馮 貝

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,湖北省武漢市 430022

1 病例資料

患者女,18歲,因發(fā)現(xiàn)盆腔包塊首次就診于我院婦產(chǎn)科,婦科彩超:盆腹腔巨大囊實(shí)性混合包塊,考慮左附件來源。遂入院行相關(guān)術(shù)前準(zhǔn)備,入院1周后因月經(jīng)來潮出院,出院后1周再次入院,患者平素月經(jīng)規(guī)律,否認(rèn)性生活史,半個(gè)月前自覺腹圍增加,有腹脹不適,檢查發(fā)現(xiàn)盆腔巨大包塊,后無法平臥,偶有便秘和心悸。既往無特殊病史。

入院后查體:體溫36.7℃,脈搏117次/min,血壓129/57mmHg(1mmHg=0.133kPa),?？撇轶w:腹部膨隆,可觸及一巨大腫塊,上至劍突下三橫指,右側(cè)達(dá)右鎖骨中線,左側(cè)達(dá)左腋前線,質(zhì)中,活動欠佳,無明顯壓痛及反跳痛,因患者無性生活,未行陰道內(nèi)診。

實(shí)驗(yàn)室檢查:血甲胎蛋白(AFP)>2 000μg/L,癌抗原125(CA125)189.1U/ml,乳酸脫氫酶(LDH)2 311U/L,B型腦尿鈉肽(BNP)918.8pg/ml,尿素氮11.3mmol/L,肌酐160.6μmol/L,血鈉127.3mmol/L,血氯88.8mmol/L,血總二氧化碳14.7mmol/L,血鉀5.79mmol/L,血鈣1.99mmol/L,血磷2.67mmol/L,血尿酸1 102.2μmol/L,腎小球?yàn)V過率40ml/(min·1.73m2)。

影像學(xué)檢查:婦科彩超示子宮大小為4.1cm×3.7cm×2.9cm,內(nèi)膜清晰,厚4mm,探及右附件區(qū)未見異常,子宮前上方探及一囊實(shí)混合回聲團(tuán),大小約22cm×18cm×15cm,其內(nèi)實(shí)性成分見血流信號,連于左宮旁,右側(cè)腹見最大前后徑約15.4cm液性暗區(qū),左側(cè)腹見最大前后徑約12.3cm液性暗區(qū)。腹盆腔磁共振平掃示:盆腹腔內(nèi)見巨大囊實(shí)性腫塊,最大直徑約25cm,以實(shí)性成分為主,并與左附件界限不清,盆腹腔腹膜結(jié)節(jié)狀增厚強(qiáng)化,腹膜后淋巴結(jié)增多,部分腫大并局部融合,較大者位于左腎與腹主動脈間隙,周圍截面大小為2.7cm×4.7cm。

診療經(jīng)過:患者盆腹腔巨大腫瘤及實(shí)驗(yàn)室檢查顯示高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈣和急性腎功能不全(見表1),初步診斷腫瘤溶解綜合征,同時(shí)患者存在嚴(yán)重低鈉血癥和低氯血癥,經(jīng)過一系列堿化尿液、降血鉀、降尿酸及升高血鈉和血氯等治療改善患者的血電解質(zhì)水平。盡管存在極大的手術(shù)和麻醉風(fēng)險(xiǎn),如巨大腫瘤組織及腹水壓迫造成的高腹壓,壓迫心臟大血管及肺部,腫瘤消耗引起的高分解代謝和休克狀態(tài)等,但與患者及家屬溝通后強(qiáng)烈要求行手術(shù)治療。入院后第3天行手術(shù),術(shù)中,腹腔內(nèi)可見約7 500ml血性腹水及大量游離糟脆病灶團(tuán),左側(cè)輸卵管傘端可見明顯菜花樣病灶,左卵巢囊實(shí)性腫物,大小約22cm×24cm×18cm。子宮及右附件未及明顯異常。大網(wǎng)膜攣縮呈餅狀,表面見結(jié)節(jié)病灶累及。陶氏腔癌灶侵犯呈封閉狀態(tài),盆腹腔腹膜表面、腸管、肝腎間隙及膈下可見大量膠凍狀魚肉樣病灶,融合成團(tuán),與周圍組織分界不清,質(zhì)地腐脆易出血。切除左附件送快檢,快檢提示:左卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤。遂行左附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+腹腔內(nèi)病灶切除術(shù)。術(shù)后病理示:(1)左卵巢惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤伴壞死(無性細(xì)胞瘤+卵黃囊瘤)。(2)左輸卵管卵黃囊瘤。(3)腹腔內(nèi)病灶可見卵黃囊瘤累及。(4)大網(wǎng)膜可見卵黃囊瘤累及。(5)腹水查見惡性腫瘤細(xì)胞(見圖1)。術(shù)后因失血性休克和腎功能障礙轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室,行抗休克等對癥支持治療好轉(zhuǎn)后,術(shù)后第6天轉(zhuǎn)入普通?？撇》?結(jié)合惡性生殖細(xì)胞腫瘤生長迅速及對化療高度敏感的特征,術(shù)后第8天遂行博來霉素及依托泊苷和鉑類的化療,化療后患者發(fā)生持續(xù)性Ⅳ度骨髓抑制,反復(fù)高熱和肺部感染,術(shù)后第17天患者突發(fā)血壓、心率及血氧飽和度下降,意識喪失,緊急搶救后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室,給予維持生命治療和護(hù)腦、抗感染、吸痰、升血小板及白細(xì)胞等對癥治療?；颊呒覍俳?jīng)慎重考慮后一致要求自動出院,放棄治療。

