周健慧 余 鵬

角膜形態(tài)學(xué)及角膜生物力學(xué)的綜合評(píng)估,是角膜屈光手術(shù)安全、有效的可靠保證,其目的在于提高對(duì)可疑圓錐角膜的篩查[1-2]。圓錐角膜是一種以角膜局限性擴(kuò)張、膨隆為特征,產(chǎn)生不規(guī)則散光為表現(xiàn),嚴(yán)重影響視力的角膜疾病[3],其病因尚不完全明確,但角膜屈光手術(shù)可導(dǎo)致或加重角膜擴(kuò)張[4-5],屈光術(shù)前排除性篩查圓錐角膜尤為重要。結(jié)合了強(qiáng)脈沖及Scheimpflug攝像技術(shù)的Corvis ST角膜生物力學(xué)測(cè)量?jī)x能更敏感地判斷因膠原纖維斷裂異常導(dǎo)致的圓錐角膜早期病變[6],但目前多數(shù)屈光中心并未配備該儀器,作為形態(tài)學(xué)可疑圓錐角膜早期的判斷指標(biāo):Pentacam眼前節(jié)分析系統(tǒng)的BAD III-Belin/Ambrósio增強(qiáng)擴(kuò)張(BAD III-Belin/Ambrósio enhanced ectasia display,BAD)顯示及其BAD系統(tǒng)中的后表面高度變化(BD)值則應(yīng)用更加廣泛。但臨床上角膜生物力學(xué)正常伴BD值異常的近視患者(即單純角膜形態(tài)學(xué)為可疑圓錐角膜)較圓錐角膜確診者(角膜生物力學(xué)及形態(tài)學(xué)均確診圓錐角膜)多見(jiàn),且已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)角膜水平直徑(HWTW)與BAD系統(tǒng)中參數(shù)的關(guān)系[7],及其導(dǎo)致角膜地形圖圓錐角膜假陽(yáng)性判讀的原因。因此,本文旨在針對(duì)性地將角膜生物力學(xué)正常伴BD值異常的近視患者各眼部參數(shù)進(jìn)行BD值分組研究,揭示特定人群BD值異常的影響因素,為臨床對(duì)角膜后表面高度異常BD值的判讀提供臨床建議及提高判讀效率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性系列病例對(duì)照研究。納入2022年4月至2022年12月于南京愛(ài)爾眼科醫(yī)院擬接受角膜屈光手術(shù)的近視患者99例(99眼)為研究對(duì)象,均選擇患者右眼數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析?；颊吣挲g25(20.00,33.00)歲,其中男47例47眼,女52例52眼。本研究遵守《赫爾辛基宣言》原則,經(jīng)南京愛(ài)爾眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào): NAEH2022022),所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18歲以上及50歲以下近視患者;(2)雙眼角膜地形圖形態(tài)較對(duì)稱、無(wú)明顯單眼差異者的右眼;(3)第二代可視化角膜生物力學(xué)分析儀(Corvis ST II)角膜生物力學(xué)指標(biāo)(CBI)<0.2[1];近2年內(nèi)近視及散光度數(shù)進(jìn)展<-0.50 D;軟性角膜接觸鏡停戴1周以上,軟性散光角膜接觸鏡及硬性角膜接觸鏡停戴1個(gè)月以上,角膜塑形鏡停戴3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)圓錐角膜確診患者,典型圓錐角膜分級(jí)陽(yáng)性地形圖各指標(biāo)異常者[8];(2)具備圓錐角膜典型體征者,如角膜錐形向前膨隆、Vogt線、Fleischer環(huán)、上皮或上皮下瘢痕等;(3)處于妊娠或哺乳期;(4)存在全身或眼部免疫性疾病、結(jié)締組織疾病等;(5)存在未經(jīng)控制且影響角膜的眼部疾病者;(6)無(wú)法配合完成Pentacam及Corvis ST檢查者。

1.3 方法

1.3.1 基礎(chǔ)檢查

常規(guī)收集患者病史資料,如性別、年齡等;常規(guī)眼部檢查包括非接觸式眼壓(Topcon,CT-80A,日本)、電腦驗(yàn)光、主覺(jué)驗(yàn)光、裂隙燈檢查、Pentacam HR眼前節(jié)分析系統(tǒng)、Corvis ST可視化角膜生物力學(xué)分析儀等檢查,并計(jì)算等效球鏡度(SE)。

