、心源性休克等有致死風(fēng)險及疾病者；語言表達(dá)不清、步行困難、神志不清者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者自愿同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（規(guī)格：100 mg×14 片，新加坡諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號：J20171054）治療。第1 w，每次50 mg；第2～ 4 w，每次100 mg；第5～ 8 w，每次200 mg。Bid，治療8 w。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加口服芪藶強(qiáng)心膠囊（規(guī)格：0.3g×36 粒，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號：Z20040141）每次1.2 g，Tid。治療8 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 Lee 氏心衰積分[12]

包括患者呼吸困難程度（分值0～ 4），肺部羅音情況（分值0～ 3 分），身體浮腫程度（分值0～3 分），肝臟腫大程度（分值0～ 3 分）、頸靜脈充盈情況（分值0～ 2 分），胸片瘀血、水腫和積液情況（分值0～ 3 分），得分越高，表示心衰嚴(yán)重。

1.3.2 6 min 步行距離

測量患者在6 min 內(nèi)步行的距離，測量3 次取中間值。

1.3.3 明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量積分（Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ）[13]

包括下肢腫脹，爬樓困難程度，家務(wù)勞動程度，室外活動情況，睡眠狀況，胸悶氣短，精神狀況等22項，每項由無到明顯分別計0～5 分。

1.3.4 心功能指標(biāo)

采用Heid HL1300 型彩色多普勒超聲心動圖（德國Heidolph 公司）監(jiān)測患者左心室射血分（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（Left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）的水平。

1.3.5 心肌纖維化

抽取患者早晨7:30～9:30 時靜脈血3 mL，肝素抗凝，2500 rpm 離心6 min，分離血漿。采用酶聯(lián)免疫法檢測血漿心肌纖維化指標(biāo)重組人半乳糖凝集素3（Recombinant human calectin-3，Calectin-3）、III 型膠原前肽（Propeptide collagen III，PCIII）、可溶性 ST2（Soluble ST2，sST2）的水平，試劑盒由美國Setra 公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行操作。

1.3.6 神經(jīng)內(nèi)分泌因子

抽取患者早晨7:30～9:30 時靜脈血3 mL，肝素抗凝，2500 rpm 離心6 min，分離血漿。采用放射免疫法檢測血漿B 型利鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）、腎素活性（Plasma renin activity，PRA）、N末端腦鈉肽前體（N-Terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），試劑盒由美國Setra 公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行操作。

1.3.7 療效評價

按照參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》評價療效[14]。顯效：Lee 氏心衰積分降低≥75%；有效：Lee 氏心衰積分降低在50%-75%；無效：Lee 氏心衰積分降低＜50%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用 SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床療效比較

對照組顯效12 例，有效24 例，無效11 例，總有效率為76.6%（36/47）；觀察組顯效27 例，有效18例，無效2 例，總有效率為95.7%（45/47）。觀察組患者總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組心力衰竭患者Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量積分（Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ）比較

治療前，兩組心力衰竭患者Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、MLHFQ 無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組Lee 氏心衰積分、MLHFQ 積分明顯降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）；兩組6 min 步行距離明顯增加，且觀察組明顯長于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前、后Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、MLHFQ 指標(biāo)水平對比（±SD，n=47）

表1 治療前、后Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、MLHFQ 指標(biāo)水平對比（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

2.3 兩組心力衰竭患者心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組心力衰竭患者LVEF、LVESD 和LVEDD 無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF水平明顯增加，且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05)；兩組LVESD 和LVEDD 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前、后LVEF、LVESD 和LVEDD 指標(biāo)水平對比（±SD n=47）

表2 治療前、后LVEF、LVESD 和LVEDD 指標(biāo)水平對比（±SD n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

2.4 兩組心力衰竭患者心肌纖維化水平比較

治療前，兩組心力衰竭患者Calectin-3、PCIII 和sST2 水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組Calectin-3、PCIII 和sST2 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前、后Calectin-3、PCIII 和sST2 指標(biāo)水平對比（±SD，n=47）

