魏會娟 藺會蘭 米瑩 楊煒敏 蔡立義 李曉茜 王海葉

凍融胚胎移植(FET)周期的臨床妊娠率主要取決于胚胎質(zhì)量與子宮內(nèi)膜容受性[1-2]。隨著實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的不斷提高,解凍復(fù)蘇對胚胎的影響逐漸減小,子宮內(nèi)膜是影響移植后妊娠率的主要因素。如果在胚胎解凍復(fù)蘇和移植前能夠更科學(xué)地評估子宮內(nèi)膜容受性,大致預(yù)測妊娠結(jié)局,對于容受性較差的可采取用藥或直接取消移植,避免了胚胎的浪費(fèi),降低患者經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本,同時(shí)避免反復(fù)移植失敗給患者帶來的精神壓力。以往研究發(fā)現(xiàn)影響子宮內(nèi)膜容受性的因素有：子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜血供、子宮收縮頻率以及免疫狀態(tài)異常等。這些因素中哪一種對妊娠結(jié)局影響最大,以及多種因素是否相互影響、共同決定妊娠結(jié)局,對于這一問題目前觀點(diǎn)不一,尚未形成評價(jià)容受性的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在探討FET周期中采用彩色多普勒超聲可測量指標(biāo)如子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈血流參數(shù)、子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分型與妊娠結(jié)局的關(guān)系以及內(nèi)膜血流分型與內(nèi)膜厚度的相互關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年8月至2020年11月于我院生殖醫(yī)學(xué)科進(jìn)行FET治療的212例不孕癥患者。186例患者妊娠組113例,非妊娠組73例,2組年齡及內(nèi)膜厚度比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～40歲;IVF周期均采用拮抗劑方案控制性促排卵,最少有1枚優(yōu)質(zhì)囊胚凍存。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：宮腔異常(包括子宮畸形、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔積液、宮腔粘連等)、子宮內(nèi)膜異位癥。

1.3 方法 采用激素替代周期進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備,于轉(zhuǎn)內(nèi)膜當(dāng)天經(jīng)陰道超聲檢測內(nèi)膜厚度及分型,轉(zhuǎn)內(nèi)膜3 d采用GE Voluson E8經(jīng)陰道彩色多普勒超聲顯像儀,調(diào)整腔內(nèi)探頭頻率5～9 MHz,檢查患者的雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流,分別測量其PI、RI、S/D值,取雙側(cè)各數(shù)值的平均值。同時(shí)檢測子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流分布,并按下述標(biāo)準(zhǔn)將其進(jìn)行分型：Ⅰ型為血管穿過內(nèi)膜外側(cè)低回聲帶,但未達(dá)到內(nèi)膜高回聲外緣;Ⅱ型為血管穿過內(nèi)膜高回聲外緣,但未進(jìn)入內(nèi)膜低回聲區(qū);Ⅲ型為血管進(jìn)入內(nèi)膜低回聲區(qū)。212例患者中雙側(cè)或單側(cè)子宮動(dòng)脈舒張期血流缺失或反向的有26例,給予低分子肝素鈣注射液4 100Axa U(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司)皮下注射,1次/d,他達(dá)拉非片(江蘇天士力帝益)10 mg陰道內(nèi)上藥,1次/d。轉(zhuǎn)內(nèi)膜5 d解凍移植1枚優(yōu)質(zhì)囊胚,血流缺失者移植后繼續(xù)用藥,給予相同的黃體支持。7 d后檢測血清人絨毛膜促性腺激素(HCG),HCG<5 mU/mL,歸入未妊娠組;HCG≥5 mU/mL,繼續(xù)黃體支持,14 d再次檢測HCG,如HCG持續(xù)正常增長,28 d行陰道超聲檢查,如HCG增長不理想,宮腔內(nèi)未見妊娠囊,屬生化妊娠,歸入未妊娠組;如移植后21～35 d宮腔內(nèi)有妊娠囊,無論是否存在原始心管搏動(dòng),歸入臨床妊娠組,包括早期流產(chǎn)。

