徐恩沛 孫先勇 高榮玉 劉建東 李 南 楊娟娟
漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離(sPED)是息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(PCV)的常見并發(fā)癥。sPED的長期存在會(huì)增加患者視網(wǎng)膜色素上皮層發(fā)生撕裂的風(fēng)險(xiǎn),破壞視網(wǎng)膜色素上皮和感光細(xì)胞層的功能,導(dǎo)致PCV患者出現(xiàn)嚴(yán)重的視力喪失[1]。目前,玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)已成為PCV并發(fā)sPED的一線治療方式。然而,臨床上部分PCV并發(fā)sPED患者具有很強(qiáng)的耐藥性,經(jīng)單純抗VEGF藥物治療后出現(xiàn)脫離復(fù)發(fā)、脫離治療無效果,或雖然脫離得到改善但視力不提高等情況[2-3]。因此,本研究通過觀察PCV并發(fā)sPED患者術(shù)后中央視網(wǎng)膜厚度(CRT)和sPED的改善情況,探討視網(wǎng)膜下抽液聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射康柏西普和氣體治療PCV并發(fā)sPED的療效和安全性。
選取2019年7月至2021年2月于濰坊眼科醫(yī)院行視網(wǎng)膜下抽液聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射康柏西普和氣體治療的PCV并發(fā)sPED患者13例(13眼)。其中,男7例(7眼),女6例(6眼) ;合并白內(nèi)障10眼,人工晶狀體眼3眼;患者年齡50~75(62.0±7.0)歲。
納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)共焦掃描激光檢眼鏡、頻域光學(xué)相干斷層掃描(SD-OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)聯(lián)合吲哚菁綠血管造影(ICGA)檢查確診為PCV并發(fā)sPED的患者[4];(2)患眼術(shù)前接受過至少3次(每月1次)的玻璃體內(nèi)抗VEGF(雷珠單抗)注射治療,且治療無效(PED高度降低≤10%)[5];(3)PED病灶累及黃斑區(qū),導(dǎo)致患者視力下降[6];(4)黃斑中心凹下PED高度≥500 μm;(5)接受治療并隨訪超過6個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他原因引起的PED;(2)合并有黃斑下出血的患者;(3)PED病灶存在出血且直徑>1個(gè)視盤直徑的患者;(4)既往有玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)史或黃斑瘢痕的患者;(5)術(shù)后不能配合嚴(yán)格俯臥的患者。本研究已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):2020-院內(nèi)倫理-03-01),并遵循《赫爾辛基宣言》所要求的倫理學(xué)原則,患者均知情并簽署知情同意書。
1.3.1 術(shù)前檢查
所有患眼術(shù)前均行最佳矯正視力(BCVA)、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、共焦掃描激光檢眼鏡、FFA聯(lián)合ICGA以及SD-OCT檢查。BCVA使用Snellen視力表測定并轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(logMAR)視力?;佳跜RT、黃斑中心凹PED高度及寬度使用SD-OCT測量。CRT定義為黃斑中心凹1 mm區(qū)域內(nèi)的視網(wǎng)膜平均厚度;黃斑中心凹PED高度定義為黃斑中心凹處視網(wǎng)膜色素上皮基底膜和Bruch膜之間的垂直距離;PED寬度定義為黃斑中心凹下PED兩端連線寬度[7]。所有患眼眼底檢查表現(xiàn)均符合PCV并發(fā)sPED的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4,8-9]。
1.3.2 手術(shù)方法
所有患者手術(shù)均由同一位具有豐富玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。術(shù)前手術(shù)眼使用復(fù)方托吡卡胺充分散大瞳孔。術(shù)中患者取平臥位,常規(guī)消毒鋪巾,用妥布霉素稀釋液沖洗患眼結(jié)膜囊,球后麻醉成功后,依靠顯微鏡輔助,使用鞏膜穿刺刀標(biāo)記鞏膜穿刺點(diǎn)(人工晶狀體眼為角膜緣后3.5 mm;有晶狀體眼為角膜緣后4.0 mm),建立閉合式玻璃體切割術(shù)三通道,灌注管置于顳下方,顯微鏡下23G玻璃體切割術(shù)超聲乳化一體機(jī)(美國愛爾康公司)行微創(chuàng)玻璃體切割,盡可能切除玻璃體,術(shù)前SD-OCT檢查確定穿刺抽液部位為距離黃斑區(qū)較遠(yuǎn)(>1個(gè)視盤直徑)且sPED高度>500 μm處,用38G套管針(美國Sarasota公司)穿刺入患者視網(wǎng)膜色素上皮下,盡可能將sPED下液體抽凈,行玻璃體內(nèi)氣液交換,將10 g·L-1康柏西普(成都康弘科技有限公司)0.05 mL經(jīng)鞏膜穿刺隧道注入玻璃體,拔除三通道,指測眼壓正常,用妥布霉素眼膏包眼。術(shù)后患者先仰臥位2 h,后改為俯臥位3 d,行左氧氟沙星滴眼液滴眼治療。
1.3.3 觀察指標(biāo)