左側(cè)性卵巢無性細(xì)胞瘤(HE×40) 腹腔轉(zhuǎn)移的卵黃囊病灶(HE×40)

表1 腫瘤溶解綜合征的診斷與治療中相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

2 討論

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤(Malignant ovarian germ cell tumors,MOGCT) 是一組起源于胚胎原始生殖細(xì)胞的異源性腫瘤,約占卵巢惡性腫瘤的3%,好發(fā)于青少年女性和兒童,主要組織病理類型包括無性細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤、卵黃囊瘤、胚胎瘤、原發(fā)性絨癌和混合性生殖細(xì)胞腫瘤等[1]?；旌闲蜕臣?xì)胞腫瘤(Mixed germ cell tumor,MGCT)通常是包括2種或2種以上的惡性生殖細(xì)胞腫瘤成分組成的腫瘤,最常見的為無性細(xì)胞瘤與卵黃囊瘤混合。卵巢無性細(xì)胞瘤惡性程度中等,其分泌的乳酸脫氫酶(LDH)常異常升高,治療后顯著下降,對放療敏感。卵黃囊瘤惡性程度高,生長迅速,易早期轉(zhuǎn)移,對化療敏感,其分泌的甲胎蛋白(AFP)能作為診斷和病情監(jiān)測的腫瘤標(biāo)志物。卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤生長迅速,患者通常以腹痛、腹脹及盆腹腔包塊為首發(fā)癥狀,臨床上診斷時(shí)多處于早期階段,MOGCT對以鉑類為基礎(chǔ)的化療反應(yīng)良好,因此MOGCT經(jīng)過手術(shù)和化療綜合治療,5年生存率可達(dá)90%以上[2]。因MOGCT好發(fā)于年輕婦女,因此治療上通常需要考慮保留生育能力及化療的長期毒性,如對卵巢功能的影響。Ⅰ期的無性細(xì)胞瘤手術(shù)治愈率高,術(shù)后無須輔助化療,但對于晚期無性細(xì)胞瘤和任何期別的卵黃囊瘤,保留生育能力的手術(shù)及術(shù)后輔助化療是推薦的治療方案。目前國際上對于有生育需求的卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤進(jìn)行保留生育功能的手術(shù),即切除患側(cè)附件及肉眼可見病灶,保留正常的子宮及對側(cè)卵巢,無論什么期別的均可,關(guān)于是否行大網(wǎng)膜切除及淋巴結(jié)活檢存在一定爭議,因?yàn)槭中g(shù)的目的是盡量切除腫瘤,使化療能發(fā)揮最大療效,是否行全面分期手術(shù)對預(yù)后影響不大,而且不影響患者的妊娠率[3]。目前一線化療方案為博來霉素、依托泊苷聯(lián)合順鉑化療(BEP),術(shù)后輔助3～5個(gè)療程的BEP化療。MOGCT經(jīng)過綜合治療后需定期隨訪監(jiān)測,如果患者完成生育后可考慮行根治性手術(shù)治療。