1.4 觀察指標(biāo) 比較186例無子宮動(dòng)脈舒張期血流缺失的患者妊娠組與非妊娠組的S/D、PI、RI值及子宮內(nèi)膜厚度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。比較舒張期單側(cè)或雙側(cè)血流缺失或反向組與無血流缺失組的臨床妊娠率是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。比較子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流3種分型的臨床妊娠率是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 2組子宮動(dòng)脈血流參數(shù)PI、RI、S/D比較 2組患者雙側(cè)PI、RI、S/D平均值均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組子宮動(dòng)脈血流參數(shù)PI、RI、S/D比較

2.2 血流缺失或反向加用低分子肝素鈣和他達(dá)拉非組與血流未缺失組妊娠率比較 2組年齡和內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。2組妊娠率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3、4。

表3 2組患者一般資料比較

表4 血流缺失或反向組治療后與血流未缺失或反向組妊娠率比較 例(%)

2.3 子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流(212例中4例該數(shù)據(jù)缺失) Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),內(nèi)膜厚度及妊娠率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間多重比較Ⅲ型組與Ⅰ型組內(nèi)膜厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01),Ⅲ型組及Ⅱ型組內(nèi)膜厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000),Ⅱ型組與Ⅰ型組臨床妊娠率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014),Ⅲ型組與Ⅰ型組臨床妊娠率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。見表5。

表5 血流分型3組年齡、內(nèi)膜厚度及臨床妊娠率比較

3 討論

子宮內(nèi)膜厚度與妊娠結(jié)局的關(guān)系是學(xué)者們研究較早的問題,有的觀點(diǎn)認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度與臨床妊娠率呈正相關(guān),指出對于那些移植當(dāng)日子宮內(nèi)膜較薄患者,應(yīng)該慎重考慮移植[3-4]。游利英等[5]發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜厚度>14 mm組的胚胎著床率和雙胎妊娠率明顯>7～8 mm組,提出子宮內(nèi)膜厚度的增加有助于提高妊娠機(jī)率,子宮內(nèi)膜越厚越有利于胚胎著床。而有的研究表明子宮內(nèi)膜厚度在7～14 mm時(shí)妊娠率較高,大于14 mm妊娠率較低,其中9～14 mm比7～8 mm妊娠率高,9～11 mm時(shí)最適合胚胎著床[6-7]。本研究顯示妊娠組內(nèi)膜厚度大于非妊娠組,提示子宮內(nèi)膜厚度在一定范圍內(nèi)時(shí)對FET結(jié)局無獨(dú)立預(yù)測價(jià)值,亦不能僅僅根據(jù)子宮內(nèi)膜厚度來考慮是否取消移植周期。

關(guān)于子宮動(dòng)脈參數(shù)PI、RI及S/D與妊娠結(jié)局的關(guān)系是近年來研究較多的課題,各個(gè)學(xué)者也同樣持不同觀點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為,子宮動(dòng)脈血流參數(shù)決定了子宮基底膜動(dòng)脈、螺旋小動(dòng)脈的血流情況,直接影響妊娠成敗[8]。Silva等[9]研究發(fā)現(xiàn)妊娠組與未妊娠組相比,子宮動(dòng)脈PI、RI顯著降低,認(rèn)為在IVF-ET周期中可單獨(dú)根據(jù)子宮動(dòng)脈PI、RI來預(yù)測妊娠結(jié)局。也有研究表明,子宮動(dòng)脈主要灌注子宮肌壁,只有其中很少的分支(如子宮基底膜動(dòng)脈和螺旋動(dòng)脈)營養(yǎng)子宮內(nèi)膜[10],故子宮動(dòng)脈的血流情況不能體現(xiàn)子宮內(nèi)膜局部的真正血供[11-12]。