觀察并記錄患眼術(shù)前和術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的BCVA、CRT、黃斑中心凹PED高度及寬度的變化。當(dāng)術(shù)后隨訪期間CRT增加>100 μm或PCV引起的滲出性改變?cè)黾訒r(shí),則行玻璃體內(nèi)重復(fù)注射康柏西普治療[10-12]。當(dāng)隨訪期間發(fā)生玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離及黃斑裂孔等并發(fā)癥時(shí),則積極行患眼眼底對(duì)癥治療,根據(jù)實(shí)際臨床情況進(jìn)行隨訪。
采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,本研究中患者術(shù)前與術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的BCVA、CRT、黃斑中心凹PED高度及寬度數(shù)據(jù)由于不服從正態(tài)分布,因此采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn),采用中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(P25,P75)]形式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述;使用偏相關(guān)分析術(shù)后6個(gè)月較術(shù)前BCVA提高量與CRT、PED高度及寬度變化量的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn):α=0.05。
手術(shù)前后患眼BCVA、CRT、黃斑中心凹PED高度及寬度見表1。術(shù)后1周患眼BCVA較術(shù)前好轉(zhuǎn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.237,P=0.001);術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月患眼BCVA與術(shù)前相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月患眼CRT均較術(shù)前變薄,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.180、-3.180、-3.110、-3.180,P=0.001、0.001、0.002、0.001);術(shù)后 1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月患眼PED高度和寬度均較術(shù)前下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。
表1 手術(shù)前后患眼BCVA、CRT、黃斑中心凹PED高度及寬度
術(shù)前13眼平均接受過(4.15±1.40)次玻璃體內(nèi)注藥(雷珠單抗)治療,治療時(shí)間為(5.92±3.95)個(gè)月(相當(dāng)于每6周注射1次)。術(shù)后隨訪6個(gè)月內(nèi)13眼平均接受了(2.31±1.97)次玻璃體內(nèi)重復(fù)注射(康柏西普)治療(相當(dāng)于每10周注射1次)。
偏相關(guān)分析結(jié)果顯示,術(shù)后6個(gè)月時(shí)患眼BCVA提高量與CRT的降低量呈弱正相關(guān)(r=0.416,P=0.203);術(shù)后6個(gè)月時(shí)患眼BCVA提高量與PED高度和寬度的變化量無明顯相關(guān)性(r=0.218、0.209,P=0.520、0.538)。
術(shù)后6個(gè)月時(shí),6眼BCVA較術(shù)前提高,4眼BCVA較術(shù)前下降,3眼BCVA較術(shù)前無改變。術(shù)后1個(gè)月時(shí),9眼出現(xiàn)PED復(fù)發(fā)或不同程度的視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液,后期配合玻璃體內(nèi)重復(fù)注射康柏西普治療,PED均改善。術(shù)后6個(gè)月時(shí),3眼黃斑中心凹下PED完全消失,視網(wǎng)膜解剖完全復(fù)位,1眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜仍存在活動(dòng)性滲出。13眼術(shù)后隨訪期間均未出現(xiàn)全身及嚴(yán)重眼部并發(fā)癥,但術(shù)后6個(gè)月時(shí)黃斑中心凹下均有不同程度的視網(wǎng)膜色素上皮增厚和脂質(zhì)沉積。所有患眼術(shù)后2周~1個(gè)月可觀察到術(shù)中穿刺點(diǎn)處視網(wǎng)膜愈合良好,未出現(xiàn)并發(fā)癥。
玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物作為PCV并發(fā)sPED的一線治療方式,能夠抑制VEGF的生成,減少炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),如白細(xì)胞介素-23、C反應(yīng)蛋白及腫瘤壞死因子-α等因子的釋放,從而穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障,降低血管通透性,改善PED[13]。而隨著研究的深入,臨床中發(fā)現(xiàn)部分PCV并發(fā)sPED患者對(duì)抗VEGF單藥注射治療具有很強(qiáng)的耐藥性,表現(xiàn)為接受抗VEGF治療后出現(xiàn)PED復(fù)發(fā)或視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液[14]。