1.3.2 Pentacam檢查

使用Pentacam HR三維眼前節(jié)分析系統(tǒng)(Oculus公司,德國(guó))于暗室內(nèi)測(cè)量坐位患者,以獲取角膜最薄點(diǎn)厚度(THP)、前房深度(ACD)、HWTW、角膜前表面曲率(ASK)、角膜后表面曲率(PSK)及BAD系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo),包括角膜后表面最佳擬合球面(BFSb)、角膜前表面高度偏差值(Df)、角膜后表面高度偏差值(Db)、角膜厚度進(jìn)展偏差值(Dp)、角膜最薄點(diǎn)偏差值(Dt)、角膜相關(guān)厚度偏差值(Da)、總偏差值(Do)。以及角膜厚度進(jìn)展相關(guān)指標(biāo)(PPI),包括最大厚度進(jìn)展(PPImax)、最小厚度進(jìn)展(PPImin)、平均厚度進(jìn)展(PPIavg)、Ambrósio厚度最大變化率(ARTmax)。每眼行3次Pentacam HR眼前節(jié)分析檢查(圖1A、1B),選擇儀器系統(tǒng)中“QS”質(zhì)量控制為OK且質(zhì)量最佳的1次納入研究,所有受檢者檢查均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的技師完成。

1.3.3 Corvis ST檢查

使用Corvis ST II可視化生物力學(xué)分析儀(Oculus公司,德國(guó))對(duì)受檢者進(jìn)行眼部角膜形變參數(shù)的測(cè)量,包括角膜生物力學(xué)整合參數(shù):硬度參數(shù)(SPA1)、綜合半徑(IR)、水平方向Ambrósio相關(guān)厚度(ARTh)、頂點(diǎn)和2 mm間形變幅度比值(DR)、CBI。每只眼行2次Corvis ST檢查(圖1C),選擇儀器系統(tǒng)中“QS”質(zhì)量控制為OK且質(zhì)量最佳的1次納入研究,所有受檢者檢查均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的技師完成。

1.3.4 分組

按照眼前節(jié)分析系統(tǒng)Pentacam中BAD顯示的BD值固有分類(lèi)顯示進(jìn)行患者分組。分組標(biāo)準(zhǔn)[9]為:A組(33例33眼):BD值<12 μm,為角膜正常對(duì)照者;B組(32例32眼):12 μm ≤BD值≤16 μm,即角膜異?？梢苫颊?C組(34例34眼):BD值>16 μm,為角膜異?；颊?。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般情況

三組患者間年齡及性別比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=4.226,χ2=0.858,均為P>0.05)。三組間THP、HWTW、PSK、Df、Dp、Dt、Do、PPImin、PPIavg、ACD、Db及ARTh比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05),其余眼部參數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表1)。將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的眼部參數(shù)行LSD-t法及Bonferroni進(jìn)行兩兩多重比較,三組間PSK、Do、PPImin及Db組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05),其余參數(shù)僅A組與B組、C組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。主要參數(shù)THP、HWTW及ARTh組間差異圖見(jiàn)圖2。

表1 三組近視患者各項(xiàng)眼部參數(shù)比較

A:THP差異圖;B:HWTW差異圖;C:ARTh差異圖;**示P<0.01(雙側(cè))。

2.2 各組BD值組內(nèi)相關(guān)性分析

A組、B組及C組BD值與Db均呈高度正相關(guān)(r=0.957、0.914、0.952,均為P<0.05),此外,A組BD與PSK呈低度負(fù)相關(guān)(r=-0.437,P<0.05),與Do呈低度正相關(guān)(r=0.432,P<0.05);C組BD與SE呈低度負(fù)相關(guān)(r=-0.399,P<0.05),與HWTW呈中度負(fù)相關(guān)(r=-0.482,P<0.05)(圖3)。

*P<0.05;**P<0.01。

2.3 BD值相關(guān)多元Logistic回歸分析

以回歸分析結(jié)果篩選出B組及C組中影響B(tài)D值異常的主要因素(表2)并建立各自預(yù)測(cè)模型如下:Logistic(B)=43.264+0.063×THP-5.345×HWTW-0.010×ARTh;Logistic(C)=33.317+0.078×THP-5.008×HWTW-0.021×ARTh-1.745×IR。此模型擬合信息提示顯著性P=0.00(<0.01),顯著優(yōu)于僅含常量的模型;模型分類(lèi)總體百分比達(dá)72.7%;Nagelkerke偽R2=0.680。