本研究同樣發(fā)現(xiàn)妊娠組與非妊娠組的PI、RI和S/D無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,觀察到S/D變化范圍很大,重復(fù)率較低,很多報(bào)道中的正常值范圍多種多樣,說法不一,而PI、RI的變化范圍較小,這些參數(shù)的正常與異常范圍沒有較明顯的界限,甚至存在較大范圍的重疊,認(rèn)為它們對妊娠結(jié)局無預(yù)測性。本研究顯示甚至子宮動(dòng)脈舒張期血流缺失或反向組與非缺失組子宮內(nèi)膜厚度也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說明子宮動(dòng)脈灌流對子宮內(nèi)膜生長無直接影響,它反映肌層血流情況,但不能反映內(nèi)膜局部范圍內(nèi)血液灌注程度,與子宮內(nèi)膜容受性無相關(guān)性,故子宮動(dòng)脈的血流參數(shù)對妊娠結(jié)局無預(yù)測價(jià)值。本研究中在轉(zhuǎn)內(nèi)膜之后對血流缺失反向組全部添加了低分子肝素和他達(dá)拉非來改善血流,最終臨床妊娠率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說明在FET周期中,子宮動(dòng)脈舒張期血流缺失不能作為取消移植的原因,給予低分子肝素、他達(dá)拉非后妊娠率無下降,對臨床仍有指導(dǎo)意義。

目前,多認(rèn)為子宮肌層與內(nèi)膜之間(約內(nèi)膜下 5 mm處)有厚度≤1 mm的區(qū)域,稱為內(nèi)膜下區(qū)域,其內(nèi)的血流情況對子宮內(nèi)膜容受性起重要作用,該區(qū)域的螺旋動(dòng)脈血流阻力指數(shù)增大,妊娠率降低。子宮內(nèi)膜的發(fā)育由子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血供狀況決定。有研究發(fā)現(xiàn)移植后妊娠組的子宮內(nèi)膜穿行血流支數(shù)及血流分型明顯高于非妊娠組[13]。胡濤等[14]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的血管深入分型對子宮內(nèi)膜容受性具有評估價(jià)值。本研究在根據(jù)子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流分型進(jìn)行分組后顯示血流為Ⅱ型組和Ⅲ型組的臨床妊娠率均高于Ⅰ型組,提示子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流可評價(jià)子宮內(nèi)膜容受性,與臨床妊娠率正相關(guān)。張欣等[15]研究了841例FET周期患者,發(fā)現(xiàn)妊娠組與非妊娠組子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下均有血流信號者臨床妊娠率明顯高于未檢測到血流者及僅檢測到內(nèi)膜下血流者,提示內(nèi)膜血流是容受性良好的預(yù)測指標(biāo)。但本研究中血流Ⅱ型組妊娠率高于Ⅲ型組,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,進(jìn)一步分析2組內(nèi)膜形態(tài),發(fā)現(xiàn)Ⅱ型組與Ⅲ型組比較,A型內(nèi)膜(三線型)的占比高(6.52%vs 4.67%),因子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)分型為A型的妊娠率明顯高于 B、C 型[16-18],這可能為本研究Ⅲ型血流組妊娠率低于Ⅱ型組的1個(gè)原因。

本研究還顯示子宮內(nèi)膜厚度Ⅲ型組>Ⅰ型組和Ⅱ型組。提示隨著子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流逐漸豐富,因其直接供應(yīng)內(nèi)膜及其表面,使得內(nèi)膜厚度逐漸增加。游利英等[3]還提出子宮內(nèi)膜越厚,內(nèi)膜血供越豐富,有利于胚胎的種植和生長發(fā)育。子宮內(nèi)膜血流與厚度互相影響,子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流越豐富,可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生,而內(nèi)膜的增厚亦使其中的螺旋小動(dòng)脈數(shù)量增多,血流得到改善。結(jié)合近年來的研究和本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在FET周期中,內(nèi)膜及內(nèi)膜下的血流分布比厚度和形態(tài)有更好的妊娠預(yù)測價(jià)值[19,20]。

綜上所述,在FET周期中,子宮內(nèi)膜厚度在一定范圍內(nèi)時(shí),單獨(dú)內(nèi)膜厚度與妊娠結(jié)局無明顯的相關(guān)性,需要結(jié)合其他指標(biāo)預(yù)測結(jié)局。子宮動(dòng)脈血流參數(shù)因不能真實(shí)反映內(nèi)膜局部血供,與子宮內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局無相關(guān)性。而子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流的灌注分型對妊娠結(jié)局有預(yù)測性,移植前關(guān)注此項(xiàng)指標(biāo),對于子宮內(nèi)膜下血流呈Ⅰ型的患者需給予適當(dāng)處理增加內(nèi)膜血流灌注有望改善妊娠結(jié)局。