表3 治療前、后Calectin-3、PCIII 和sST2 指標(biāo)水平對比（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

2.5 兩組心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)比較

治療前，兩組心力衰竭患者BNP、PRA 和NTproBNP 水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組BNP、PRA 和NT-proBNP 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前、后BNP、PRA 和NT-proBNP 指標(biāo)水平對比（±SD，n=47）

表4 治療前、后BNP、PRA 和NT-proBNP 指標(biāo)水平對比（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

3 討論

心力衰竭病因主要包括心肌損傷，心臟負(fù)荷過重，心室前負(fù)荷不足。誘發(fā)因素主要為心律失常，血容量增加，體力過度消耗，情緒激動，炎性反應(yīng)，原有心臟病變加重等[15]。LVEF 指左心室單次搏動射血量與左心室容積的比值，反映心臟的射血功能[16]。LVESD 和LVEDD 為左心室收縮和舒張末期的內(nèi)側(cè)直徑，反映心臟收縮和舒張的功能[17]。本研究顯示：觀察組治療后患者 LVEF 水平增加，LVESD 和LVEDD 水平降低。這提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊可明顯提高患者的心功能。其作用機(jī)制可能為：沙庫巴曲纈沙坦為血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑，可降低血管緊張素Ⅱ受體活性，拮抗腦啡肽相關(guān)酶表達(dá)，避免腦啡肽被過度分解，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌亢進(jìn)，從而減輕心臟負(fù)荷，緩解臨床癥狀[18,19]。芪藶強(qiáng)心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫的功效，可振奮心肺陽氣，促進(jìn)氣血運(yùn)行。沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊協(xié)同增效，共同提高患者心臟射血能力，增強(qiáng)心收縮縮和舒張力，從而促進(jìn)患者的心功能恢復(fù)。

本研究采用Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、MLHFQ 評價患者的呼吸困難程度，肺部羅音情況，身體浮腫程度，積液情況，6 min 內(nèi)步行的距離，爬樓困難程度，家務(wù)勞動能力，睡眠狀況，胸悶氣短，精神狀況等，觀察組治療后患者Lee 氏心衰積分，MLHFQ 積分降低，6 min 步行距離增加。提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊可明顯減輕心力衰竭患者的心衰程度，提高患者活動能力和生活質(zhì)量。

Calectin-3 為過負(fù)荷心肌細(xì)胞合成并釋放的糖黏合蛋白，為心肌纖維化進(jìn)程中的標(biāo)志性物質(zhì)，反映心肌重塑的程度[20]。PCIII 為III 型纖維化膠原黏性蛋白的代謝物，反映心肌纖維化的活躍程度。sST2 為反映心肌結(jié)構(gòu)重組的生物標(biāo)記物，心肌纖維組織在遭受到代償性刺激，成纖維細(xì)胞會分泌sST2 蛋白，應(yīng)激性的刺激心肌肥厚，增加心肌纖維化[21]。觀察組心力衰竭患者治療后Calectin-3、PCIII 和sST2 水平降低，提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊可能具有拮抗心肌纖維化，降低心肌損傷的作用。

BNP 為心肌細(xì)胞釋放的多肽神經(jīng)激素，為反映心室充盈程度和心室舒張能力的指標(biāo)，心力衰竭患者心臟舒張和收縮能力下降，刺激左心室架構(gòu)重組，刺激心肌細(xì)胞釋放BNP[22]。PRA 是一種誘導(dǎo)的水解蛋白激素，可誘導(dǎo)心肌肥大，使心肌張力增加，心室重構(gòu)[23]。NT-proBNP 為心室細(xì)胞分泌的末端神經(jīng)激素，心力衰竭患者心臟負(fù)荷過大，刺激心腔機(jī)械性增大，心室張力增加，應(yīng)激性的分泌NT-proBNP[24]。觀察組患者治療后BNP、PRA 和NT-proBNP 水平降低。提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊可能具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，防止心肌架構(gòu)重塑的作用。

沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊可明顯緩解慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，改善其心功能、心肌纖維化指標(biāo)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平。