表2 B組與C組BD值異常近視患者的多元Logistic回歸分析

2.4 BD值異常概率推導(dǎo)

根據(jù)多元邏輯回歸所得Logistic(C)方程,利用Corvis ST軟件中自帶推薦的人群中正常角膜生物力學(xué)均值計(jì)算不同HWTW、THP值范圍下的后表面異常概率(圖1C),其中ARTh=438.8、IR=8.1 mm-1,具體概率分布見(jiàn)表3、圖4。75%～99%對(duì)應(yīng)紅色區(qū)域?qū)εR床判斷假性擴(kuò)張有重要意義。

圖4 正常角膜生物力學(xué)伴異常后表面高度概率分布圖

圖為后表面高度假性擴(kuò)張概率指數(shù)圖(Yu &Zhou pseudo-ectasia probability index,Yu &Zhou PEPI),ARTh及IR采用Corvis ST推薦正常角膜生物力學(xué)人群均值計(jì)算(圖1C),ARTh=438.8、IR=8.1 mm-1。

2.5 ROC曲線分析驗(yàn)證多元Logistic回歸方程及關(guān)鍵參數(shù)對(duì)正常角膜生物力學(xué)伴異常后表面高度的分類(lèi)診斷效率

ROC曲線分析提示,新參數(shù)Logistic(C)及獨(dú)立參數(shù)HWTW、THP、ARTh對(duì)正常角膜生物力學(xué)伴異常后表面高度具有臨床診斷意義(表4)。將Logistic(C)的Cut-off值-7.336反推后表面異常界值概率為0.001(0.1%)(精確到小數(shù)點(diǎn)后3位,即圖5白色概率區(qū)界限,其AUC(靈敏度、特異度)為0.975(100.0%、90.9%)。

表4 正常角膜生物力學(xué)伴異常后表面高度的ROC曲線分析

圖5 正常角膜生物力學(xué)伴異常后表面高度各參數(shù)ROC曲線

3 討論

臨床上通常使用角膜地形圖后表面形態(tài)及角膜生物力學(xué)對(duì)圓錐角膜及疑似圓錐角膜的患者進(jìn)行判斷,其中Pentacam眼前節(jié)分析系統(tǒng)內(nèi)置的BAD增強(qiáng)擴(kuò)張顯示系統(tǒng)在辨別角膜后表面形態(tài)異常方面最為常用,該系統(tǒng)提供了通過(guò)采用不同背景顏色及數(shù)值顯示來(lái)判斷角膜BD值是否異常的分類(lèi)模式[7,9-10]。曹開(kāi)偉等[7]發(fā)現(xiàn)BAD系統(tǒng)中的Do值異常與HWTW有關(guān),彭予蘇等[11]進(jìn)一步確認(rèn)HWTW與BAD系統(tǒng)的BD值有關(guān)。不同HWTW值對(duì)BAD系統(tǒng)的影響往往表現(xiàn)為Do值異常及BD值增高的假陽(yáng)性比例增加,這種現(xiàn)象在中國(guó)人群中尤為突出[12]。因此,本研究旨在發(fā)現(xiàn)角膜生物力學(xué)正常的近視患者中其他影響B(tài)D值異常的眼部因素,以此降低地形圖檢查中因BD值增高導(dǎo)致的假陽(yáng)性判讀。

本研究通過(guò)BD值分組發(fā)現(xiàn),所列入的23個(gè)參數(shù)中,僅THP、ACD、HWTW、PSK、Df、Db、Dp、Dt、Do、PPImin、PPIavg、ARTh組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的這12個(gè)參數(shù)中,三組間僅PSK、Db、Do及PPImin差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