腫瘤溶解綜合征(Tumor lysis syndrome,TLS)是一種危及生命的腫瘤急癥,臨床表現(xiàn)有惡心、嘔吐、發(fā)熱、乏力、胸悶、喘憋、腹痛、尿量減少、水腫、手足搐搦、癲癇發(fā)作、關(guān)節(jié)疼痛或沒有特異性癥狀,主要是腫瘤細(xì)胞短期內(nèi)大量溶解時(shí)釋放出細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物,引起高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈣和急性腎功能衰竭等一系列改變,嚴(yán)重時(shí)引起心搏驟?；蜮?。大多發(fā)生在化療后第1～7天,也可見于放療、靶向治療和激素治療等,少數(shù)發(fā)生在化療前,即腫瘤細(xì)胞自行裂解。腫瘤溶解綜合征好發(fā)于血液系統(tǒng)腫瘤,最常見于急性淋巴細(xì)胞白血病和Burkitt淋巴瘤[4],也見于某些實(shí)體腫瘤,如卵巢的惡性生殖細(xì)胞腫瘤中自發(fā)性腫瘤溶解綜合征的發(fā)生率最高,可能與惡性生殖細(xì)胞腫瘤的生長迅速相關(guān)[5]。TLS診斷采用的是Cairo-Bishop標(biāo)準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)室腫瘤溶解綜合征是指在化療開始的前3d和后7d內(nèi),滿足下列異常中任意兩項(xiàng):(1)尿酸超過476μmol/L或增加25%;(2)血鉀超過6.0mmol/L或增加25%;(3)磷≥ 2.1mmol/L(兒童)或≥ 1.45mmol/L(成人)或增加25%;(4)鈣≤ 1.75mmol/L或減少25%。臨床腫瘤溶解綜合征是指滿足實(shí)驗(yàn)室腫瘤溶解綜合征標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)合并以下任意一項(xiàng):(1)血肌酐超過1.5倍年齡校正的正常上限;(2)心律失常或猝死;(3)癲癇[6]。鑒別診斷:需要與惡性腫瘤合并腎功能不全相鑒別。TLS發(fā)生的高危因素有腫瘤負(fù)荷過大、乳酸脫氫酶水平超過1 500IU、白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過25×109/L、腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、對化療敏感等。有專家對TLS風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層管理,根據(jù)腫瘤病理類型、腫瘤負(fù)荷、所使用的細(xì)胞毒性藥物、初次診斷的年齡以及基礎(chǔ)腎功能狀態(tài),分低、中、高三個(gè)風(fēng)險(xiǎn),針對不同層次的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行相應(yīng)層次的預(yù)防措施,能更加有效而安全地應(yīng)對TLS[7]。

腫瘤溶解綜合征的治療包括靜脈補(bǔ)液、堿化尿液、降尿酸、糾正電解質(zhì)紊亂、保護(hù)腎功能,嚴(yán)重時(shí)需要透析治療。腫瘤溶解綜合征的治療重在預(yù)防,根據(jù)高危因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理,及早實(shí)施預(yù)防措施,如嚴(yán)密監(jiān)測24h出入水量、給予靜脈水化和藥物降尿酸處理。對于細(xì)胞毒性治療后發(fā)展TLS的高?；颊?在進(jìn)行細(xì)胞毒治療后每4～6h需要進(jìn)行血乳酸脫氫酶、尿酸、肌酐值、電解質(zhì)監(jiān)測。最重要的預(yù)防措施是靜脈水化,保證每小時(shí)100ml尿量可以改善腎小球?yàn)V過和滲透作用、降低酸中毒、促進(jìn)尿酸和磷酸排出[8]。

本例患者的診療存在不及時(shí)的遺憾,文獻(xiàn)報(bào)道針對某些極高危的惡性生殖細(xì)胞腫瘤,如生命體征不平穩(wěn)、合并大量胸水腹水、腫瘤巨大的卵黃囊瘤患者可以先行1個(gè)療程的新輔助化療, 再進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù),與初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相比,具有更高的腫瘤細(xì)胞清除率、更少的圍手術(shù)期并發(fā)癥和更長的無進(jìn)展生存期[9]。本例患者從發(fā)現(xiàn)盆腔巨大腫物到進(jìn)行手術(shù)經(jīng)歷了20d,主要是因?yàn)樵陆?jīng)來潮而推遲手術(shù),在等待手術(shù)的過程中,腫瘤生長迅速,患者治療前已發(fā)生自發(fā)性腫瘤溶解綜合征,提示此患者處于TLS的高風(fēng)險(xiǎn)組,患者化療后沒有再次發(fā)生TLS,因?yàn)榇藭r(shí)腫瘤已大部分切除。但因?yàn)槟[瘤的高分解代謝,術(shù)前已經(jīng)處于惡病質(zhì)狀態(tài),受到手術(shù)及化療的雙重打擊,患者發(fā)生了嚴(yán)重的Ⅳ度骨髓抑制,繼發(fā)感染性休克和肺部感染,預(yù)后較差。臨床上還存在其他延誤手術(shù)時(shí)間的情況,因此可以根據(jù)病情優(yōu)先選擇新輔助化療,待患者情況穩(wěn)定后行手術(shù)治療。盡管隨著臨床上化療方案的完善,如TIP方案(紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、順鉑)和大劑量化療加造血干細(xì)胞移植等,對惡性生殖細(xì)胞腫瘤的預(yù)后有很大提高,但本例患者惡性腫瘤進(jìn)展迅速,且合并自發(fā)腫瘤溶解綜合征,雖然術(shù)前已糾正了電解質(zhì)及酸堿失衡和改善了腎功能水平,但患者術(shù)后及化療后發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。未經(jīng)治療的腫瘤溶解綜合征可能是致命的,因?yàn)閲?yán)重的電解質(zhì)紊亂和急性腎衰可能會引起惡性心律失常甚至危及生命。因此臨床上針對病情進(jìn)展迅速且有手術(shù)機(jī)會的惡性腫瘤患者,要詳細(xì)評估病情后盡早安排治療,同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測患者的血乳酸脫氫酶、尿酸、肌酐值、電解質(zhì)水平,及時(shí)給予靜脈水化等預(yù)防措施,來改善患者預(yù)后。