靳 瑋 柴 昌

甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)是Graves’病(GD)常見的甲狀腺外臨床表現(xiàn),其發(fā)生率占GD患者的 25%～50%[1],其臨床表現(xiàn)包括結(jié)膜充血水腫、眼瞼退縮、眼球突出、復(fù)視、限制性斜視、暴露性角膜炎及壓迫性視神經(jīng)病變等[2]。目前TAO發(fā)病機(jī)制尚不明確,淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞活化及成纖維細(xì)胞活化后分泌炎癥因子繼而放大免疫反應(yīng),導(dǎo)致眼眶組織的增生和重塑是疾病發(fā)生的關(guān)鍵[3]。此外,TAO發(fā)病可能與眼眶脂肪或結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞及眼外肌細(xì)胞組織中促甲狀腺激素(TSH)受體表達(dá)升高致使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)自身抗體等機(jī)制有關(guān),常伴甲狀腺激素與甲狀腺球蛋白抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及促甲狀腺素受體抗體(TgAb)異常[4]。既往研究顯示,15%～79%的GD患者合并不同程度肝功能異常,其機(jī)制與過高的甲狀腺素導(dǎo)致肝臟代謝異常以及肝臟自身免疫性損傷有關(guān)[5]。臨床中不乏TAO患者合并肝功能指標(biāo)異常,但目前尚缺乏TAO患者眼部癥狀、甲狀腺功能及其抗體與肝功能指標(biāo)之間相關(guān)性的研究。因此,本研究對(duì)伴肝損傷TAO患者的臨床特征及肝損傷相關(guān)影響因素進(jìn)行分析,以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2017年7月至2023年5月就診于河南省人民醫(yī)院的TAO患者1 030例,均為初發(fā)TAO或治愈后復(fù)發(fā)且近3個(gè)月未予抗甲狀腺藥物治療的患者。伴肝損傷的TAO患者132例(A組),其中男60例,女72例,年齡(44.63±13.64)歲;肝功能正常的TAO患者898例(B組),其中男435例,女463例,年齡(40.25±14.04)歲。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫理批號(hào):HNEECKY-2020(07)號(hào)],所有參與者均已簽署書面知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中國(guó)甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南(2022年)關(guān)于TAO的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)初次診斷且近3個(gè)月內(nèi)未接受抗甲亢治療;(3)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除患有輕度屈光不正以外的其他眼部疾病的患者;(2)有嚴(yán)重全身病史、精神病史及神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者;(3)既往有眼部手術(shù)史者;(4)既往有代謝性疾病或其他可影響眼眶結(jié)締組織的病史及用藥史者;(5)近3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或抗甲狀腺藥物者;(6)排除妊娠、哺乳期女性;(7)排除其他全身自身免疫性疾病造成的肝損傷,以及脂肪肝、酒精、藥物、病毒等其他原因造成的肝損傷患者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]:以眼瞼退縮為首發(fā)癥狀的患者,須合并以下3項(xiàng)體征或檢查結(jié)果之一,并排除其他原因:(1)甲狀腺功能或甲狀腺相關(guān)抗體之一異常;(2)眼球突出:眼球突出度大于正常值,或雙眼突出度差值>2 mm,或進(jìn)行性眼球突出;(3)眼外肌受累:眼眶 CT 或眼眶 MRI 顯示不累及肌腱的單條或多條眼外肌中后段規(guī)則性增粗。以甲狀腺功能或甲狀腺相關(guān)抗體異常為首發(fā)癥狀的患者,須合并以下3 項(xiàng)體征之一,并排除其他原因:(1)眼瞼退縮;(2)眼球突出;(3)眼外肌受累。以美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)提出的NOSPECS分級(jí)為標(biāo)準(zhǔn),將TAO分為0～6級(jí)[8]。TAO臨床炎癥活動(dòng)度采用臨床活動(dòng)性評(píng)分(CAS)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行[6]。TAO患者肝損傷定義為[9]:肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBil)和直接膽紅素(DBil)出現(xiàn)1 項(xiàng)或者l 項(xiàng)以上異常。

1.4 眼部檢查及指標(biāo)檢測(cè)