各組BD值與BAD系統(tǒng)的Db值均呈高度正相關(guān),這是因?yàn)镈b值是Belin等[9]通過(guò)BD值等參數(shù)應(yīng)用回歸分析所得到的異常角膜與正常角膜間的偏差值有關(guān),故此呈現(xiàn)出高度相關(guān)性。A組中BD值還表現(xiàn)出與PSK、Do值的低度相關(guān)性,Do值的弱相關(guān)性仍然與計(jì)算方式有關(guān);而A組BD值與PSK間的弱相關(guān)性則與彭予蘇等[11]的研究類(lèi)似,其原因在于:BAD系統(tǒng)中,PSK 越大(負(fù)值小),角膜中央至周邊的曲率變化越慢,BFSb差異更小,角膜后表面高度異常的可能性也越低,但這種與PSK的相關(guān)性在B組和C組中卻未表現(xiàn)出來(lái)。C組BD值表現(xiàn)出與SE的弱相關(guān)性及與HWTW的中度相關(guān)性,但3組間SE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且SE的均數(shù)在C組更小,推測(cè)可能與樣本量大小有關(guān)。C組BD值與HWTW的中度負(fù)相關(guān)性同樣見(jiàn)于類(lèi)似研究[7,11,13],這與BAD系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)自歐美人種,其角膜直徑大于亞裔人種有關(guān)[12,14]。目前Pentacam眼前節(jié)分析系統(tǒng)已導(dǎo)入亞洲人群數(shù)據(jù),其最佳擬合球面(BFS)可以手動(dòng)調(diào)整小于8.0 mm的分析直徑以進(jìn)行計(jì)算。此更改可使屈光四聯(lián)圖后表面形態(tài)發(fā)生變化,但BD值計(jì)算仍默認(rèn)8.0 mm范圍,目前BD值尚無(wú)法改變?nèi)≈捣秶?本研究也選擇固定8.0 mm直徑進(jìn)行BFS計(jì)算。這樣的基線對(duì)HWTW偏小者確實(shí)存在誤判的可能,因?yàn)楫?dāng)角膜直徑偏小,而分析直徑仍為8.0 mm時(shí),更多中周部平坦的角膜區(qū)域被納入分析,導(dǎo)致BFSb變平坦,引起了去除最薄點(diǎn)周?chē)?.5 mm區(qū)域后的角膜后表面增強(qiáng)數(shù)據(jù)偏高,從而出現(xiàn)假陽(yáng)性表現(xiàn)[7]。本研究發(fā)現(xiàn),C組HWTW均值及標(biāo)準(zhǔn)差為(11.07± 0.28)mm且診斷界值為<11.25 mm,與多個(gè)研究結(jié)果接近[7,11],也從側(cè)面印證了目前這些研究將地形圖判斷小角膜直徑標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為≤11.1 mm的合理性[7,15]。因此筆者認(rèn)為,當(dāng)HWTW較大時(shí),BD值與PSK更具相關(guān)性;而當(dāng)角膜直徑變小時(shí),HWTW替代PSK,與BD值產(chǎn)生了更強(qiáng)的相關(guān)性。

但相關(guān)性不代表因果關(guān)系,要了解BD值與眾參數(shù)間是否真實(shí)存在因果關(guān)系還需要進(jìn)行回歸分析,通過(guò)多元Logistic逐步回歸法發(fā)現(xiàn),B組的主要影響因素為T(mén)HP、HWTW及ARTh;而C組的主要影響因素為T(mén)HP、HWTW、ARTh及IR;這些參數(shù)除IR外均顯示出A組與B組、A組與C組的組間差異性。除HWTW外,其余參數(shù)與彭予蘇等[11]通過(guò)多元線性回歸分析未分組的總體BD值的影響因素有所不同。本研究采用THP描述角膜厚度,而彭予蘇等[11]采用角膜中央厚度進(jìn)行研究,但也同樣顯示出對(duì)BD值的影響。彭予蘇等[11]還發(fā)現(xiàn)角膜生物力學(xué)參數(shù)中的最大壓陷峰距、SPA1能影響B(tài)D值,而本研究發(fā)現(xiàn)角膜生物力學(xué)參數(shù)中的ARTh是B組的影響因素,而ARTh與IR是C組的影響因素,這種差異可能與本研究對(duì)BD值進(jìn)行了分組回歸分析有關(guān)。