PED的長期存在,增加了氧及營養(yǎng)物質(zhì)自脈絡(luò)膜毛細(xì)血管向視網(wǎng)膜色素上皮及光感受器細(xì)胞彌散的距離,使外層視網(wǎng)膜長期處于相對(duì)低氧狀態(tài),最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮功能喪失和視網(wǎng)膜萎縮[15-17]。因此,臨床中對(duì)于單純抗VEGF藥物注射治療無效果的PCV并發(fā)sPED患者,應(yīng)該從耐藥性、PED種類等多方面考慮,及時(shí)進(jìn)行治療方案調(diào)整。本研究對(duì)多次注藥治療無效的PCV并發(fā)sPED患者進(jìn)行抽液處理,術(shù)中使用已成功用于視網(wǎng)膜下抽液操作的38G套管針[18],在保證穿刺抽液操作安全的前提下,以最快的速度改善患者PED,減少PED時(shí)間,術(shù)中將抗VEGF藥物更換為康柏西普,以減少耐藥性的影響,術(shù)后玻璃體內(nèi)氣體填充,患者俯臥位3 d,利用氣體頂壓作用幫助術(shù)后患者視網(wǎng)膜色素上皮層復(fù)位和視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液吸收。
本研究13眼,術(shù)后1周時(shí)BCVA均提高,CRT和PED均明顯改善,術(shù)后1個(gè)月時(shí)9眼出現(xiàn)PED復(fù)發(fā)或不同程度的視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液,后期配合玻璃體內(nèi)重復(fù)注射康柏西普治療,所有患眼術(shù)后6個(gè)月時(shí)CRT和PED均明顯改善,這表明視網(wǎng)膜下抽液聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射康柏西普和氣體能夠有效治療PCV并發(fā)sPED,減少PED長期存在對(duì)視網(wǎng)膜的損害。Vyas等[19]研究指出,PED的體積影響抗VEGF藥物的治療效果,PED體積越小,抗VEGF藥物對(duì)PED的治療效果越好,這與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示,手術(shù)治療使PED高度及寬度快速減小,后期出現(xiàn)復(fù)發(fā)性PED時(shí)行抗VEGF藥物重復(fù)注射治療的效果較好。本研究13眼術(shù)后6個(gè)月時(shí)BCVA提高不顯著,這可能與患眼病程長及病情反復(fù)有關(guān),長期存在的PED破壞視網(wǎng)膜色素上皮以及感光細(xì)胞層功能,且視網(wǎng)膜色素上皮下的脂質(zhì)沉積也會(huì)造成視網(wǎng)膜色素上皮層和感光細(xì)胞層的長期缺氧,導(dǎo)致新生血管生成及視力損害[15-16,20-22]。
相關(guān)性分析結(jié)果顯示,術(shù)后6個(gè)月時(shí)BCVA提高量與CRT的降低量呈弱正相關(guān),與PED高度和寬度的變化量無明顯相關(guān)性,這與Sarraf等[23]和Tyagi等[24]的研究結(jié)果相同,但考慮到長期存在的PED會(huì)增加患者發(fā)生視網(wǎng)膜色素上皮層撕裂的風(fēng)險(xiǎn),破壞感光細(xì)胞層功能,因此對(duì)于PED的治療仍是必要的。Ehlers等[25]使用OCT的自動(dòng)流體分割系統(tǒng)計(jì)算出黃斑區(qū)視網(wǎng)膜積液總體積,通過對(duì)老年性黃斑變性患者隨訪發(fā)現(xiàn),患眼BCVA的提高與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜積液總體積呈負(fù)相關(guān),提示患者治療過程中應(yīng)綜合考慮PED和視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層積液對(duì)視力預(yù)后的影響。
本研究所有患眼術(shù)后6個(gè)月時(shí)CRT、黃斑中心凹PED高度及寬度較術(shù)前均有明顯好轉(zhuǎn),且隨訪期間視網(wǎng)膜穿刺點(diǎn)均愈合良好,未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜萎縮及視網(wǎng)膜脫離等眼部并發(fā)癥。這表明視網(wǎng)膜下抽液聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射康柏西普和氣體手術(shù)方式較安全,能夠有效改善PED,最大程度保留了患者感光細(xì)胞層的功能。
本研究結(jié)果表明,視網(wǎng)膜下抽液聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射康柏西普和氣體治療PCV并發(fā)sPED能夠安全有效地降低患者CRT和改善PED,減少PED長期存在對(duì)視網(wǎng)膜的損害,但對(duì)術(shù)后6個(gè)月時(shí)患者BCVA的提高無明顯幫助。為避免臨床中由于病程較長或病情反復(fù)造成的視力不可逆性損傷,我們建議對(duì)于多次抗VEGF藥物注射治療無效的PED患者,眼科醫(yī)師應(yīng)盡早調(diào)整治療方案。視網(wǎng)膜下抽液聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射康柏西普和氣體治療雖然花費(fèi)較高,但能夠在短期內(nèi)使患者得到最大的治療效果,減少PED長期存在對(duì)患者視力的不可逆性損傷。