眼部檢查包括普通視力檢查(屈光度測(cè)量、最佳矯正視力檢查、眼底檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、非接觸眼壓計(jì)(日本拓普康公司)[任意一眼≥21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)為高眼壓]檢查;采用Hertel突眼計(jì)測(cè)量受試者的眼球突出度,重復(fù)3次并取平均值,再取雙眼眼突度平均值;行常規(guī)64排螺旋CT或MRI等影像學(xué)檢查,雙眼眼肌受累條數(shù)由2位高年資眼眶病醫(yī)師根據(jù)眼眶影像獨(dú)立評(píng)估。所有患者門診或入院清晨空腹取靜脈血檢測(cè)肝功能(包括AST、ALT、ALP、γ-GT、TBil、DBil)、甲狀腺功能[包括游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、TSH]、甲狀腺相關(guān)抗體(TRAb、TPOAb、TgAb)及血常規(guī)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)正態(tài)性,符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布則采用M(Q1,Q3) 表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)單因素分析結(jié)果,將P<0.1的因素納入多因素回歸模型,采用多因素二項(xiàng)Logistic 回歸模型分析TAO患者發(fā)生肝損傷的危險(xiǎn)因素,自變量篩選采用逐步回歸法。檢驗(yàn)水準(zhǔn):α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較

本研究中,TAO患者出現(xiàn)肝損傷的比例為12.82%(132/1 030)。A組與B組吸煙人數(shù)分別為47例(35.5%)及339例(37.8%)。兩組患者性別比及吸煙人數(shù)比例比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。A組患者年齡大于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.718,P<0.05)。

2.2 兩組患者肝功能、甲狀腺激素及相關(guān)抗體指標(biāo)比較

A組患者ALT、AST、γ-GT、ALP、TBil及DBil水平均大于B組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01)(表1)。A組患者FT3、FT4、TPOAb及TRAb水平均高于B組,TSH水平低于B組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01);兩組患者TgAb水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)水平比較

表2 兩組患者甲狀腺激素及其相關(guān)抗體指標(biāo)水平比較

2.3 兩組患者眼部臨床特征指標(biāo)比較

A組患者雙眼眼肌受累條數(shù)及CAS評(píng)分≥3分的患者比例均高于B組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組患者高眼壓人數(shù)比例、上瞼退縮人數(shù)比例、眼突度及NOSPECS分級(jí)≥4級(jí)的患者比例比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者眼部體征比較

2.4 TAO患者發(fā)生肝損傷的多因素二項(xiàng)Logistic回歸分析

以是否發(fā)生肝損傷為因變量,使用單因素二項(xiàng)Logistic回歸分析TAO肝損傷相關(guān)影響因素,結(jié)果以P<0.1為納入標(biāo)準(zhǔn),相關(guān)因素納入多因素二項(xiàng)Logistic回歸。以年齡、性別、吸煙與否、FT3、FT4、TRAb、TPOAb、TSH及TGAb為自變量進(jìn)行多因素二項(xiàng)Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,FT4、TSH,TRAb及年齡是TAO患者發(fā)生肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,FT4、TRAb水平越高,年齡越大,TSH水平越低,TAO患者發(fā)生肝損傷風(fēng)險(xiǎn)越高(表4)。

表4 TAO患者肝損傷的多因素Logistic回歸分析

3 討論

TAO是GD常見的甲狀腺外臨床表現(xiàn),也可由其他甲狀腺相關(guān)疾病引起,甲狀腺功能正常甚至甲狀腺功能低下者也可發(fā)生TAO[10-11]。既往研究發(fā)現(xiàn),15%～79%的GD患者合并不同程度的肝功能異常,其發(fā)病機(jī)制與甲狀腺毒癥引起肝細(xì)胞代謝率增高,耗氧量增加,導(dǎo)致肝細(xì)胞相對(duì)缺氧有關(guān)[12];另一方面,過多的甲狀腺激素導(dǎo)致膽紅素排泄受阻,或可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡,直接參與了肝損傷[13-14]。本研究中,TAO患者出現(xiàn)肝損傷比例為12.82%,低于GD患者人群,提示在GD患者人群中,伴隨眼征的TAO患者,其肝損傷的發(fā)病率較無眼部癥狀的患者低。既往研究發(fā)現(xiàn),部分GD患者甲亢癥狀控制后眼部癥狀可加重,其機(jī)制可能為甲亢治療過程中,甲狀腺細(xì)胞損傷后釋放了與眼部共同的抗原,加重了眼部免疫反應(yīng)[15],而肝損傷與甲亢所致高代謝狀態(tài)密切相關(guān)。本研究中,一部分TAO患者為眼部癥狀首發(fā)而甲狀腺功能指標(biāo)相對(duì)正常,此類患者肝損傷發(fā)生率低,可能是TAO患者肝損傷發(fā)生率低于GD患者人群的原因之一。本研究比較了TAO肝損傷組與TAO肝功能正常組患者甲狀腺激素及其相關(guān)抗體的水平,結(jié)果顯示,兩組患者甲狀腺功能指標(biāo),如FT3、FT4、TSH及TPOAb與TRAb水平均存在顯著差異,提示TAO與GD患者合并肝損傷存在共同機(jī)制,過高的甲狀腺素可直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,TSH受體在甲狀腺、肝臟、骨、腎臟及眼等部位存在相關(guān)表達(dá)[16],TRAb 作為為特異性抗體直接參與肝細(xì)胞損傷,TRAb與甲狀腺的TSH受體特異性結(jié)合促進(jìn)甲狀腺激素的過量合成導(dǎo)致肝損傷。