該回歸模型分類(lèi)總體百分比達(dá)72.7%,即所納入的參數(shù)能解釋72.7%的BD值可疑及異常情況,高于彭予蘇等[11]的研究。雖然發(fā)現(xiàn)了上述影響B(tài)D值的新因素,但參數(shù)間對(duì)BD值影響的權(quán)重存在差異,HWTW(OR=0.005,0.007)要明顯強(qiáng)于其余參數(shù)。B組與C組的HWTW對(duì)BD值的影響呈負(fù)向作用,即HWTW越小,BD值越大;THP對(duì)BD值的影響呈正向作用,即THP越大,BD值越大,這與臨床上觀察到角膜越小、厚度越厚出現(xiàn)角膜后表面異常可能性越大的現(xiàn)象吻合,而THP與BD值間的這種關(guān)系卻未在相關(guān)性研究中體現(xiàn)。角膜生物力學(xué)方面的影響因素ARTh,即水平方向Ambrósio相關(guān)厚度,又可表述為最薄點(diǎn)厚度/厚度變化率[16],而HWTW也是水平方向的參數(shù),且李躍祖等[15]的研究發(fā)現(xiàn)HWTW與ARTh存在中度相關(guān)性,因此ARTh是HWTW、THP這2個(gè)參數(shù)間的連接點(diǎn)。IR值是角膜反向壓陷最大時(shí)角膜曲率半徑下的面積,IR值增大時(shí)代表角膜硬度下降,即抵抗形變的能力下降[17-18],這種下降也見(jiàn)于屈光術(shù)后[19];以往研究顯示IR與HWTW間無(wú)相關(guān)性[15],因此IR是本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的單獨(dú)影響B(tài)D值異常組的獨(dú)立因素,考慮與其計(jì)算方式為曲率半徑倒數(shù)有關(guān),因?yàn)镃組小而厚的角膜也能影響其非球面性,但具體影響原因仍需進(jìn)一步研究。

邏輯回歸分析應(yīng)用廣泛,既能篩選危險(xiǎn)因素,也能了解因素的權(quán)重,還能進(jìn)行陽(yáng)性概率的預(yù)測(cè),本次研究根據(jù)C組Logistic(C)方程帶入正常角膜生物力學(xué)人群的ARTh及IR值,反推出正常角膜生物力學(xué)伴異常后表面高度人群在不同HWTW、THP值范圍下的概率分布,即后表面高度Yu &Zhou PEPI以供臨床參考使用。該圖左下方紅色區(qū)域,指出了后表面異常假陽(yáng)性概率區(qū)所對(duì)應(yīng)的HWTW、THP值,尤其是75%～99%區(qū)域?qū)εR床判斷假性擴(kuò)張有重要意義。誠(chéng)然,使用該圖表時(shí)仍需考慮其他因素,如角膜形態(tài)的對(duì)稱性、圓錐角膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)等,且本研究?jī)H為尚無(wú)角膜生物力學(xué)檢測(cè)者提供折衷方案,臨床上更加準(zhǔn)確的判讀還應(yīng)由Pentacam對(duì)我國(guó)族群角膜直徑及厚度進(jìn)行個(gè)性化制圖改進(jìn)或檢測(cè)角膜生物力學(xué)[20]獲得。此外,該概率指數(shù)在結(jié)合患者Corvis ST的具體ARTh、IR數(shù)值時(shí),能進(jìn)一步推導(dǎo)出個(gè)性化、個(gè)體化的后表面高度Yu &Zhou PEPI以便臨床應(yīng)用。

通過(guò)ROC曲線分析,邏輯回歸新參數(shù)Logistic(C)的曲線下面積為0.975,靈敏度100.0%,特異性 90.9%,驗(yàn)證了邏輯回歸新參數(shù)Logistic(C)是一個(gè)較完美的分類(lèi)診斷器,并且提高了獨(dú)立參數(shù),如HWTW、THP及ARTh對(duì)正常角膜生物力學(xué)伴異常后表面高度的診斷效率。新參數(shù)Logistic(C)的診斷界值-7.336代表的概率界值為0.001(0.1%),即圖5右上方白色概率區(qū)界限,此白色概率區(qū)域表示無(wú)異常后表面假陽(yáng)性的可能,但臨床上一旦出現(xiàn)該區(qū)域?qū)?yīng)HWTW、THP值伴異常后表面的情況,則提示角膜生物力學(xué)異常,必須加查Corvis ST。

本研究還存在一定的局限性,首先由于雙眼對(duì)稱性的納入要求,導(dǎo)致樣本量偏少;其次角膜生物力學(xué)參數(shù)除了上述角膜生物力學(xué)的整合參數(shù)外,還存在其他獨(dú)立參數(shù),此次研究并未納入,這些參數(shù)也可能在一定程度上影響判讀結(jié)果。

4 結(jié)論

小而厚,且厚度變化慢的角膜容易出現(xiàn)角膜后表面假陽(yáng)性;大而薄,厚度變化快且容易壓陷的角膜更可能是真正的角膜后表面異常。在臨床上通過(guò)Pentacam檢查BAD系統(tǒng)判讀時(shí)需甄別上述參數(shù)及特殊情況。