TAO的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確,有學(xué)者提出TSH受體共同抗原學(xué)說,TAO患者眼眶內(nèi)結(jié)締組織成纖維細(xì)胞及眼外肌細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)的TSH受體[17],與相應(yīng)抗體如甲狀腺刺激性免疫球蛋白結(jié)合后,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞激活,促進(jìn)表達(dá)促炎細(xì)胞因子及透明質(zhì)酸的分泌,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖分化[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn),TAO合并肝損傷的患者,其TRAb水平顯著升高,且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,TRAb是TAO患者發(fā)生肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,TRAb每增加1個(gè)單位,肝損傷危險(xiǎn)性增加4.2%。TRAb與TSH受體的親和力和作用時(shí)間均高于TSH,因此較高水平的TRAb持續(xù)刺激TSH受體引起TAO患者眼眶內(nèi)炎癥反應(yīng),同時(shí)刺激肝臟組織內(nèi)的TSH受體,導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)[16]。在本研究中,TAO患者肝功能異常通常表現(xiàn)為輕度升高,存在一定自限性,這可能與TRAb刺激相對(duì)溫和且短暫的炎癥反應(yīng)有關(guān);且合并肝損傷的TAO患者眼部體征較不合并肝損傷的患者嚴(yán)重,這也證實(shí)了TAO患者肝損傷的發(fā)病機(jī)制與TRAb水平的升高密切相關(guān)。

為進(jìn)一步分析TAO患者肝損傷的影響因素,本研究采用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),FT4、TSH、TRAb及年齡是TAO患者發(fā)生肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究顯示,高水平的FT4、TPOAb及TRAb為GD患者肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20],但本研究結(jié)果顯示,兩組患者TPOAb水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示,伴肝損傷的TAO患者符合部分GD患者肝損傷的特點(diǎn)。高齡是TAO患者肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這可能與隨著年齡增加,肝臟耐受免疫相關(guān)損傷以及修復(fù)能力下降有關(guān)。

TRAb水平與GD眼病眼部嚴(yán)重程度密切相關(guān)[21],本研究中,伴肝損傷的TAO患者TRAb水平較高,且雙眼眼肌受累條數(shù)及CAS評(píng)分≥3分的患者比例均高于對(duì)照組,提示TAO患者肝損傷與眼部受累可能有共同的機(jī)制參與,該機(jī)制在TAO活動(dòng)期可能占優(yōu)勢(shì),然而兩組患者在眼突度、高眼壓患者比例、上瞼退縮患者比例及NOSPECS分級(jí)≥4級(jí)患者比例方面比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示TAO患者眼部病變存在其他重要機(jī)制,可能包括TAO患者球后組織T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),分泌細(xì)胞因子如γ干擾素、腫瘤壞死因子-α刺激纖維母細(xì)胞及脂肪前體細(xì)胞分泌趨化因子,釋放前列腺素E2與黏附分子等介導(dǎo)放大炎癥反應(yīng)及眼眶自身免疫炎性反應(yīng)使ROS生成增多從而加重組織損傷等[22-23]。TAO處于活動(dòng)期的患者(CAS評(píng)分≥3分),大劑量靜脈激素用藥是目前一線的治療方法,其不良反應(yīng)包括血壓與血糖升高,以及肝功能損傷等[24],若患者存在較高的TRAb水平,出現(xiàn)肝損傷不良反應(yīng)的概率將增加。

本研究不足之處在于為回顧性研究,具有一定局限性。首先,本研究目標(biāo)人群為TAO肝損傷或不合并肝損傷的患者,僅以病史及用藥史排除藥物性及自身免疫性肝損傷,而缺乏自身免疫性肝損傷相關(guān)指標(biāo)。其次,TAO除了是GD常見的眼部受累表現(xiàn)外,2%～10%的TAO患者由其他甲狀腺疾病引起,如橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等[10],可見于慢性甲狀腺炎患者和少數(shù)甲狀腺功能正常者,未對(duì)患者進(jìn)行分層及亞組分析,需進(jìn)一步隨訪觀察。

4 結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn),高水平的FT4與TRAb,以及低水平的TSH和高齡是TAO患者發(fā)生肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,伴肝損傷的TAO患者眼部受累情況嚴(yán)重于肝功能正常的TAO患者。本研究結(jié)果顯示,TAO患者發(fā)生肝損傷的機(jī)制由免疫因素和高水平的甲狀腺素對(duì)肝臟的直接毒性作用共同參與,對(duì)于TAO患者的治療及肝臟并發(fā)癥的預(yù)防有一定的臨床參考意義。